Vinorelbin Nc 10 Mg/Ml - Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vinorelbin NC 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Vinorelbin
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] 13,85 mg/ml entsprechend Vinorelbin 10 mg/ml.
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin.
5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Vinorelbin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose bis blass gelbe Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Vinorelbin ist indiziert bei der Behandlung von:
- Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Stadium 3 oder 4)
- als Monotherapie bei Patienten mit metastatischem Brustkrebs (Stadium 4), wenn eine Behandlung mit einer Anthracycline und Toxane beinhaltenden Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Streng intravenöse Verabreichung nach entsprechender Verdünnung Vinorelbin NC sollte in Kooperation mit einem Arzt verabreicht werden, der über weit reichende Erfahrungen in der Therapie mit Zytostatika verfügt. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert und kann tödlich sein
Zu Anweisungen bezüglich der Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6
Vinorelbin NC kann mittels einer langsamen Bolusinjektion (5-10 Minuten) verabreicht werden, nach Verdünnung mit 20 - 50 mg/ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) oder durch eine Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%). Der Verabreichung sollte immer einer Infusion von mindestens 250ml einer isotonischen Lösung folgen, um die Vene zu spülen.
Dosierung
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs: Als Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25 - 30 mg/m1 einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis kann angewendet werden (25 - 30 mg/m1), aber die Häufigkeit der Verabreichung sollte reduziert werden, beispielsweise an den Tagen 1 und 5 in jeder dritten Woche oder an den Tagen 1 und 8 in jeder dritten Woche entsprechend der Kur.
Fortgeschrittener oder metastatischer Brustkrebs: Die normale Dosis beträgt 25-30 mg/m , verabreicht einmal wöchentlich.
Die maximal tolerierbare Dosis pro Verabreichung: 35,4 mg/m Körperoberfläche. Anwendung bei älteren Patienten:
Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Dennoch wird als Vorsichtsmaßnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine reduzierte Dosis von 20 mg/m2 sowie eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionBei Patienten mit verminderter Nierenfunktion braucht die Dosis nicht angepasst werden (siehe 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Vincaalkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Warnhinweise
Vinorelbin sollte nur von einem Arzt verabreicht werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.
Ausschließlich für die intravenöse Anwendung.
Während der Behandlung sollte eine enge haematologische Überwachung erfolgen (Bestimmung des Hämoglobingehaltes und der Leukozytenzahl, der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl vor jeder neuen Infusion), da die Störung des Blut bildenden Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.
- Neutropenie, die nicht kummulativ ist, und ihren Nadir zwischen dem 7. und 14. Tag nach der Verabreichung hat, und die innerhalb von 5-7 Tagen schnell reversibel ist innerhalb von 5-7 Tagen, ist die hauptsächliche dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm3 liegt und/oder die Thrombozytenzahl unter 100000/mm3 ist, sollte die Behandlung bis zur Erholung ausgesetzt werden.
- Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die eine Infektion vermuten lassen, sollte eine sofortige Untersuchung vorgenommen werden.
- Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeitbeobachtet werden.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen im Rahmen der Anwendung
- Bei Patienten mit einer Ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).
- Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Zur Dosisanpassung in dieser speziellen Patientengruppe, siehe Abschnitt 4.2.
- Wegen der nur geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe-für eine Dosisreduktion von Vinorelbin bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion vor (siehe Abschnitt 4.2).
- Vinorelbin NC sollte nicht gleichzeitig mit einer Radiotherapie verabreicht werden, wenn das Behandlungsfeld die Leber einschließt.
- Vinorelbin NC darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar für eine Ulzeration an der Cornea wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird. Wenn solches geschieht, muss das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung gespült und ein Augenarzt hinzugezogen werden.
- Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinkonzentration beeinflussen und daher sollte man umsichtig vorgehen (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen die spezifisch bei Vinorelbei auftreten können). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden)
- Dieses Produkt ist generell in Kombination mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen und speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontrandiziert
- Zu Informationen zu Schwangerschaft, Stillen und Fruchtbarkeit siehe Abschnitt 4.6.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können
Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.
• Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:
Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3)
• Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
Attenuierte Lebendimpfstoffe (für Gelbfieber-Impfstoff siehe „Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert“): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden generalisierten Impferkrankung. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits durch ihre Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Phenytoin: Risiko einer Verschlimmerung der Konvulsionen infolge einer reduzierten Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel oder verminderte Wirksamkeit des zytotoxischen Arzneimittels infolge der durch Phenytoin verstärkten hepatischen Metabo-lisierung.
• Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:
Ciclosporin, Tacrolimus: eine exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation muss in Betracht gezogen werden.
Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:
• Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
Itraconazol: Erhöhte Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus
• Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:
Mitomycin C: das Risiko für Bronchospasmen und Dyspnoe ist erhöht, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate des P-Glycoproteins sind und hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters Vorsicht geübt werden.
Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinrelbin auftreten können
Bei einer Kombination von Vinorelbin und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkstoxizität ist eine Steigerung der myelosuppressiven Nebenwirkungen wahrscheinlich.
CYP3A4 ist das Haupt Enzym, das in den Metabolismus von Vinorelbin eingebunden ist, und eine Kombination mit einem Arzneimittel, das dieses Iso-Enzym fördert (wie Phenytoin, Phe-nobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder behindert (wie Itracona-zol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) kann die Konzentration an Vinorelbin im Blut beeinflussen.
Eine Kombination von Vinorelbin-Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigte über mehrere Behandlungzyklen keine Interaktion bezüglich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin . Allerdings wurde bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Vino-relbin und Cisplatin erhielten ein höheres Vorkommen von Granulocytopenie berichtet, als bei Patienten, die nur Vinorelbin erhielten.
In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m2, wenn sie mit täglich 1000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt nur unzureichende Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei schwangeren Frau-en.Tierstudien zeigten Embryotoxizität und Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen und fetalen Missbildungen. Vinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden. Frauen im gebärfähigen Alter:
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach eine sichere Verhütungsmethode anwenden und sollten im Falle einer Schwangerschaft ihren Arzt informieren.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Ein Risiko für den Fötus kann nicht ausgeschlossen werden. Vor Behandlungsbeginn mit Vinorelbin NC muss abgestillt werden.
Fertilität
Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Daher werden Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden angewiesen, während und wenigstens 3 Monate nach der Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Eine Beratung über eine Samenkonservierung sollte vor der Behandlung angestrebt werden , da die Möglichkeit einer nicht reversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem
pharmakodynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin nicht die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird jedoch empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht walten zu lassen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, über die bei mehr als vereinzelten Fällen berichtet wurde sind im Folgenden unterteilt nach Organklassensystem und Häufigkeit aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutrope-nie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.
Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „Nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.
Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen:
Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig:
virale, bakterielle, oder Pilz-Infektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt u.a.) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel.
Gelegentlich:
schwere Sepsis mit sonstigem Organversagen Septikämie
Sehr selten:
komplizierte Septicämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf
Nicht bekannt:
neutropenische Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig:
Knochenmarksdepression, die überwiegend zu einer Neutropenie führt (3. Grades: 24,3 % und 4. Grades: 27,8 % bei Monotherapie) und welche innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist.
Anämie (3. - 4. Grades: 7,4 %)
Häufig:
Thrombozytopenie (3. - 4. Grades: 2,5 %) kann auftreten, ist aber selten mit schwerem Verlauf
Nicht bekannt:
febrileNeutropenie
Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Respirationsstörungen)
Nicht bekannt:
systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen
Endokrine Erkrankungen Sehr selten:
Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten:
schwere Hyponatriämie
Nicht bekannt:
Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:
Obstipation (siehe auch ”Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”), neurologische Störungen (G3-4: 2,7 %) einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche der unteren Extremitäten wurde nach einer prolongierten Chemotherapie berichtet.
Gelegentlich:
schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen treten sporadisch auf. Diese Wirkungen sind meist reversibel wenn die Behandlung beendet oder abgebrochen wird.
Selten: Auswirkungen auf das autonome Nervensystem, die zu Darmparese und Obstipation führen. Selten entwickelt sich daraus ein paralytischer Ileus (< 3%).
(siehe auch ”Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”),
Sehr selten:
Guillain-Barre-Syndrom
Herzerkrankungen
Selten:
Ischämische Herzerkrankung wie Angina Pektoris, Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myocardinfarkt, manchmal tödlich
Sehr selten:
Tachykardie, Palpitationen und Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten Selten:
schwere Hypotonie, Kollaps
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:
Dyspnoe und Bronchospasmen können unter Vinorelbin- sowie der Behandlung mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten.
Selten:
Interstitielle Lungenerkrankung (manchmal tödlich) wurde insbesondere bei Patienten berichtet, die Vinorelbin in Kombination mit Mitomycin erhielten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:
Obstipation (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”) ist das Hauptsymptom (G3-4: 2,7 % bei Monotherapie; G3-4: 4,1 % bei Kombinationstherapie mit weiteren Chemotherapeutika), die sich selten zu einemparalytischen Ileus entwickelt.
