Vinorelbin Omnicare 10 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Fachinformation
Vinorelbin OMNICARE 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vinorelbin OMNICARE 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])
Eine 1 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).
Eine 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).
Für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 bis 3,8 und einer Osmolarität von etwa 330 mOsm/l.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Vinorelbin ist angezeigt zur Behandlung:
• des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4)
• als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Vinorelbin OMNICARE sollte in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatika-Therapie erfahrenem Arzt angewendet werden.
Dosierung
Erwachsene
Vinorelbin OMNICARE kann als langsamer Bolus (6 - 10 min) nach Verdünnung in 20 - 50 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5% -iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 - 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%ig-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25 - 30 mg/m2, einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis (25 - 30 mg/m2) kann beibehalten werden, bei gleichzeitiger Reduzierung der Anwendungshäufigkeit auf z. B. Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen, entsprechend dem verwendeten Protokoll.
Fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs
Die normale Dosis beträgt 25 - 30 mg/m2, einmal wöchentlich angewendet.
Die maximal tolerable Dosis pro Gabe beträgt 35,4 mg/m2 Körperoberfläche.
Dosierungsänderungen
Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen.
Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).
Dauer der Anwendung
Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.
Ältere Patienten
Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Trotzdem wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin > 2 x ULN [ULN 0 oberer Normalwert] und/oder Transaminasen > 5 x ULN) als Vorsichtsmaßnahme eine Reduktion der Dosis um 33 % (Höchstdosis 20 mg/m2) sowie eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Ausschließlich zur intravenösen Anwendung nach angemessener Verdünnung.
Intrathekale Verabreichung ist kontraindiziert und kann einen fatalen Ausgang haben.
Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Vinorelbin OMNICARE darf nicht angewendet werden
• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• durch eine intrathekale Gabe
• bei einer neutrophilen Granulozytenzahl < 1.500/mm3 oder einer schweren, bestehenden oder vorangegangenen Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen)
• bei einer Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3
• während der Stillzeit (siehe 4.6)
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen treffen (siehe 4.4 und 4.6)
• in Kombination mit einer Gelbfieberimpfung (siehe 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.
Vinorelbin OMNICARE sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapien hat.
Während der Behandlung sind engmaschige Untersuchungen zur Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder erneuten Infusion), da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.
Die nicht kumulative Neutropenie mit Nadir zwischen dem Tag 7 und 14 nach der Verabreichung, bei rascher Reversibilität innerhalb von 5 - 7 Tagen, ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn der Wert der neutrophilen Granulozyten unter 1.500/mm3 und/oder der Wert der Thrombozyten unter 100.000/mm3 fällt, sollte die Behandlung bis zur Erholung des Knochenmarks verschoben werden.
Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.
Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, ist eine sofortige Untersuchung angezeigt.
Im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen wurde in der japanischen Bevölkerung häufiger über interstitielle Lungenerkrankungen berichtet. Besondere Vorsicht sollte bei dieser spezifischen Bevölkerungsgruppe geboten sein.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändern sich die pharmakokinetischen Daten von Vinorelbin OMNICARE nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.
Eine Behandlung mit Vinorelbin OMNICARE soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, die die Leber in das Bestrahlungsfeld einschließt, gegeben werden.
Vinorelbin OMNICARE darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar das Auftreten von Hornhautulzera, wenn das Arzneimittel unter Druck verspritzt wird. Wenn solches geschieht, spülen Sie das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung und kontaktieren Sie einen Augenarzt.
Dieses Arzneimittel wird insbesondere mit Gelbfieber-Impstoff und in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinspiegel beeinflussen. Deshalb ist bei der Gabe von Vinorelbin OMNICARE in Kombination mit diesen Substanzen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5, Vinorelbin-spezifische Wechselwirkungen). ,Eine Kombination mit Phenytoin (wie alle Zytostatika) sowie mit Itraconazol (wie alle Vinca-Alkaloide) wird nicht empfohlen.
Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin OMNICARE bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.
Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt aufzusuchen.
Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.
Wegen der geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor, siehe Abschnitt 4.2.
Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.
Für Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Für alle Zytostatika geltende Wechselwirkungen
Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern der Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio) besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3). Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Attenuierte Lebendimpfstoffe (Gelbfieber-Impfstoff: siehe gleichzeitige Anwendung kontraindiziert): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen, in diesem Fall, soweit vorhanden, einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).
Phenytoin: Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko einer
Toxizitätszunahme oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.
Gleichzeitige Anwendung möglich
Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation. Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Itraconazol: Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide steigt aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus an.
Gleichzeitige Anwendung möglich
Mitomycin C: Risiko von Bronchospasmen und Dyspnoe erhöht, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonitis beobachtet.
Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate für P-Glykoprotein sind, und bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen, ist Vorsicht geboten.
Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten
Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarktoxizität erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von myelosuppressiven Nebenwirkungen.
CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).
Vinorelbin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin) oder induzieren (siehe o. g. Auflistung der CYP3A4-Induktoren) können die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.
Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine Wechselwirkungen hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin. Jedoch wird über eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie mit Vinorelbin und Cisplatin behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Vinorelbin als Monotherapie erhielten, berichtet.
In einer Phase I Studie ist eine erhöhte Inzidenz von Grad 3/4 Neutropenie beobachtet worden, wenn Vinorelbin i.v. und Lapatinib gemeinsam verabreicht worden waren. In dieser Studie lag die empfohlene Dosis für i.v. Vinorelbin in dem Behandlungsschema von 3 Wochen jeweils an Tag 1 und Tag 8 bei 22,5 mg/m2 und wurde mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.
Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach der Behandlung mit Vinorelbin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) nach der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und müssen bei Eintritt einer Schwangerschaft ihren Arzt informieren.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryoletal sowie als teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Vinorelbin OMNICARE sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass mit einem Erfolg im Einzelfall zu rechnen ist, welcher das potenzielle Risiko überwiegt.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.Tritt während der Behandlung mit Vinorelbin eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden. Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Vinorelbin in die Muttermilch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Vor einer Behandlung mit Vinorelbin OMNICARE muss daher abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) nach der Behandlung kein Kind zu zeugen. Es wird empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Vinorelbinbehandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt werden, ist wegen möglicher Nebenwirkungen jedoch Vorsicht ratsam.
4.8 Nebenwirkungen
Die in mehr als Einzelfällen beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000,< 1/100)
Selten (> 1/10.000,< 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation. Vorübergehender Anstieg der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.
Detaillierte Nebenwirkungsinformation: Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt. Die Reaktionen nach WHO-Klassifikation beschrieben (Grad
1 = G1 ; Grad 2 = G2 ; Grad 3 = G3 ; Grad 4 = G4 ; Grad 1 - 4 = G1 - 4; Grad 1 - 2 = G1 - 2 ; Grad 3 - 4 = G3 - 4).
