ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voleze® 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

2    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jedes transdermale Pflaster setzt 13,3 mg Rivastigmin je 24 Stunden frei.

Jedes transdermale Pflaster mit einer Größe von 15 cm² enthält 27 mg Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3    DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Runde transdermale Pflaster mit einem aus drei Schichten bestehenden Träger.

Die Außenseite der rückwärtigen Schicht ist transparent, weiß und mit schwarzer Druckfarbe wie folgt bedruckt:

„Rivastigmin 13,3 mg/24 Stunden“

4    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren AlzheimerDemenz.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Wie jede Therapie bei Demenz-Patienten darf eine Therapie mit Rivastigmin nur begonnen werden, wenn eine Pflegeperson zur Verfügung steht, die die regelmäßige Verabreichung der Behandlung gewährleistet und die Therapie überwacht.

Dosierung

Transdermale Pflaster	Rivastigmin-In-vivo-Freisetzungsrate je 24 Stunden
Voleze® 4,6 mg/24 Stunden	4,6 mg*
Voleze® 9,5 mg/24 Stunden	9,5 mg*
Voleze® 13,3 mg/24 Stunden	13,3 mg*

* Für mit diesem Arzneimittel nicht durchführbare Dosen sind andere Stärken des Arzneimittels verfügbar.

Anfangsdosis

Die Einleitung der Behandlung erfolgt mit 4,6 mg/24 Stunden.

Erhaltungsdosis

Nach mindestens vierwöchiger Behandlung, und wenn diese Dosis nach Einschätzung des behandelnden Arztes gut vertragen wird, sollte die Dosis von 4,6 mg/24 Stunden auf die empfohlene tägliche wirksame Dosis von 9,5 mg/24 Stunden erhöht werden. Diese sollte so lange angewendet werden, wie der Patient einen therapeutischen Nutzen daraus zieht.

Dosiserhöhung

9,5 mg/24 Stunden ist die empfohlene tägliche wirksame Dosis, die so lange angewendet werden sollte, wie der Patient einen therapeutischen Nutzen daraus zieht. Wird die Behandlung mit 9,5 mg/24 Stunden gut vertragen, kann der behandelnde Arzt frühestens nach sechsmonatiger Therapie in Betracht ziehen, bei Patienten, die unter der empfohlenen täglichen wirksamen Dosis von 9,5 mg/24 Stunden eine bedeutsame kognitive Verschlechterung (z. B. Verringerung des MMSE-Werts) und/oder einen funktionellen Rückgang (nach dem Ermessen des Arztes) gezeigt haben, die Dosis auf 13,3 mg/24 Stunden zu erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Der klinische Nutzen von Rivastigmin sollte regelmäßig überprüft werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, falls bei der optimalen Dosis keine therapeutische Wirkung mehr nachweisbar ist.

Falls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, ist die Behandlung bis zum Abklingen dieser Nebenwirkungen zeitweise zu unterbrechen. Wenn die Unterbrechung nicht länger als drei Tage dauert, kann die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster in unveränderter Dosierung fortgeführt werden. Andernfalls ist die Behandlung mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Umstellung von Kapseln oder Lösung zum Einnehmen auf transdermale Pflaster Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition (siehe Abschnitt 5.2) können zuvor mit Kapseln oder Lösung zum Einnehmen, die Rivastigmin enthalten, behandelte Patienten wie folgt auf Voleze® transdermale Pflaster umgestellt werden:

•    Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

•    Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

•    Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden. Ist die orale tägliche Dosis von 9 mg nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster empfohlen.

•    Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf

9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster sollte unter der Voraussetzung, dass diese nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen werden, auf die empfohlene wirksame Dosis von 9,5 mg/24 Stunden erhöht werden.

Es wird empfohlen, das erste transdermale Pflaster am Tag nach der letzten oralen Dosis aufzubringen.

Besondere Patientengruppen

•    Kinder und Jugendliche: Es gibt im Anwendungsgebiet der AlzheimerKrankheit keinen relevanten Nutzen von Voleze® bei Kindern und Jugendlichen.

•    Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg: Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg bei einer Dosistitration oberhalb der empfohlenen wirksamen Dosis von 9,5 mg/24 Stunden (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen kann wahrscheinlicher sein.

