Vinorelbin Nc 10 Mg/Ml - Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vinorelbin NC 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Vinorelbin
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] 13,85 mg/ml entsprechend Vinorelbin 10 mg/ml.
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin.
5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Vinorelbin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose bis blass gelbe Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Vinorelbin ist indiziert bei der Behandlung von:
- Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (Stadium 3 oder 4)
- als Monotherapie bei Patienten mit metastatischem Brustkrebs (Stadium 4), wenn eine Behandlung mit einer Anthracycline und Toxane beinhaltenden Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Verabreichung.
Vinorelbin NC sollte in Kooperation mit einem Arzt verabreicht werden, der über weit reichende Erfahrungen in der Therapie mit Zytostatika verfügt. Die Verwendung der intrathe-kalen Art der Anwendung ist kontraindiziert.
Zu Anweisungen bezüglich der Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6
Vinorelbin NC kann mittels einer langsamen Bolusinjektion (5-10 Minuten) verabreicht werden, nach Verdünnung mit 20 - 50 mg/ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) oder durch eine Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%). Der Verabreichung sollte immer einer Infusion von physiologischer Kochsalzlösung folgen, um die Vene zu spülen.
Dosierung
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs: Als Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25 - 30 mg/m2 einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis kann angewendet werden (25 - 30 mg/m2), aber die Häufigkeit der Verabreichung sollte reduziert werden, beispielsweise an den Tagen 1 und 5 in jeder dritten Woche oder an den Tagen 1 und 8 in jeder dritten Woche entsprechend der Kur.
Fortgeschrittener oder metastatischer Brustkrebs: Die normale Dosis beträgt 25-30 mg/m , verabreicht einmal wöchentlich.
Die maximal tolerierbare Dosis pro Verabreichung: 35,4 mg/m Körperoberfläche.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Für Patienten mit schwerer Herabsetzung der Leberfunktion wird Vorsicht und ein sorgfältiges Monitoring der Leberparameter angeraten. Es kann notwendig sein, die Dosis zu vermindern. (siehe 4.4 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter NierenfunktionBei Patienten mit verminderter Nierenfunktion braucht die Dosis nicht angepasst werden (siehe 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Die Verwendung der intrathekalen Art der Anwendung ist kontraindiziert.
- Neutrophilenzahl < 1500/mm oder schwerwiegende bestehende oder kürzlich zurückliegende Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen).
- Thrombozytenzahl unter 75 000/mm3
- Schwangerschaft (Das Risiko für die embryo-fetale Entwicklung muss gegen die möglichen Nutzen der Behandlung für die Mutter abgewogen werden)
- Das Stillen sollte während der Behandlung mit Vinorelbin unterbrochen werden (siehe 4.6)
- Schwere Leberinsuffizienz, die nicht im Zusammenhang mit der Tumorentwicklung steht
- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung betreiben (siehe Abschnitt
4.4 und 4.6)
- In Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Ausschließlich für die intravenöse Anwendung.
Während der Behandlung sollte eine enge haematologische Überwachung erfolgen (Bestimmung des Hämoglobingehaltes und der Leukozytenzahl, der Neutrophilenzahl und der
Thrombozytenzahl vor jeder neuen Infusion), da die Störung des Blut bildenden Systems das
Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.
- Neutropenie, die nicht kummulativ ist, und ihren Nadir zwischen dem 7. und 14. Tag nach der Verabreichung hat, und die innerhalb von 5-7 Tagen schnell reversibel ist innerhalb von 5-7 Tagen, ist die hauptsächliche dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm3 liegt und/oder die Thrombozytenzahl unter 75000/mm3 ist, sollte die Behandlung bis zur Erholung ausgesetzt werden.
- Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die eine Infektion vermuten lassen, sollte eine sofortige Untersuchung vorgenommen werden.
- Bei Patienten mit einer Ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten.
- Die klinische Relevanz einer verminderten Fähigkeit zur Arzneimittelausscheidung über die Leber wurde nicht charakterisiert. Daher konnte keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden. Jedoch betrug in der Pharmakokinetischen Studie die höchste einem Patienten mit schwerer Leberdysfunktion verabreichte Dosis 20 mg/m2 (siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird Vorsicht angeraten und ein sorgfältiges Monitoring der hämatologischen Parameter ist notwendig.