Tabelle 1: Nebenwirkungen
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Systemorganklassen |
Häufigkeitsgruppe |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Häufig: bakterielle, virale oder durch Pilze verursachte Infektionen, an verschiedenen Stellen lokalisiert (respiratorisch, gastrointestinal, Harnwege) (G1 - 4), leicht bis mäßig und normalerweise bei entsprechender Behandlung reversibel Gelegentlich: schwere Sepsis mit anderen Viszeralstörungen. Septikämie Sehr selten: Septikämie mit Komplikationen und manchmal tödlichem Ausgang Nicht bekannt: neutropenische Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die vorwiegend zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 %; G4: 27,8 % bei Monotherapie), innerhalb von 5 - 7 Tagen reversibel und in der Zeit nicht kumulativ Anämie (G3 - 4: 7,4 % bei Monotherapie) Häufig: Thrombozytopenie (G3 - 4: 2,5 %) kann auftreten, ist aber selten schwerwiegend Gelegentlich: febrile Neutropenie Nicht bekannt: Panzytopenie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Selten: systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen |
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Endokrine Erkrankungen |
Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH) |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Selten: schwere Hyponatriämie Sehr selten: Anorexie (G1-2: 14 %; G3: 1 %) |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig: neurologische Störungen (G3: 2,6 %; G4: 0,1 %) einschließlich des Verlustes der tiefen Sehnenreflexe. Nach längerdauernder Chemotherapie wurde über Schwäche der unteren Extremitäten berichtet. Häufig: (reversible) Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G 3 - 4: < 3 %) |
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Gelegentlich: paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“) Sehr selten: Guillain-Barre-Syndrom | |
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Herzerkrankungen |
Gelegentlich: kardiale Ischämien (Angina pectoris und/oder reversible EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt), Tachykardie, Herzrhythmusstörungen Sehr selten: reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms, Palpitationen |
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Gefäßerkrankungen |
Gelegentlich: Hypotonie Hypertonie Flushs und peripheres Kältegefühl Selten: schwere Hypotonie, Kollaps |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Gelegentlich: Dyspnoe und Bronchospasmen können wie mit anderen Vinca-Alkaloiden im Zusammenhang mit einer Vinorelbin-Behandlung auftreten. Selten: interstitielle Pneumopathien wurden insbesondere bei Patienten berichtet, die mit Vinorelbin in Kombination mit Mitomycin behandelt wurden. Nicht bekannt: respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Bestrahlungstherapie |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig: Stomatitis (G1 - 2: 11,2 %; G3 - 4: 0,8 %mit Vinorelbin als Monotherapie) Übelkeit und Erbrechen (G1- 2: 30,4 % und G 3 - 4: 2,2 % bei Monotherapie). Eine antiemetische Behandlung kann deren Auftreten reduzieren. Hauptsymptom ist Obstipation (G3 - 4: 2,7 %), was selten bis zum paralytischen Ileus fortschreiten kann mit Vinorelbin als Monotherapie und (G3 - 4: 4,1 %) mit Vinorelbin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika. Ösophagitis Häufig: leichte bis mäßige Diarrhöe Gelegentlich: paralytischer Ileus; die Behandlung kann nach Wiederherstellung der normalen Darmmobilität wieder aufgenommen werden (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“), schwere Diarrhöe Selten: Pankreatitis |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig: vorübergehender Anstieg der Leberenzymwerte (G1-2) ohne klinische Symptome wurden berichtet (SGOT bei 27,6 % und SGPT bei 29,3 %). |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Sehr häufig: eine normalerweise leichte Alopezie kann auftreten (G3 - 4: 4,1 % bei Vinorelbin als Monotherapie) Häufig: generalisierte Hautreaktionen (wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria) wurden mit Vinorelbin berichtet, Erytheme an Händen und Füßen |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Häufig: Myalgie Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Häufig: erhöhte Kreatininwerte Nicht bekannt: Nierenversagen |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig: Venenreizung, Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen, Venenverfärbung und lokale Phlebitis umfassen (G3 - 4: 3,7 % bei Vinorelbin als Monotherapie). Häufig: Asthenie Müdigkeit Erschöpfung Fieber Schmerzen unterschiedlicher Lokalisation einschließlich Brustschmerzen und Tumorschmerzen wurden bei Patienten unter Vinorelbintherapie beobachtet. Selten: Lokale Nekrose wurde beobachtet. Eine korrekte Positionierung der Injektionsnadel oder des Katheters sowie der Bolusinjektion, gefolgt von einer freien Venenspülung, kann diese Effekte minimieren. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentral venösen Zugang zu legen. |
Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine mäßige Blasen ziehende Wirkung.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de/ anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet. Eine symptomatische Therapie mit Bluttransfusion und Breitbandantibiotika wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.