•    Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei diesen Patientengruppen sollten jedoch aufgrund der erhöhten Exposition, wie dies bei den oralen Formen beobachtet wurde, die Dosisempfehlungen zur Titration nach individueller Verträglichkeit eng befolgt werden, da bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionseinschränkung verstärkt Nebenwirkungen auftreten könnten. Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

•    Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei diesen Patientengruppen sollten jedoch aufgrund der erhöhten Exposition, wie dies bei den oralen Formen beobachtet wurde, die Dosisempfehlungen zur Titration nach individueller Verträglichkeit eng befolgt werden, da bei Patienten mit klinisch signifikanter Nierenfunktionseinschränkung verstärkt Nebenwirkungen auftreten könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Transdermale Pflaster sind einmal täglich auf saubere, trockene, unbehaarte, unversehrte gesunde Haut im oberen oder unteren Rückenbereich, Oberam oder Brustkorb aufzukleben, und zwar an einer Stelle ohne Reibung durch eng anliegende Kleidungsstücke. Es wird nicht empfohlen, das transdermale Pflaster auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist.

Das transdermale Pflaster soll nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Haut aufgebracht werden. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.

Patienten und Pflegepersonen sollten über wichtige Anwendungshinweise aufgeklärt werden:

•    Das Pflaster vom vorigen Tag muss täglich vor dem Aufkleben eines neuen Pflasters entfernt werden (siehe Abschnitt 4.9).

•    Das Pflaster ist nach 24 Stunden durch ein neues zu ersetzen. Es darf jeweils nur ein Pflaster getragen werden (siehe Abschnitt 4.9).

•    Das Pflaster ist mit der Handfläche mindestens 30 Sekunden fest anzudrücken, bis die Ränder gut kleben.

•    Falls sich das Pflaster löst, sollte für den restlichen Tag ein neues Pflaster aufgebracht werden. Am nächsten Tag sollte es dann zur gleichen Zeit wie üblich ersetzt werden.

•    Das Pflaster kann in allen Alltagssituationen getragen werden, auch beim Duschen/Baden und bei heißem Wetter.

•    Das Pflaster darf nicht über längere Zeiträume hinweg äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden (z. B. übermäßige Sonneneinstrahlung, Sauna, Solarium).

•    Das Pflaster darf nicht in Stücke geschnitten werden.

4.3    Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Rivastigmin, gegen andere Carbamatderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Reaktionen an der Anwendungsstelle in der Vorgeschichte, die auf eine allergische Kontaktdermatitis bei Anwendung von Rivastigmin-Pflastern schließen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu, insbesondere im Anschluss an die Dosissteigerung. Wenn die Behandlung länger als drei Tage unterbrochen wurde, ist sie mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler, die zu Überdosierung führen

Die unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler mit Voleze® transdermalem Pflaster haben zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt; dies machte in einigen Fällen eine stationäre Behandlung erforderlich und führte in seltenen Fällen zum Tod (siehe Abschnitt 4.9). In den meisten Fällen von unsachgemäßer Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehlern wurde das alte Pflaster beim Aufbringen eines neuen nicht entfernt, und es wurden mehrere Pflaster gleichzeitig angewendet. Patienten und ihre Pflegepersonen müssen über die wichtigen Anwendungshinweise für Voleze® transdermales Pflaster aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind dosisabhängig und können bei Therapiebeginn und/oder Dosissteigerungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Zeichen oder Symptome einer Dehydratation nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser Flüssigkeitsgabe und einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie behandelt werden, wenn der Flüssigkeitsmangel erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydratation kann schwerwiegende Folgen haben.

Gewichtsverlust

Patienten mit Alzheimer-Krankheit verlieren unter der Behandlung mit Cholinesterasehemmern wie Rivastigmin möglicherweise an Gewicht. Während der Behandlung mit Voleze® transdermalen Pflastern sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Sonstige Nebenwirkungen

Voleze® transdermale Pflaster sind in den folgenden Fällen nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben:

•    Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Störungen der Erregungsleitung (sinuatrialer Block oder atrioventrikulärer Block, siehe Abschnitt 4.8)

•    Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen, da Rivastigmin die Magensäuresekretion erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8)

•    Patienten mit Neigung zu Harnstauung und Krampfanfällen, da Cholinomimetika diese auslösen oder verstärken können

•    Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte

Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Bei der Anwendung von Rivastigmin-Pflastern kann es zu Hautreaktionen an der Applikationsstelle kommen, die in der Regel von leichter bis mittelschwerer Intensität sind. Patienten und Pflegepersonen sind entsprechend aufzuklären.

Diese Reaktionen selbst sind noch kein Hinweis auf eine Sensibilisierung. Allerdings kann die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Ein Verdacht auf eine allergische Kontaktdermatitis besteht, wenn sich die Reaktion an der Applikationsstelle über die Pflastergröße hinaus ausdehnt, wenn es Anzeichen auf eine stärkere lokale Reaktion gibt (z. B. zunehmendes Erythem, Ödeme, Papeln, Hautbläschen) und wenn sich die Symptome innerhalb von 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters nicht bedeutend bessern. In diesen Fällen ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Reaktionen an der Anwendungsstelle, die auf eine Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern hindeuten und die weiterhin mit Rivastigmin behandelt werden müssen, sollten nur nach einem negativen Allergietest und unter engmaschiger ärztlicher Überwachung auf eine orale Rivastigmin-Behandlung umgestellt werden. Es ist möglich, dass manche Patienten, die durch die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern gegenüber Rivastigmin sensibilisiert sind, Rivastigmin in keiner Darreichungsform mehr anwenden können.

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von disseminierten Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut nach Verabreichung von Rivastigmin gemeldet, die unabhängig von der Art der Anwendung (oral, transdermal) auftraten.

In diesen Fällen ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Rivastigmin kann extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren.

Nach Handhabung eines Voleze® transdermalen Pflastern ist der Kontakt mit den Augen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3). Nach dem Entfernen des Pflasters sind die Hände mit Wasser und Seife zu waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder Rötung der Augen nach Handhabung des Pflasters sind die Augen mit viel Wasser zu spülen und wenn die Symptome nicht abklingen, ist ein Arzt hinzuzuziehen.

Besondere Patientengruppen

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt

Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.2). Bei diesen Patienten ist die Dosis vorsichtig zu steigern und eine Überwachung auf Nebenwirkungen (z. B. übermäßige Übelkeit oder Erbrechen) durchzuführen, und wenn solche Nebenwirkungen auftreten, ist eine Verringerung der Erhaltungsdosis auf das

4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster zu erwägen.

•    Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit klinisch signifikanten Leberfunktionsstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten ist die Anwendung des

4,6 mg/24 Stunden transdermalen Pflasters sowohl als Anfangsdosis als auch als maximale Dosis zu erwägen.

•    Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Nierenfunktionsstörung können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei diesen Patienten ist die Anwendung des 4,6 mg/24 Stunden transdermalen Pflasters sowohl als Anfangsdosis als auch als maximale Dosis zu erwägen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine gezielten Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern durchgeführt.

Aufgrund seiner Eigenschaft als Cholinesterasehemmer verstärkt Rivastigmin möglicherweise während der Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden; ein Einfluss auf die Wirkung von Anticholinergika ist möglich.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen oralem Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von oralem Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und oralem Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivastigmin und häufig verschriebenen Arzneimitteln wie Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Betablockern, Kalziumantagonisten, inotropen Wirkstoffen, Angina-pectoris-Therapeutika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika war nicht mit Veränderungen der Kinetik von Rivastigmin oder einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten Abbau anderer Substanzen hemmt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet. Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen.

Fertilität

An Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung, außer bei für die Mutter toxischen Dosen, beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Delirium hervorrufen. Folglich hat Rivastigmin einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Hautreaktionen an der Applikationsstelle (in der Regel leichtes bis mittelschweres Erythem an der Applikationsstelle) sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Anwendung von transdermalen Rivastigmin-Pflastern. Die nächsthäufigen Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur, u. a. Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 854 Patienten mit Alzheimer-Demenz auftraten, die im Rahmen von randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten klinischen Studien zu transdermalen Rivastigmin-Pflastern über einen 24- bis 48-wöchigen Zeitraum behandelt wurden, sowie aus Daten nach der Markteinführung.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:	Harnwe gsinfektionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:	Appetitlosigkeit, Appetitminderung
Gelegentlich:	Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Angst, Depression, Delirium, Agitiertheit
Gelegentlich:	Aggression
Nicht bekannt:	Halluzinationen, Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Synkope, Schwindel
Gelegentlich:	Psychomotorische Hyperaktivität
Sehr selten:	Extrapyramidale Symptome
Nicht bekannt:	Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung, Krampfanfälle
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Bradykardie
Nicht bekannt:	AV-Block, Vorhofflimmern, Tachykardie, Sick-Sinus-Syndrom
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt:	Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen
Gelegentlich:	Magenulcera
Nicht bekannt:	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt:	Hepatitis, erhöhte Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Hautausschlag
Nicht bekannt:	Pruritus, Erythem, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis (disseminiert), Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Hautreaktionen an der Applikationsstelle (z. B. Erythem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Dermatitis an der Applikationsstelle, Irritation an der Applikationsstelle), asthenische Erscheinungen (z. B. Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit), Fieber, Gewichtsabnahme
Selten:	Stürze