- Vinorelbin NC sollte nicht gleichzeitig mit einer Radiotherapie verabreicht werden, wenn das Behandlungsfeld die Leber einschließt.
- Vinorelbin NC darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar für eine Ulzeration an der Cornea wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird. Wenn solches geschieht, muss das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung gespült und ein Augenarzt hinzugezogen werden.
- Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinkonzentration beeinflussen und daher sollte man umsichtig vorgehen (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
- Dieses Produkt ist generell in Kombination mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
- Zu Informationen zu Schwangerschaft, Stillen und Fruchtbarkeit siehe Abschnitt 4.6.
- Um das Risiko für Bronchospasmen zu vermeiden - besonders in einer Kombinationstherapie mit Mitomycin C - kann eine angemessene Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Ambulante Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Falle von Dyspnoe ein Arzt informiert werden muss.
- Aufgrund des niedrigen Grades an renaler Ausscheidung gibt es keine pharmakokoneti-schen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei einer Kombination von Vinorelbin und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkstoxizität ist eine Steigerung der myelosuppressiven Nebenwirkungen wahrscheinlich.
CYP3A4 ist das Haupt Enzym, das in den Metabolismus von Vinorelbin eingebunden ist, und eine Kombination mit einem Arzneimittel, das dieses Iso-Enzym fördert (wie Phenytoin, Phe-nobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder behindert (wie Itracona-zol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) kann die Konzentration an Vinorelbin beeinflussen. (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Vinorelbin ist ein Substrat für P-Glycoprotein und gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln die das gleiche Transprotprotein behindern (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Quinidin) oder fördern (siehe Liste der CYP 3A4-Induktoren weiter oben) können die Konzentration an Vinorelbin beeinflussen.
Eine Kombination von Vinorelbin-Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigt keine Interaktion bezüglich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin. Allerdings wurde bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Vinorelbin und Cisplatin erhielten ein höheres Vorkommen von Granulocytopenie berichtet, als bei Patienten, die nur Vinorelbin erhielten.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Vinca-Alkaloiden und Mitomycin C kann das Risiko für Bronchospasmen erhöhen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8).
Aufgrund der Steigerung des Thromboserisikos im Falle von Tumorerkrankungen wird häufig eine koagulationshemmende Behandlung eingesetzt. Die hohe intra-individuelle Variabilität der Koagulationsfähigkeit während der Krankheit, und das mögliche Auftreten von Interaktionen zwischen oralen Antikoagulantien und Anti-Krebs-Chemotherapie erfordern eine erhöhte Häufigkeit des INR (International Normalised Ratio)-Monitorings, wenn die Entscheidung gefallen ist den Patienten mit oralen Antikoagulantien zu behandeln.
Gelbfieber-Impfstoff darf aufgrund des Risikos für eine tödliche systemische Impfreaktion nicht verabreicht werden.
Eine gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieber) ist nicht angeraten aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko steigt bei Personen, deren Immunreaktion bereits durch ihr Grundleiden herabgesetzt ist. Wenden Sie einen inaktivierten Impfstoff an, sofern es einen gibt (Poliomyelitis).
Phenytoin: Eine gleichzeitige Anwendung ist nicht empfohlen. Risiko einer neuerlichen Verschlimmerung von Krämpfen die aus einer abnehmenden Phenytion-Resorption im Gastrointestinaltrakt hervorgehen oder Risiko einer Steigerung der Toxizität oder verminderten Wirksamkeit des Vinorelbin aufgrund der Verminderung des Leber-Metabolismus durch Phenytoin.
Itraconazol: Eine gleichzeitige Anwendung ist nicht angeraten aufgrund einer möglichen Steigerung der Neurotoxizität.
Cyclosporine, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit einem Risiko für Lympho-proliferation muss in Betracht gezogen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Im Rahmen von an Tieren durchgeführten Reproduktionsuntersuchungen erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen. Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Vinorelbin NC zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden und sollten ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger werden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft auftritt sollte die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert werden und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bevor eine Behandlung mit Vinorelbin NC (DK: Vinorelbin "Meda") begonnen wird, muss abgestillt werden.