Behandlung einer Überdosierung
Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit intravenös gegebenem Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z. B.:
• fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten
• tägliche Blutbildkontrolle, um die Notwendigkeit von Bluttransfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko vermindern zu können
• Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie eines paralytischen Ileus
• Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.
Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01CA04
Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.
Vinorelbin hemmt die Tubulinpolymerisation und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, die axonalen Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion der Tubulinspiralisierung ist geringer als die unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-und der M-Phase und löst den Zelltod in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose aus.
Kinder:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin OMNICARE bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevant klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m2 KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen ist im Steady-State im Durchschnitt 21,2 l/h/kg groß (Bereich: 7,5 - 39,7 l/h/kg) und weist Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung auf. Es besteht eine schwache Plasmaeiweißbindung (13,5 %), aber eine starke Bindung an Blutzellen, speziell an die Thrombozyten (78 %).
Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach intravenöser Gabe von Vinorelbin erwiesen sich bis zu einer Dosierung von 45 mg/m2 als linear.
Metabolismus
Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metabolite wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.
Elimination
Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeit-Profil im Blut durch eine dreifach exponentielle Eliminationskurve charakterisiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 40 Stunden. Die Clearance im Blut ist hoch, nahe am hepatischen Blutfluss und beträgt im Durchschnitt 0,72 l/h/kg (Intervall: 0,32 - 1,26 l/h/kg). Die renale Ausscheidung von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 20 % der Dosis) und besteht hauptsächlich aus der Ausgangssubstanz. Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung).
Besondere Patientengruppen
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren.
In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75% zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei TumorPatienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin < 2 x UNL und Transaminasen < 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m2 behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Transaminasen > 5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m2. In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung, im Sinne einer konservativen Vorgehensweise, eine Verminderung der Dosis um ein Drittel und eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die in dieser Patientenuntergruppe verabreichte Höchstdosis 20 mg/m2 betrug. Eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte ist erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.
Ältere Patienten
Eine Studie mit Vinorelbin bei älteren Patienten (> 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Eine enge Beziehung zwischen der Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten wurde nachgewiesen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann. Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.
Reproduktionstoxikologie
In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet.
Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.
Sicherheitspharmakologie
Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Vinorelbin OMNICARE darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Originalpackung:
3 Jahre
Nach Anbruch
Der Inhalt der Durchstechflasche muss unmittelbar nach Anbruch verbraucht werden. Rest verwerfen.
Nach Verdünnung
Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit den empfohlenen Lösungsmitteln wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verbraucht werden.
Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden betragen und bei 2 °C - 8 °C erfolgen, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Ungeöffnete Originalpackung:
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren!
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Halobutyl-Gummiverschluss und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe.
Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle verpackt.
Packungsgrößen:
1 x 1 ml Durchstechflasche 10 x 1 ml Durchstechflaschen 1 x 5 ml Durchstechflasche 10 x 5 ml Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Zubereitung von Injektions- oder Infusionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.
Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.
Spritzen und Infusionssets sollten vorsichtig zusammengefügt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung eines Luer Lock Systems wird empfohlen).
Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.
Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Vinorelbin OMNICARE ausgeschlossen werden.
Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Nach jeder Anwendung müssen alle mit Vinorelbin OMNICARE in Kontakt gekommene Stellen gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.
Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin OMNICARE, Glasflaschen, PVC-Beuteln, Polyethylenflaschen oder Polypropylenspritzen.
Vinorelbin OMNICARE kann als langsamer Bolus (6 - 10 min) nach Verdünnung in 20 - 50 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 - 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.
Vinorelbin OMNICARE darf nur intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Vinorelbin OMNICARE während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Kochsalzlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.
Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
OMNICARE Pharma GmbH Feringastrasse 7 85774 Unterföhring
8. ZUL ASSUN GSNUMMER(N)
87198.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
09. November 2012
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
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