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwendung höherer Dosen als 13,3 mg/24 Stunden traten in der oben genannten placebokontrollierten Studie Schlaflosigkeit und Herzversagen häufiger auf als unter 13,3 mg/24 Stunden oder Placebo, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. Unter Voleze® 13,3 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster traten die Ereignisse jedoch nicht häufiger auf als unter Placebo.

Folgende Nebenwirkungen sind lediglich unter Anwendung von Rivastigmin-Kapseln und Rivastigmin-Lösung zum Einnehmen beobachtet worden und nicht in den klinischen Studien zu transdermalen Rivastigmin-Pflastern: Schläfrigkeit, Unwohlsein, Tremor, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen (häufig); Duodenalulcera, Angina pectoris (selten); gastrointestinale Blutungen (sehr selten); einzelne Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (nicht bekannt).

Hautreizung

In einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden bei jedem Termin die Hautreaktionen anhand einer Hautirritationsskala gemessen, auf der das Ausmaß von Erythem, Ödem, Abschuppung, Fissuren, Pruritus und Schmerzen/Stechen/Brennen an der Applikationsstelle gemessen wurde. Das am häufigsten beobachtete Symptom war ein Erythem, das in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle innerhalb von 24 Stunden abklang. In einer 24-wöchigen Doppelblindstudie waren die am häufigsten beobachteten Symptome (auf der Hautirritationsskala) unter Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster ein sehr leichtes (21,8%), leichtes (12,5%) oder mittelgradiges (6,5%) Erythem oder sehr leichter (11,9%), leichter (7,3%) oder mittelgradiger (5,0%) Pruritus. Die am häufigsten beobachteten schweren Symptome unter Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster waren Pruritus (1,7%) und Erythem (1,1%). Die meisten Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 2,4% der Patienten in der Gruppe unter Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster zum vorzeitigen Abbruch.

In einer 48-wöchigen wirkstoffkontrollierten klinischen Studie wurden Fälle von Hautreizungen als vom Patienten oder der Pflegeperson berichtete Nebenwirkungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreizungswirkungen während der ersten 24 Wochen des Doppelblindzeitraums bei den Behandlungsgruppen mit Rivastigmin 13,3 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern und Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern waren Erythem an der Applikationsstelle (5,7% bzw. 4,6%) und Pruritus an der Applikationsstelle (3,6% bzw. 2,8%). Die Prozentsätze verringerten sich im Laufe der Zeit (nach mehr als 24 Wochen) sowohl bei Rivastigmin 13,3 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern als auch bei Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern: Erythem an der Applikationsstelle (0,8% bzw. 1,6%) und Pruritus an der Applikationsstelle (0,4% bzw. 1,2%). Pruritus an der Applikationsstelle führte bei 1,1% der Patienten von jeder Behandlungsgruppe während der gesamten 48-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase zum Abbruch. Die Reaktionen an der Applikationsstelle waren größtenteils von leichtem bis mittlerem Schweregrad und wurden bei weniger als 2% der Patienten als schwer eingestuft.

Ein direkter Vergleich der in jeder dieser Studien berichteten Raten von Hautreizungswirkungen ist aufgrund der Unterschiede zwischen den eingesetzten Datenerhebungsverfahren nicht möglich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen bei:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bluthochdruck oder Halluzinationen. Wegen der bekannten vagotonischen Wirkung von Cholinesterasehemmern auf die Herzfrequenz kann es auch zu Bradykardie und/oder Synkope kommen. In einem Fall wurden 46 mg Rivastigmin oral eingenommen; nach konservativer Behandlung erholte sich der Patient innerhalb von 24 Stunden vollständig. Überdosierung mit transdermalem Rivastigmin-Pflaster, die sich aus unsachgemäßer Anwendung/Dosierungsfehlern (gleichzeitige Anwendung von mehreren Pflastern) ergaben, wurde nach der Markteinführung berichtet. Die typischen Symptome, die bei diesen Fällen berichtet wurden, waren ähnlich den Fällen bei Überdosierung von oralen Darreichungsformen von Rivastigmin.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertzeit von etwa 3,4 Stunden hat und die Acetylcholinesterase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle vorhandenen transdermalen Rivastigmin-Pflaster unverzüglich abzunehmen und in den nächsten 24 Stunden kein weiteres transdermales Pflaster aufzubringen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Bei anderen unerwünschten Wirkungen ist gegebenenfalls symptomatisch zu behandeln.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

5    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; Antidementiva; Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA03

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE-)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit AlzheimerKrankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch orales Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im Liquor von 14 mit oralem Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war der Hemmung der AChE-Aktivität ähnlich.

Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz

Die Wirksamkeit der Rivastigmin transdermalem Pflaster bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, pivotalen Studie mit einer Dauer von 24 Wochen und in ihrer unverblindeten Verlängerungsstudie sowie einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit einem Vergleichspräparat untersucht.

24-wöchige placebokontrollierte Studie

Die in dieser placebokontrollierten Studie untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 20. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte mit Hilfe voneinander unabhängiger, domänenspezifischer Messverfahren, die im Laufe des 24-wöchigen Behandlungszeitraums regelmäßig angewendet wurden. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive-Unterskala, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, eine umfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Pflegeperson) und ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Instrumental Activities of Daily Living, eine von der Pflegeperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Bekleidung, Haushaltsarbeiten wie Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit sowie die Erledigung von Geldangelegenheiten). Die Ergebnisse aller drei Messverfahren nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

ITT-LOCF-Population	Transdermale Rivastigmin-Pflaster 9,5 mg/24 Stunden N = 251	Rivastigmin-Kapseln 12 mg/Tag N = 256	Placebo N = 282
ADAS-Cog	(n = 248)	(n = 253)	(n = 281)
Mittlerer Ausgangswert ± SD	27,0 ± 10,3	27,9 ± 9,4	28,6 ± 9,9
Mittlere Veränderung nach 24	-0,6 ± 6,4	-0,6 ± 6,2	1,0 ± 6,8
Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,0051'	0,00311
ADCS-CGIC	(n = 248)	(n = 253)	(n = 278)
Mittlerer Wert ± SD	3,9 ± 1,20	3,9 ± 1,25	4,2 ± 1,26
p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,01012	0,00912
ADCS-ADL	(n = 247)	(n = 254)	(n = 281)
Mittlerer Ausgangswert ± SD	50,1 ± 16,3	49,3 ± 15,8	49,2 ± 16,0
Mittlere Veränderung nach 24	-0,1 ± 9,1	-0,5 ± 9,5	-2,3 ± 9,4
Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,01311	0,03911

²Basierend auf dem CMH-Test (van-Elteren-Test) mit Blockbildung nach Land. ADCS-CGIC-Scores < 4 zeigen eine Verbesserung an.

Die Ergebnisse der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen in der 24-wöchigen placebokontrollierten Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde vorab definiert als Verbesserung um mindestens vier Punkte auf der ADAS-Cog-Skala, wobei keine Verschlechterung auf der ADCS-CGIC und keine Verschlechterung auf der ADCS-ADL eintritt.

Wie die Modellierung mit Hilfe eines Kompartimentmodells zeigt, führen die transdermalen Pflaster mit einer Freisetzung von 9,5 mg/24 Stunden zu einer Wirkstoffexposition ähnlich einer oralen Dosis von etwa 12 mg/Tag.

