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Vinorelbin Omnicare 10 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 31.07.2013   Fachinformation (deutsch) change


Fachinformation


Vinorelbin OMNICARE10 mg/mlKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung




1. Bezeichnung des Arzneimittels


Vinorelbin OMNICARE10 mg/mlKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])


Eine 1 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Eine 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).


Für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 bis 3,8 und einer Osmolarität von etwa 330 mOsm/l.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Vinorelbin ist angezeigt zur Behandlung:


4.2 DosierungundArtderAnwendung


Vinorelbin OMNICAREsollte in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatika-Therapie erfahrenem Arzt angewendet werden.


Dosierung


Erwachsene


Vinorelbin OMNICAREkann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5% -iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%ig-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.


Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25 – 30 mg/m2, einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis (25 – 30 mg/m2) kann beibehalten werden, bei gleichzeitiger Reduzierung der Anwendungshäufigkeit auf z. B. Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen, entsprechend dem verwendeten Protokoll.


Fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs

Die normale Dosis beträgt 25 – 30 mg/m2, einmal wöchentlich angewendet.


Die maximal tolerable Dosis pro Gabe beträgt 35,4 mg/m2Körperoberfläche.


Dosierungsänderungen

Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen.

Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).


Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.


Ältere Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.


Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Trotzdem wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Bilirubin > 2 x ULN [ULN 0 oberer Normalwert] und/oder Transaminasen > 5 x ULN) als Vorsichtsmaßnahme eine Reduktion der Dosis um 33 % (Höchstdosis 20 mg/m2) sowie eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis.


Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.


Art der Anwendung


Ausschließlich zur intravenösen Anwendung nach angemessener Verdünnung.

Intrathekale Verabreichungist kontraindiziert und kann einen fatalen Ausgang haben.


Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.






4.3 Gegenanzeigen


Vinorelbin OMNICARE darf nicht angewendet werden


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.


VinorelbinOMNICARE sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapien hat.


Während der Behandlung sind engmaschige Untersuchungen zur Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder erneuten Infusion), da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.


Die nicht kumulative Neutropenie mit Nadir zwischen dem Tag 7 und 14 nach der Verabreichung, bei rascher Reversibilität innerhalb von 5 – 7 Tagen, ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung. Wenn der Wert der neutrophilen Granulozyten unter 1.500/mm3und/oder der Wert der Thrombozyten unter 100.000/mm3fällt, sollte die Behandlung bis zur Erholung des Knochenmarks verschoben werden.


Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.


Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, ist eine sofortige Untersuchung angezeigt.


Im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen wurde in der japanischen Bevölkerung häufiger über interstitielle Lungenerkrankungen berichtet. Besondere Vorsicht sollte bei dieser spezifischen Bevölkerungsgruppe geboten sein.


Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).


Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändern sich die pharmakokinetischen Daten von Vinorelbin OMNICARE nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.


Eine Behandlung mit Vinorelbin OMNICAREsoll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, die die Leber in das Bestrahlungsfeld einschließt, gegeben werden.


Vinorelbin OMNICAREdarf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar das Auftreten von Hornhautulzera, wenn das Arzneimittel unter Druck verspritzt wird. Wenn solches geschieht, spülen Sie das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung und kontaktieren Sie einen Augenarzt.


Dieses Arzneimittel wird insbesondere mit Gelbfieber-Impstoff und in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.


Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinspiegel beeinflussen. Deshalb ist bei der Gabe von Vinorelbin OMNICARE in Kombination mit diesen Substanzen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5, Vinorelbin-spezifische Wechselwirkungen). ,Eine Kombination mit Phenytoin (wie alle Zytostatika) sowie mit Itraconazol (wie alle Vinca-Alkaloide) wird nicht empfohlen.


Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin OMNICARE bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.


Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt aufzusuchen.


Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.


Wegen der geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor, siehe Abschnitt 4.2.


Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.


Für Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Für alle Zytostatika geltende Wechselwirkungen


Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern der Überwachung des INR-Werts (International Normalized Ratio) besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.


Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).


Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe(Gelbfieber-Impfstoff: siehe gleichzeitige Anwendung kontraindiziert): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen, in diesem Fall, soweit vorhanden, einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).


Phenytoin: Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko einer Toxizitätszunahme oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.


Gleichzeitige Anwendung möglich

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.


Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten


Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Itraconazol: Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide steigt aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus an.


Gleichzeitige Anwendung möglich

Mitomycin C: Risiko von Bronchospasmen und Dyspnoe erhöht, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonitis beobachtet.


Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate für P-Glykoprotein sind, und bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen, ist Vorsicht geboten.


Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten


Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarktoxizität erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von myelosuppressiven Nebenwirkungen.


CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).


Vinorelbin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin) oder induzieren (siehe o. g. Auflistung der CYP3A4-Induktoren) können die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.


Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine Wechselwirkungen hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin. Jedoch wird über eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie mit Vinorelbin und Cisplatin behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Vinorelbin als Monotherapie erhielten, berichtet.


In einer Phase I Studie ist eine erhöhte Inzidenz von Grad 3/4 Neutropenie beobachtet worden, wenn Vinorelbin i.v. und Lapatinib gemeinsam verabreicht worden waren. In dieser Studie lag die empfohlene Dosis für i.v. Vinorelbin in dem Behandlungsschema von 3 Wochen jeweils an Tag 1 und Tag 8 bei 22,5 mg/m2und wurde mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.


Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während der Behandlung und bis zu 3 Monate nach der Behandlung mit Vinorelbin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.


Kontrazeption bei Männern und Frauen

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) nach der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und müssen bei Eintritt einer Schwangerschaft ihren Arzt informieren.


Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryoletal sowie als teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Vinorelbin OMNICAREsollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass mit einem Erfolg im Einzelfall zu rechnen ist, welcher das potenzielle Risiko überwiegt.


Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.Tritt während der Behandlung mit Vinorelbin eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden. Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Vinorelbin in die Muttermilch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Vor einer Behandlung mit Vinorelbin OMNICAREmuss daher abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).


Fertilität

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) nach der Behandlung kein Kind zu zeugen. Es wird empfohlen, sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Vinorelbinbehandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt werden, ist wegen möglicher Nebenwirkungen jedoch Vorsicht ratsam.


4.8 Nebenwirkungen


Die in mehr als Einzelfällen beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000,< 1/100)

Selten (> 1/10.000,< 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation. Vorübergehender Anstieg der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.


Detaillierte Nebenwirkungsinformation: Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt. Die Reaktionen nach WHO-Klassifikation beschrieben (Grad

1 = G1 ; Grad 2 = G2 ; Grad 3 = G3 ; Grad 4 = G4 ; Grad 1 – 4 = G1 – 4; Grad 1 – 2 = G1 – 2 ; Grad 3 – 4 = G3 – 4).


Tabelle 1: Nebenwirkungen

System­organklassen

Häufigkeitsgruppe

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: bakterielle, virale oder durch Pilze verursachte Infektionen, an verschiedenen Stellen lokalisiert (respiratorisch, gastrointestinal, Harnwege) (G1 – 4), leicht bis mäßig und normalerweise bei entsprechender Behandlung reversibel

Gelegentlich: schwere Sepsis mit anderen Viszeralstörungen.
Septikämie

Sehr selten: Septikämie mit Komplikationen und manchmal tödlichem Ausgang

Nicht bekannt: neutropenische Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die vorwiegend zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 %; G4: 27,8 % bei Monotherapie), innerhalb von 5 – 7 Tagen reversibel und in der Zeit nicht kumulativ
Anämie (G3 – 4: 7,4 % bei Monotherapie)

Häufig: Thrombozytopenie (G3 – 4: 2,5 %) kann auftreten, ist aber selten schwerwiegend

Gelegentlich: febrile Neutropenie

Nicht bekannt: Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: schwere Hyponatriämie

Sehr selten: Anorexie (G1-2: 14 %; G3: 1 %)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: neurologische Störungen (G3: 2,6 %; G4: 0,1 %) einschließlich des Verlustes der tiefen Sehnenreflexe.
Nach längerdauernder Chemotherapie wurde über Schwäche der unteren Extremitäten berichtet.

Häufig: (reversible) Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G 3 – 4: < 3 %)


Gelegentlich: paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“)

Sehr selten: Guillain-Barré-Syndrom

Herzerkran­kungen

Gelegentlich: kardiale Ischämien (Angina pectoris und/oder reversible EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt), Tachykardie, Herzrhythmusstörungen

Sehr selten: reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie
Hypertonie
Flushs und peripheres Kältegefühl

Selten: schwere Hypotonie, Kollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe und Bronchospasmen können wie mit anderen Vinca-Alkaloiden im Zusammenhang mit einer Vinorelbin-Behandlung auftreten.

Selten: interstitielle Pneumopathien wurden insbesondere bei Patienten berichtet, die mit Vinorelbin in Kombination mit Mitomycin behandelt wurden.

Nicht bekannt: respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Bestrahlungstherapie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis (G1 – 2: 11,2 %; G3 – 4: 0,8 %mit Vinorelbin als Monotherapie)
Übelkeit und Erbrechen (G1– 2: 30,4 % und G 3 – 4: 2,2 % bei Monotherapie). Eine antiemetische Behandlung kann deren Auftreten reduzieren.
Hauptsymptom ist Obstipation (G3 – 4: 2,7 %), was selten bis zum paralytischen Ileus fortschreiten kann mit Vinorelbin als Monotherapie und (G3 – 4: 4,1 %) mit Vinorelbin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.
Ösophagitis

Häufig: leichte bis mäßige Diarrhöe

Gelegentlich: paralytischer Ileus; die Behandlung kann nach Wiederherstellung der normalen Darmmobilität wieder aufgenommen werden (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“), schwere Diarrhöe

Selten: Pankreatitis

Leber- und Gallen-erkrankungen

Sehr häufig: vorübergehender Anstieg der Leberenzymwerte (G1– 2) ohne klinische Symptome wurden berichtet (SGOT bei 27,6 % und SGPT bei 29,3 %).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Sehr häufig: eine normalerweise leichte Alopezie kann auftreten (G3 – 4: 4,1 % bei Vinorelbin als Monotherapie)

Häufig: generalisierte Hautreaktionen (wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria) wurden mit Vinorelbin berichtet,

Erytheme an Händen und Füßen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie
Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhte Kreatininwerte

Nicht bekannt: Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am

Ver­abreichungsort

Sehr häufig: Venenreizung, Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen, Venenverfärbung und lokale Phlebitis umfassen (G3 – 4: 3,7 % bei Vinorelbin als Monotherapie).