Fertilität
Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Daher werden Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden angewiesen, während und bis zu 6 Monate (wenigstens 3 Monate) nach der Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Eine Beratung über eine Samenkonservierung sollte vor der Behandlung angestrebt werden , da die Möglichkeit einer nicht reversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, über die bei mehr als vereinzelten Fällen berichtet wurde sind im Folgenden unterteilt nach Organklassensystem und Häufigkeit aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektion.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Neutropenie, Anämie.
Häufig: Thrombocytopenie, fiebrige Neutropenie, neutropenische Sepsis mit möglicherweise tödlichem Ausgang.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Hyponatriämie.
Sehr selten: inadäquate ADH-Sekretion (SIADH).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Obstipation (siehe auch ”Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”), Verlust der tiefen Sehnenreflexe.
Häufig: Parästhesie mit sensorischen und motorischen Symptomen.
Selten: Schwäche in den unteren Extremitäten, paralytischer Ileus (siehe auch ”Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”).
Herzerkrankungen
Selten: Ischämische Herzerkrankung wie Angina Pektoris, Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myocardinfarkt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Bronchospasmen.
Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”), Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis, Oesophagitis, Anorexia.
Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”). Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionswerte (Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Alanin-Aminotransferase).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopecia.
Häufig: Hautreaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie, Arthralgie.
Selten: Kieferschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Anstieg des Kreatinins.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen, Asthenia, Erythema am Verabreichungsort, Schmerzen am Verabreichungsort, Verfärbungen am Verabreichungsort, Phlebitis am Verabreichungsort.
Selten: Nekrose am Verabreichungsort.
Schweregradangaben - G - nach WHO-Klassifikation
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen können sich häufig entwickeln, hauptsächlich wegen der Knochenmarksuppression.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Knochenmarksuppression aus der sich hauptsächlich Neutropenie entwickelt (G3: 24,3%,
G4: 27,8%), reversibel innerhalb von 5 bis 7 Tagen und nicht kummulativ über den Zeitraum. Fiebrige Neutropenie und neutropenische Sepsis die in manchen Fallen (1,2%) tödlich verläuft.
Anämie (G3-4: 7,4 %), Thrombozytopenie (G3-4: 2,5%) kann auftreten, ist aber selten ernsthaft.
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Schwere Hyponatriämie und inadäquate ADH-Sekretion wurden berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Neurologische unerwünschte Wirkungen (G3: 2,6 %, G4: 0,1%) einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Sehr selten Guillain-Barre-Syndrom.
Schwäche der unteren Extremitäten wurde nach Langszeitbehandlung berichtet.
Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G3-4: < 3%). Diese Symptome sind normalerweise reversibel, wenn die Behandlung beendet wird.
Wirkungen auf das autonome Nervensystem, die intestinale Paresis und Obstipation verursachen. Selten entwickelt sich dieses zu einem paralytischen Ileus (< 3%). Siehe auch ”Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”.
Herzerkrankungen
Ischämische Herzerkrankung (Angina Pectoris und/oder transistorische Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe und Bronchospasmen können während der Behandlung mit Vinorelbin sowie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten.
Es gibt seltene Berichte über Interstitielle Lungenerkrankung, besonders bei Patienten die mit einer Kombination von Vinorelbin und Mitomycin behandelt werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Stomatitis (G1: 7,6 %, G2: 3,6%, G3: 0,7%, G4: 0,1% mit Vinorelbin als Monotherapie) und Oesophagitis. Übelkeit und Erbrechen (G1: 19,9%, G2: 8,3%, G3: 1,9%, G4: 0,3%) Eine antiemetische Therapie vermindert die unerwünschten Wirkungen.
Das Hauptsymptom ist Obstipation (G3-4: 2,7%), welches selten zu einem paralytischen Ileus führt, mit Vinorelbin als Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (G3-4: 4,1 %) Durchfall, normalerweise gelinde bis mäßig, kann auftreten.
Paralytischer Ileus, die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn eine normale Gastrointestinalfunktion wiederhergestellt ist.
Pankreatitis wurde berichtet, Anorexie (G1-2:14%, G3:1%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Vorübergehende Anstiege der Leberfunktionstests (G1-2) ohne klinische Symptome wurden berichtet (Bilirubin, Alkalische Phosphatase, ASAT in 27,6% und ALAT in 29,3 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie, normalerweise gelinde, kann auftreten (G3-4: 4,1% mit Vinorelbin als Monotherapie).