48-wöchige wirkstoffkontrollierte Studie

Die an der wirkstoffkontrollierten Studie beteiligten Patienten hatten zum Ausgangspunkt einen initialen MMSE-Wert von 10 bis 24. Die Studie war auf den Vergleich der Wirksamkeit des 13,3 mg/24 Stunden transdermalen Pflasters mit der des 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflasters während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit ausgelegt, bei denen es nach einer initialen 24- bis 48-wöchigen unverblindeten Behandlungsphase, während der sie eine Erhaltungsdosis von 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster erhielten, zu einem funktionellen und kognitiven Rückgang gekommen war. Der funktionelle Rückgang wurde vom Prüfer beurteilt, und der kognitive Rückgang war als Verringerung des MMSE-Werts um > 2 Punkte gegenüber dem vorherigen Termin oder als Verringerung um > 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert. Die Wirksamkeit wurde unter Verwendung des ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive-Unterskala, ein leistungsbezogenes Messinstrument für die Kognition) und des ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) ermittelt; bewertet wurden instrumentelle Aktivitäten wie Erledigung von Geldangelegenheiten, Zubereitung von Mahlzeiten, Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit, unbeaufsichtigte Lebensführung. Die Ergebnisse der 48-wöchigen Studie für die zwei Messinstrumente sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Population/Termin	Rivastigmin-	Rivastigmin-	Rivastigmin-Pflaster	Rivastigmin-
	Pflaster 15 cm2	Pflaster 10 cm2	15 cm2	Pflaster 10
	(n = 265)	(n = 271)		cm2

		n	Mittel-	n	Mittel-	DLSM	95% VI	p-Wert
			wert		wert
ADAS-Cog
LOCF	Aus-	264	34,4	268	34,9
DB-Woche	gangs wert
48	Wert	264	38,5	268	39,7
	Verän derung	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1, 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Aus-	265	27,5	271	25,8
	gangs wert
Woche 48	Wert	265	23,1	271	19,6
	Verän derung	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8, 3,6)	0,002*

VI - Vertrauensintervall

DLSM - Difference in Least Square Means (Differenz im Mittelwert der kleinsten Quadrate)

LOCF - Last Observation Carried Forward (Übertrag der letzten Beobachtung)

ADAS-Cog-Scores: Eine negative DLSM-Differenz zeigt eine größere Verbesserung bei Rivastigmin 15 cm² im Vergleich zu Rivastigmin 10 cm² an.

ADAS-IADL-Scores: Eine positive DLSM-Differenz zeigt eine größere Verbesserung bei Rivastigmin 15 cm² im Vergleich zu Rivastigmin 10 cm² an.

N ist die Anzahl der Patienten mit einer Bewertung zum Ausgangspunkt (letzte Bewertung in der initialen unverblindeten Phase) und mit mindestens 1 Bewertung nach dem Ausgangspunkt (für LOCF).

DSLM, 95% VI und p-Wert basieren auf einem nach Land und Ausgangs-ADAS-Cog-Score angepassten ANCOVA-Modell (Kovarianzanalyse).

* p < 0,05

Quelle: Studie D2340, Tabelle 11-6 und Tabelle 11-7

Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hat für Rivastigmin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Alzheimer-Demenz gewährt (Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Rivastigmin aus transdermalen Pflastern verläuft langsam. Nach der ersten Dosis sind nachweisbare Plasmakonzentrationen nach einer Verzögerung von 0,5 bis 1 Stunde festzustellen. Die maximale Konzentration Cmax wird nach 10 bis 16 Stunden erreicht. Nach dem Spitzenwert sinkt der Plasmaspiegel über den Rest des 24-stündigen Applikationsintervalls langsam ab. Nach wiederholter Gabe (wie im Steady-State) nimmt der Plasmaspiegel nach dem Wechsel des transdermalen Pflasters zunächst noch durchschnittlich 40 Minuten lang leicht ab. Danach wird aus dem neuen transdermalen Pflaster mehr Wirkstoff aufgenommen als eliminiert, und der Plasmaspiegel steigt wieder an, um nach rund 8 Stunden einen neuen Höchststand zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel etwa 50% des Spitzenspiegels, bei der oralen Verabreichung hingegen fällt die Konzentration zwischen zwei Einnahmezeitpunkten auf nahezu Null. Die Exposition mit Rivastigmin (C_max und AUC) stieg bei der Dosissteigerung von 4,6 mg/24 Stunden auf 9,5 mg/24 Stunden zwar weniger stark an als bei der oralen Formulierung, aber dennoch überproportional um den Faktor 2,6 und 4,9. Der Fluktuationsindex (FI), eine Messgröße für die relative Differenz zwischen Spitzen- und Talspiegel ((C_max-C_min)/C_Durchschnitt), hatte für 4,6 mg/24 Stunden transdermale Rivastigmin-Pflaster und 9,5 mg/24 Stunden transdermale Rivastigmin-Pflaster den Wert 0,58 bzw. 0,77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI=3,96 bei 6 mg/Tag bzw. 4,15 bei 12 mg/Tag).