Häufig: Asthenie
Müdigkeit

Erschöpfung
Fieber
Schmerzen unterschiedlicher Lokalisation einschließlich Brustschmerzen und Tumorschmerzen wurden bei Patienten unter Vinorelbintherapie beobachtet.

Selten: Lokale Nekrose wurde beobachtet. Eine korrekte Positionierung der Injektionsnadel oder des Katheters sowie der Bolusinjektion, gefolgt von einer freien Venenspülung, kann diese Effekte minimieren. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentral venösen Zugang zu legen.


Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine mäßige Blasen ziehende Wirkung.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de/ anzuzeigen.


4.9 Überdosierung


Symptome

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet. Eine symptomatische Therapie mit Bluttransfusion und Breitbandantibiotika wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.


Behandlung einer Überdosierung

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit intravenös gegebenem Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z. B.:

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04


Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.


Vinorelbin hemmt die Tubulinpolymerisation und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, die axonalen Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion der Tubulinspiralisierung ist geringer als die unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-und der M-Phase und löst den Zelltod in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose aus.


Kinder:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin OMNICARE bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevant klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m2 KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.


Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist im Steady-Stateim Durchschnitt 21,2 l/h/kg groß (Bereich: 7,5 – 39,7 l/h/kg) und weist Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung auf. Es besteht eine schwache Plasmaeiweißbindung (13,5 %), aber eine starke Bindung an Blutzellen, speziell an die Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.


Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach intravenöser Gabe von Vinorelbin erwiesen sich bis zu einer Dosierung von 45 mg/m2als linear.


Metabolismus

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metabolite wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.


Elimination

Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeit-Profil im Blut durch eine dreifach exponentielle Eliminationskurve charakterisiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 40 Stunden. Die Clearance im Blut ist hoch, nahe am hepatischen Blutfluss und beträgt im Durchschnitt 0,72 l/h/kg (Intervall: 0,32 – 1,26 l/h/kg). Die renale Ausscheidung von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 20 % der Dosis) und besteht hauptsächlich aus der Ausgangssubstanz. Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung).


Besondere Patientengruppen


Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren.


In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75% zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei Tumor-Patienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin < 2 x UNL und Transaminasen < 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m2behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Transaminasen > 5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m2. In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung, im Sinne einer konservativen Vorgehensweise, eine Verminderung der Dosis um ein Drittel und eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen, da die in dieser Patientenuntergruppe verabreichte Höchstdosis 20 mg/m2betrug. Eine engmaschige Kontrolle der Blutwerte ist erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.


Ältere Patienten

Eine Studie mit Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).


Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Eine enge Beziehung zwischen der Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten wurde nachgewiesen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.


Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet.

Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.


Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Vinorelbin OMNICAREdarf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung).


Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel,außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Ungeöffnete Originalpackung:


3 Jahre


Nach Anbruch

Der Inhalt der Durchstechflasche muss unmittelbar nach Anbruch verbraucht werden. Rest verwerfen.


Nach Verdünnung

Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit den empfohlenen Lösungsmitteln wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verbraucht werden.


Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden betragen und bei 2 °C – 8 °C erfolgen, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Ungeöffnete Originalpackung:


Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren!

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Halobutyl-Gummiverschluss und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle verpackt.


Packungsgrößen:

1 x 1 ml Durchstechflasche

10 x 1 ml Durchstechflaschen

1 x 5 ml Durchstechflasche

10 x 5 ml Durchstechflaschen


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Die Zubereitung von Injektions- oder Infusionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sollten vorsichtig zusammengefügt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung eines Luer Lock Systems wird empfohlen).


Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.


Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Vinorelbin OMNICARE ausgeschlossen werden.


Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.


Nach jeder Anwendung müssen alle mit Vinorelbin OMNICARE in Kontakt gekommene Stellen gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.


Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin OMNICARE, Glasflaschen, PVC-Beuteln, Polyethylenflaschen oder Polypropylenspritzen.


Vinorelbin OMNICAREkann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5%-iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%-iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.


Vinorelbin OMNICAREdarf nur intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Vinorelbin OMNICAREwährend der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Kochsalzlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.


Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung


OMNICARE Pharma GmbH

Feringastrasse 7

85774 Unterföhring



8. Zulassungsnummer(N)


87198.00.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


09. November 2012



10. Stand der Information


Juli 2013



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig




Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.


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