Generalisierte Hautreaktionen wie Rash, Pruritus, Urticaria und Erythem an den Händen und Füßen wurden in Zusammenhang mit Vinorelbin beschrieben.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und Myalgien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erhöhtes Blut-Kreatinin wurde berichtet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Müdigkeit, Fieber, Asthenia, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen einschließlich Schmerzen im Brustbereich und Schmerzen am Tumorort wurden bei Patienten beobachtet, die mit Vinorelbin behandelt wurden. Wie auch andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin ein mäßiges vesikantes Potential.
Reaktionen am Verabreichungsort können Erythema, brennende Schmerzen, Verfärbungen der Vene und lokale Phlebitis beinhalten. (G3: 3,6%; G4: 0,1% mit Vinorelbin als Monotherapie).
Lokale Nekrosen wurden beobachtet. Eine korrekte Platzierung der intravenösen Kanüle oder des Katheters und freisetzendes Spülen der Vene kann diese Effekte begrenzen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Überdosierungen können schwere Knochenmarksdepressionen mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde von paralytischem Ileus berichtet. Es empfiehlt sich die symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen und einem Breitband-Antibiotikum. Es gibt kein bekanntes Antidot.
Da es für eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Vinorelbin kein spezifisches Antidot gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z.B.:
- eine fortgesetzte Kontrolle der Vitalzeichen und eine sorgfältige Überwachung des Patienten;
- tägliche Kontrolle der Blutwerte um die Notwendigkeit für eine Bluttransfusion zu beobachten, der Wachstumsfaktoren und um eine Notwendigkeit für eine Intensivpflege zu entdecken und das Risiko von Infektionen zu verringern.
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe (Vinca-Alkaloide),
ATC-Code: L01CA04
Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.
Vinorelbin verhindert die Polymerisation von Tubulin und bindet bevorzugt an mitotische Mikrotubuli, axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinträchtigt. Der zu einer Spiralisierung von Tubuli führende Effekt ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase worauf es in der Interphase oder in der folgenden Mitose zum Zelltod kommt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschitt 4.2).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschitt 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Verabreichung ist das Blut-Konzentrations Zeit-Profil durch eine nach einer triexponential verlaufenden Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertzeit betrug durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blut-Clearance ist hoch, nahe zu dem hepatischen Blutfluss und betrug durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Interval: 0,32-1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im Steady-State groß war, durchschnittlich 21,2 l/kg, was Anzeichen für eine ausgedehnte Gewebe-Verteilung zeigt.
Vinorelbin bindet mäßig (13,5 %) an Plasmaproteine aber zu einem hohen Anteil (78 %) an Thrombocyten.
Es konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin über einen Dosisbereich von bis zu 45 mg/m2 linear verläuft.
Vinorelbin wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert und der Haupt-Metabolit ist 4-O-Deacetylvinorelbin.
Die renale Elimination macht nur einen geringen Teil aus (< 20% der Dosis) und besteht hauptsächlich aus dem nicht metabolisierten Wirkstoff.
Die Elimination findet überwiegend biliär statt, sowohl für die Metaboliten als auch für das unveränderte Vinorelbin.
Die Auswirkungen einer reduzierten Nierenfunktion auf die Vinorelbin-Verfügbarkeit sind nicht geprüft worden, aber aufgrund der niedrigen renalen Exkretionsrate ist eine Dosisreduktion nicht notwendig.
Bei Patienten mit Lebermetastasen treten Veränderungen nur bei der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin auf, wenn über 75% der Leber betroffen sind. Bei 6 Krebspatienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 2 x ULN and Aminotransferasen < 5 x ULN), die mit bis zu 25 mg/m2 behandelt wurden, und bei 8 Krebspatienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x ULN und/oder Aminotransferasen > 5 x ULN), die mit bis zu 20 mg/m2 behandelt wurden, war die durchschnittliche Total-Clearance in beiden Gruppen vergleichbar zu der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es kann jedoch sein, dass diese Daten nicht repräsentativ für Patienten mit verminderter Arzneimittel-Eliminations-Kapazität der Leber sind, und daher wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht angeraten und eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter ist notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der mögliche Effekt einer metabolischen Störung wurde nicht ausgewertet, und daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden.