Die Rivastigmin-Dosis, die aus dem transdermalen Pflaster über 24 Stunden (mg/24 Stunden) freigesetzt wird, kann hinsichtlich der Plasmakonzentration über 24 Stunden nicht direkt mit der aus der Kapsel freigesetzten Menge (mg) verglichen werden.

Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis Rivastigmin (bezogen auf Dosis/kg Körpergewicht) betrug 43% (C_max) bzw. 49% (AUC₀-_{24 h}) beim transdermalen Pflaster und 74% bzw. 103% nach Einnahme. Die Variabilität von Patient zu Patient in einer Studie im Steady-State bei Alzheimer-Demenz betrug nach Anwendung des transdermalen Pflasters maximal 45% (C_max) bzw. 43% (AUC_{0-24 h}), bei Gabe der oralen Form hingegen 71% bzw.

73%.

Bei Alzheimer-Patienten war außerdem ein Zusammenhang zwischen Wirkstoffexposition im Steady-State (Rivastigmin und sein Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht festzustellen. Verglichen mit einem 65 kg schweren Patienten, wäre die Rivastigmin-Konzentration im Steady-State bei einem Patienten mit 35 kg Körpergewicht etwa doppelt so hoch, bei einem Patienten mit 100 kg halb so hoch. Die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Wirkstoffexposition machen besondere Vorsicht bei der Dosissteigerung bei Patienten mit sehr niedrigem Körpergewicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Exposition (AUC„) gegenüber Rivastigmin (und seinem Metaboliten NAP266-90) war am höchsten, wenn das transdermale Pflaster auf den oberen Rückenbereich, den Brustkorb oder den Oberarm aufgeklebt wurde, und um rund 20 bis 30% erniedrigt, wenn das Pflaster sich auf Bauch oder Oberschenkel befand.

Eine relevante Kumulation von Rivastigmin oder seinem Metaboliten NAP226-90 im Plasma von Alzheimer-Patienten war nicht festzustellen, außer dass die Plasmaspiegel am zweiten Tag in der transdermalen Pflaster-Gruppe höher waren als am ersten.

Verteilung

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (zu rund 40%). Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin wird rasch und weitgehend abgebaut; die scheinbare Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma beträgt nach Entfernung des transdermalen Pflasters rund 3,4 Stunden. Die Elimination wird durch die Resorptionsrate begrenzt („Flip-Flop-Kinetik“), was auch erklärt, warum die t/₂ nach Applikation des transdermalen Pflasters (3,4 Stunden) länger ist als nach oraler oder intravenöser Gabe (1,4 bis 1,7 Stunden). Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zum Metaboliten NAP226-90. In vitro zeigt dieser Metabolit eine minimal inhibierende Wirkung auf Acetylcholinesterase (< 10%). Daten aus In-vitro- und tierexperimentellen Studien zeigen, dass die wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme nur in geringem Maße an der Metabolisierung von Rivastigmin beteiligt sind. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin betrug nach einer intravenösen Dosis von 0,2 mg etwa 130 l/h und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/h ab, was sich mit der nicht linearen, überproportional verlaufenden Pharmakokinetik von Rivastigmin infolge der Sättigung der Eliminationswege deckt.

Das Verhältnis der AUC„ von Metabolit zu Ausgangssubstanz betrug bei der Anwendung von transdermalem Pflaster etwa 0,7 gegenüber 3,5 nach oraler Verabreichung, was darauf hindeutet, dass nach dermaler Verabreichung wesentlich weniger metabolisiert wurde als nach oraler Einnahme. Dass bei Anwendung des transdermalen Pflasters weniger NAP226-90 gebildet wird als nach oraler Einnahme, ist vermutlich auf den fehlenden Einfluss der präsystemischen Verstoffwechselung (hepatischer First-Pass) zurückzuführen.

Elimination

Spuren von Rivastigmin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Hauptweg der Elimination nach Applikation des transdermalen Pflasters ist die renale Ausscheidung der Metaboliten. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90%) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Ältere Patienten

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Rivastigmin-Exposition von AlzheimerPatienten, die mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern behandelt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurde keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei oraler Einnahme lag die C_max von Rivastigmin bei Patienten mit gering- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion rund 60% höher, die AUC von Rivastigmin war mehr als doppelt so hoch wie bei Gesunden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurde keine Studie mit transdermalen Rivastigmin-Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Nach oraler Gabe waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden; bei Alzheimer-Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von Cmax und AUC von Rivastigmin auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler und topischer Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies war die orale und topische Gabe im Rahmen der Tierstudien nur begrenzt möglich.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Standardtests als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 10⁴-Fache höher lagen als die voraussichtlich maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-Mikronucleustest fiel negativ aus.

In Studien zur oralen und topischen Gabe an Mäuse und zur oralen Gabe an Ratten wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten entsprach etwa der nach Anwendung der Höchstdosis Rivastigmin-Kapseln bzw. transdermalen Pflastern beim Menschen.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial. Es wurden keine spezifischen dermatologischen Studien an trächtigen Tieren durchgeführt.

Transdermale Rivastigmin-Pflaster wirkten nicht phototoxisch. In einigen weiteren Studien zur dermalen Toxizität wurde eine leichte Irritation der Haut der Labortiere, einschließlich der Kontrolltiere, beobachtet. Dies könnte darauf hindeuten, dass transdermale Rivastigmin-Pflaster bei den Patienten ein leichtes Erythem induzieren können. Bei der Applikation ins Auge von Kaninchen im Rahmen von Studien zur Reizwirkung am Auge verursachte Rivastigmin eine Rötung und Schwellung der Bindehaut, Trübungen der Hornhaut und Miosis über eine Dauer von sieben Tagen. Der Patient/seine Pflegeperson muss daher nach jeglicher Handhabung der Pflaster vermeiden, die Augen zu berühren (siehe Abschnitt 4.4).

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polyesterfilm

Fluorbeschichteter Polyesterfilm

Acrylhaftmittel, Acrylat-Copolymer-poly(butylmethacrylat-co-methylmethacrylat) (80:20)

Siliconhaftmittel Schwarze Druckfarbe

6.2 Inkompatibilitäten

Um die Haftfähigkeit des transdermalen Pflasters nicht zu beeinträchtigen, dürfen auf die Stelle, auf die das Pflaster aufgebracht werden soll, zuvor keine Cremes, Lotionen oder Puder aufgetragen werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das transdermale Pflaster bis zur Anwendung im Beutel lassen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Material der Primärverpackung

Voleze® 13,3 mg/24 Stunden transdermale Pflaster sind einzeln in kindergesicherten Heißsiegelbeuteln verpackt, die aus einem mehrfach laminierten Verbundwerkstoff aus Papier/Polyethylenterephthalat (PET)/Aluminium/Polyacrylnitril (PAN) bestehen. Jeder Beutel enthält ein transdermales Pflaster.

Material der Umverpackung

Die Beutel sind in einer Faltschachtel verpackt.

Erhältlich in Packungen mit 7, 10, 30, 60 und 90 Beuteln und in Sammelpackungen mit 60 (2 x 30) und 90 (3 x 30) Beuteln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach dem Gebrauch sind die transdermalen Pflaster in der Mitte zu falten (Haftseite nach innen), in den Originalbeutel zu stecken und sicher, außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern, zu entsorgen. Gebrauchte und ungebrauchte transdermale Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in der Apotheke abzugeben.

7    INHABER DER ZULASSUNG

Focus Pharmaceuticals Ltd Capital House, 1^st Floor,

85 King William Street,

London EC4N 7BL Vereinigtes Königreich

8    ZULASSUNGSNUMMER(N)

90848.00.00

9    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

20.10.2014

10    STAND DER INFORMATION

20.07.2015

1

p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward (Übertrag der letzten Beobachtung)

'Basierend auf ANCOVA, mit Behandlung und Land als Faktoren und mit dem Ausgangswert als einer Kovariablen. Eine negative Veränderung des ADAS-Cog zeigt eine Verbesserung an. Beim ADCS-ADL zeigt eine positive Veränderung eine Verbesserung an.