Übelkeit, Erbrechen (G1-4: 30,4 % und G3-4: 2,2 %). Eine anti-emetische Therapie kann das Auftreten reduzieren.
Stomatitis (G1-4: 15 % bei Vinorelbin-Monotherapie)
Oesophagitis, Anorexia (G1-2:14%, G3:1%)
Häufig:
Diarrhö (gewöhnlich leicht bis mittelschwer)
Selten:
Pankreatitis; paralytischer Ileus (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”), die Behandlung kann nach Wiederherstellung der normalen Darmtätigkeit wieder aufgenommen werden.
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig:
abnormale Leberfunktionswerte (Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Alanin-Aminotransferase).
(G 1-2) ohne klinische Symptome wurden berichtet (Bilirubin, alkalische Phosphatase, ASAT in 27,6% and ALAT in 29,3%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig:
Alopecia (G3-4: 4,1 % bei Vinorelbin-Monotherapie), die für gewöhnlich leicht verläuft.
Selten: Hautreaktionen (generalisierte Hautreaktionen). wie z. B. Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria
Nicht bekannt:
Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig:
Myalgie, Arthralgie, einschließlich Kieferschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig:
Anstieg des Kreatinins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:
Wie auch andere Vinca-Alkaloide besitzt auch Vinorelbin ein mäßig vesikantes Potential. Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung am Verabreichungsort und lokale Phlebitis (G3-4: 3,7 % unter Vinorelbin-Monotherapie).
Häufig:
Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen einschließlich Brustschmerzen und Tumorschmerzen, Asthenie
Selten:
Nekrose am Verabreichungsort. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel oder des Katheters und einer Bolus Injektion sowie guter Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Überdosierungen können schwere Knochenmarksdepressionen mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde von paralytischem Ileus berichtet. Es empfiehlt sich die symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen und einem Breitband-Antibiotikum. Es gibt kein bekanntes Antidot.
Da es für eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Vinorelbin kein spezifisches Antidot gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z.B.:
- eine fortgesetzte Kontrolle der Vitalzeichen und eine sorgfältige Überwachung des Patienten;
- tägliche Kontrolle der Blutwerte um die Notwendigkeit für eine Bluttransfusion zu beobachten, der Wachstumsfaktoren und um eine Notwendigkeit für eine Intensivpflege zu entdecken und das Risiko von Infektionen zu verringern.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe (Vinca-Alkaloide),
ATC-Code: L01CA04
Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.
Vinorelbin verhindert die Polymerisation von Tubulin und bindet bevorzugt an mitotische Mikrotubuli, axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinträchtigt. Der zu einer Spiralisierung von Tubuli führende Effekt ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase worauf es in der Interphase oder in der folgenden Mitose zum Zelltod kommt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m2 KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschitt 4.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschitt 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Verabreichung ist das Blut-Konzentrations Zeit-Profil durch eine nach einer triexponential verlaufenden Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertzeit betrug durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blut-Clearance ist hoch, nahe zu dem hepatischen Blutfluss und betrug durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Interval: 0,32-1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im Steady-State groß war, durchschnittlich 21,2 l/kg, was Anzeichen für eine ausgedehnte Gewebe-Verteilung zeigt.
Vinorelbin bindet mäßig (13,5 %) an Plasmaproteine aber zu einem hohen Anteil (78 %) an Thrombocyten.
Es konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin über einen Dosisbereich von bis zu 45 mg/m2 linear verläuft.
Vinorelbin wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert und der Haupt-Metabolit ist 4-O-Deacetylvinorelbin.
Die renale Elimination macht nur einen geringen Teil aus (< 20% der Dosis) und besteht hauptsächlich aus dem nicht metabolisierten Wirkstoff.
Die Elimination findet überwiegend biliär statt, sowohl für die Metaboliten als auch für das unveränderte Vinorelbin.
Die Auswirkungen einer reduzierten Nierenfunktion auf die Vinorelbin-Verfügbarkeit sind nicht geprüft worden, aber aufgrund der niedrigen renalen Exkretionsrate ist eine Dosisreduktion nicht notwendig.
Bei Patienten mit Lebermetastasen treten Veränderungen nur bei der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin auf, wenn über 75% der Leber betroffen sind. Bei 6 Krebspatienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 2 x ULN and Aminotransferasen < 5 x ULN), die mit bis zu 25 mg/m2 behandelt wurden, und bei 8 Krebspatienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x ULN und/oder Aminotransferasen > 5 x ULN), die mit bis zu 20 mg/m behandelt wurden, war die durchschnittliche Total-Clearance in beiden Gruppen vergleichbar zu der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es kann jedoch sein, dass diese Daten nicht repräsentativ für Patienten mit verminderter Arzneimittel-Eliminations-Kapazität der Leber sind, und daher wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht angeraten und eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter ist notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der mögliche Effekt einer metabolischen Störung wurde nicht ausgewertet, und daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden.
Es wurde eine starke Abhängigkeit zwischen der Exposition des Blutes und der Reduktion der Leucozyten oder polynukleären Leucozyten gezeigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenes und karzinogenes Potential
In Tierstudien induzierte Vinorelbin Aneuploidie und Polyploidie. Es kann angenommen werden, dass Vinorelbin auch genotoxische Effekte beim Menschen verursachen kann (Aneuploidie und Polyploidie). Die Resultate für ein karzinogenes Potential bei Mäusen und Ratten waren negativ, aber es wurden nur niedrige Dosen getestet.
Reproduktionstoxizitätsstudien
In Tierreproduktionsstudien wurden Effekte in subtherapeutischen Dosierungen beobachtet. Embryo- und Foetotoxizität, wie intra-uterine Wachstumsverzögerung und verzögerte Knochenbildung wurden beobachtet.
Teratogenität (zusammengewachsene Wirbel, fehlende Rippen) wurden bei für das Muttertier toxischen Dosierungen beobachtet. Außerdem waren die Spermatogenese und die Sekretion von Prostata und Samenbläschen reduziert, aber die Fruchtbarkeit bei Ratten war nicht vermindert.
Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologische Studien, die an Hunden und Affen durchgeführt wurden zeigten keine Nebenwirkungen im Kardiovaskulären System.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Vinorelbin NC sollte nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Risiko von Ausfällungen).
Vinorelbin NC darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Packung: 3 Jahre.
Geöffnete Packung: Eine geöffnete Durchstechflasche sollte umgehend gebraucht werden und eventuelle nicht gebrauchte Rückstände der Lösung sollten entsorgt werden.
Verdünnte Zubereitung: unter dem mikrobiologischen Aspekt, sollte das Produkt umgehend verbraucht werden. Falls nicht umgehend angewendet, liegen die Lagerzeiträume nach Zubereitung und die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton und vor Licht geschützt aufbewahren.
Zu Lagerungsbedingungen nach der Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen mit einem Fluoropolymerüberzug. Der Stopfen ist mit einem Aluminiumsiegel gesichert und mit einem Polypropylen-Flip-Off-Cap ausgerüstet. Glas-Vials mit durchsichtigem Kunststoff-Behälter (ONKO-Safe).
Durchstechflaschen mit 1 ml und 5 ml
Packungen mit jeweils 1, 5 bzw. 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin NC sollte nur durch geübtes Personal erfolgen. Eine geeignete Sicherheitsausrüstung, Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und eine Einmal-Schürze sollten getragen werden.
Verschüttete und ausgelaufene Flüssigkeit müssen aufgewischt werden.
Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Sollte eine Exposition erfolgen, sollten die Augen umgehend mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Nach Fertigstellung sollte jegliche exponierte Oberfläche gründlich gereinigt werden, und Hände und Gesicht sollten gewaschen werden.
Es existiert keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin NC und klaren Glasdurchstechflaschen, PVC oder Infusions-Sets mit PVC-Schlauchmaterial.
Vinorelbin NC kann mittels einer langsamen Bolusinjektion (5-10 Minuten) verabreicht werden, nach Verdünnung mit 20 - 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) oder durch eine Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%). Der Verabreichung sollte immer eine Infusion von mindestens 250 ml isotoner Lösungfolgen, um die Vene zu spülen.
Vinorelbin NC darf nur intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle korrekt in der Vene plaziert ist, bevor die Injektion begonnen wird. Wenn Vinorelbin NC während der intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann eine erhebliche Reizung erfolgen. In diesem Fall sollte die Injektion gestoppt werden, die Vene mit Kochsalzlösung gespült und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Im Falle einer Extravasation können intravenös Glucocorticoide gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu reduzieren.
Jegliches unverbrauchtes Produkt oder Wegwerfmaterial sollte in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen entsorgt werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG
Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
Zul.-Nr. 66053.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG
16. Februar 2007/11. Januar 2012
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
- Neutrophilenzahl < 1500/mm oder schwerwiegende bestehende oder kürzlich zurückliegende Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen).
- Thrombozytenzahl < 100 000/mm2
- - Das Stillen sollte während der Behandlung mit Vinorelbin unterbrochen werden (siehe 4.6)
- - - In Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5)