Es wurde eine starke Abhängigkeit zwischen der Exposition des Blutes und der Reduktion der Leucozyten oder polynukleären Leucozyten gezeigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenes und karzinogenes Potential
In Tierstudien induzierte Vinorelbin Aneuploidie und Polyploidie. Es kann angenommen werden, dass Vinorelbin auch genotoxische Effekte beim Menschen verursachen kann (Aneuploidie und Polyploidie). Die Resultate für ein karzinogenes Potential bei Mäusen und Ratten waren negativ, aber es wurden nur niedrige Dosen getestet.
Reproduktionstoxizitätsstudien
In Tierreproduktionsstudien wurden Effekte in subtherapeutischen Dosierungen beobachtet. Embryo- und Foetotoxizität, wie intra-uterine Wachstumsverzögerung und verzögerte Knochenbildung wurden beobachtet.
Teratogenität (zusammengewachsene Wirbel, fehlende Rippen) wurden bei für das Muttertier toxischen Dosierungen beobachtet. Außerdem waren die Spermatogenese und die Sekretion von Prostata und Samenbläschen reduziert, aber die Fruchtbarkeit bei Ratten war nicht vermindert.
Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologische Studien, die an Hunden und Affen durchgeführt wurden zeigten keine Nebenwirkungen im Kardiovaskulären System.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke, Stickstoff
6.2 Inkompatibilitäten
Vinorelbin NC sollte nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Risiko von Ausfällungen).
Vinorelbin NC darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Packung: 3 Jahre.
Geöffnete Packung: Eine geöffnete Durchstechflasche sollte umgehend gebraucht werden und eventuelle nicht gebrauchte Rückstände der Lösung sollten entsorgt werden.
Verdünnte Zubereitung: unter dem mikrobiologischen Aspekt, sollte das Produkt umgehend verbraucht werden. Falls nicht umgehend angewendet, liegen die Lagerzeiträume nach Zubereitung und die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C). Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton und vor Licht geschützt aufbewahren.
Zu Lagerungsbedingungen nach der Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen mit einem Fluoropolymerüberzug. Der Stopfen ist mit einem Aluminiumsiegel gesichert und mit einem Polypropylen-Flip-Off-Cap ausgerüstet. Glas-Vials mit durchsichtigem Kunststoff-Behälter (ONKO-Safe).
Durchstechflaschen mit 1 ml und 5 ml
Packungen mit jeweils 1, 5 bzw. 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin NC sollte nur durch geübtes Personal erfolgen. Eine geeignete Sicherheitsausrüstung, Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und eine Einmal-Schürze sollten getragen werden.
Verschüttete und ausgelaufene Flüssigkeit müssen aufgewischt werden.
Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Sollte eine Exposition erfolgen, sollten die Augen umgehend mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Nach Fertigstellung sollte jegliche exponierte Oberfläche gründlich gereinigt werden, und Hände und Gesicht sollten gewaschen werden.
Es existiert keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin NC und klaren Glasdurchstechflaschen, PVC oder Infusions-Sets mit PVC-Schlauchmaterial.
Vinorelbin NC kann mittels einer langsamen Bolusinjektion (5-10 Minuten) verabreicht werden, nach Verdünnung mit 20 - 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) oder durch eine Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%). Der Verabreichung sollte immer eine Infusion von physiologischer Kochsalzlösung folgen, um die Vene zu spülen.
Vinorelbin NC sollte nur intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle korrekt in der Vene plaziert ist, bevor die Injektion begonnen wird. Wenn Vinorelbin NC während der intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann eine erhebliche Reizung erfolgen. In diesem Fall sollte die Injektion gestoppt werden, die Vene mit Kochsalzlösung gespült und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Im Falle einer Extravasation können intravenös Glucocorticoide gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu reduzieren.
Jegliches unverbrauchtes Produkt oder Wegwerfmaterial sollte in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen entsorgt werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
NeoCorp GmbH Industriestraße 25 83607 Holzkirchen
8. ZULASSUNGSNUMMER
Zul.-Nr. 66053.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
16. Februar 2007/11. Januar 2012
10. STAND DER INFORMATION
November 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig