FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85681.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voleze 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Voleze 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Voleze 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt pro 24 Stunden 4,6 mg Rivastigmin frei.

Jedes transdermale Pflaster von 5 cm² Größe enthält 9 mg Rivastigmin.

Voleze 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt pro 24 Stunden 9,5 mg Rivastigmin frei.

Jedes transdermale Pflaster von 10 cm² Größe enthält 18 mg Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Das Arzneimittel ist ein rundes, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten. Diese Schichten setzen sich zusammen aus einer Trägerschicht, Wirkstoffmatrix (Acryl), die den Wirkstoff enthält, Klebematrix (Silikon) sowie einer rechteckigen Schutzfolie.

Die Außenseite der Trägerschicht ist transparent, weiß und wie folgt mit schwarzer Drucktinte beschriftet:

Voleze 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

„Rivastigmin 4,6 mg/24 h“

Voleze 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

„Rivastigmin 9,5 mg/24 h“

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Voleze wird angewendet bei Erwachsenen.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Wie jede Therapie bei Demenz-Patienten darf eine Therapie mit Rivastigmin nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die die regelmäßige Anwendung der Medikation gewährleistet und die Behandlung überwacht.

Dosierung

Transdermale Pflaster	Enthaltene Rivastigmin-Dosis	Rivastigmin-Freisetzung innerhalb von 24 Stunden in vivo
Voleze 4,6 mg/24 Stunden	9 mg	4,6 mg
Voleze 9,5 mg/24 Stunden	18 mg	9,5 mg

Anfangsdosis

Die Einleitung der Behandlung erfolgt mit 4,6 mg/24 Stunden.

Wenn dieses nach mindestens vierwöchiger Behandlung nach Einschätzung des behandelnden Arztes gut vertragen wird, sollte auf die empfohlene wirksame Dosis von 9,5 mg/ 24 Stunden erhöht werden.

Erhaltungsdosis

9,5 mg/24 Stunden ist die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis. Sie kann solange angewendet werden, wie der Patient daraus therapeutischen Nutzen zieht. Falls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome zeitweise zu unterbrechen. Wenn die Unterbrechung nicht länger als einige Tage dauerte, kann die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster in unveränderter Dosierung fortgeführt werden. Andernfalls ist die Behandlung mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen

Umstellung von Kapseln oder Lösung zum Einnehmen auf transdermale Pflaster

Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition (siehe Abschnitt 5.2) können Patienten, die zuvor mit Rivastigmin Hartkapseln oder Rivastigmin Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Voleze transdermale Pflaster umgestellt werden:

• Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

• Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

• Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg pro Tag nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster empfohlen.

• Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene wirksame Dosis von 9,5 mg/ 24 Stunden erhöht werden.

Es wird empfohlen, das erste transdermale Pflaster am Tag nach der letzten oralen Dosis aufzubringen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voleze wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt zur Behandlung der Alzheimer-Demenz keinen relevanten Nutzen von Voleze bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Transdermale Pflaster sind einmal täglich auf saubere, trockene, unbehaarte, intakte gesunde Haut im oberen oder unteren Rückenbereich, Oberarm oder Brustkorb aufzukleben, und zwar an einer Stelle ohne Reibung durch eng anliegende Kleidungsstücke. Es wird nicht empfohlen, das transdermale Pflaster auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin vermindert ist.

Das transdermale Pflaster soll nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Haut aufgebracht werden. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.

Beim Aufkleben ist das transdermale Pflaster kräftig anzudrücken, bis die Ränder sicher kleben. Das Pflaster kann in allen Alltagssituationen getragen werden, auch beim Duschen/Baden und bei heißem Wetter.

Nach 24 Stunden ist das transdermale Pflaster durch ein neues zu ersetzen. Es darf jeweils nur ein transdermales Pflaster zur gleichen Zeit (siehe Abschnitt 4.9) getragen werden. Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden. Patienten und Pflegepersonen sind hierüber entsprechend aufzuklären.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carbamat-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Reaktionen an der Applikationsstelle in der Vorgeschichte, die auf eine allergische Kontaktdermatitis unter Anwendung von Rivastigmin Pflastern schließen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu, insbesondere im Anschluss an die Dosissteigerung. Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, ist sie mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sind dosisabhängig und können bei Therapiebeginn und/oder Dosissteigerungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten mit Anzeichen einer Dehydrierung infolge anhaltenden Erbrechens oder Durchfalls können mit intravenöser Flüssigkeitsgabe und einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie behandelt werden, wenn der Flüssigkeitsmangel erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwerwiegende Folgen haben.

Patienten mit Alzheimer-Demenz verlieren unter der Behandlung mit Cholinesterasehemmern wie Rivastigmin möglicherweise an Gewicht. Während der Behandlung mit Voleze transdermalen Pflastern sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Voleze transdermale Pflaster sind in folgenden Fällen nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben:

• Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Störungen der Erregungsleitung (sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block, siehe Abschnitt 4.8)

• Patientenmit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen, da Rivastigmin die Magensäuresekretion erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8)

• Patienten mit Neigung zu Harnstauung und Krampfanfällen, da Cholinomimetika diese auslösen oder verstärken können

• Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.

Bei der Anwendung von Rivastigmin Pflastern kann es zu Hautreaktionen an der Applikationsstelle kommen, die in der Regel von leichter bis mittelschwerer Intensität sind. Diese Reaktionen selbst sind kein Hinweis auf eine Sensibilisierung. Rivastigmin-Pflaster können jedoch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Ein Verdacht auf eine allergische Kontaktdermatitis besteht, wenn sich die Reaktion an der Applikationsstelle über die Pflastergröße hinaus ausdehnt, wenn es Anzeichen einer stärkeren lokalen Reaktion gibt (z. B. zunehmendes Erythem, Ödeme, Papeln, Hautbläschen) und wenn sich die Symptome innerhalb von 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters nicht bedeutend bessern. In diesen Fällen ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Reaktionen an der Applikationsstelle, die auf eine Kontaktdermatitis hinweisen und die weiterhin mit Rivastigmin behandelt werden müssen, sollten nur nach einem negativen Allergietest und unter engmaschiger ärztlicher Überwachung auf eine Behandlung mit Rivastigmin zum Einnehmen umgestellt werden. Unter Umständen können Patienten, die durch die Pflasteranwendung gegenüber Rivastigmin sensibilisiert sind, Rivastigmin in keiner anderen Darreichungsform mehr anwenden.

Nach der Marktzulassung wurden seltene Fälle von disseminierten Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut gemeldet, die unabhängig von der Art der Anwendung von Rivastigmin (oral, transdermal) auftraten. In diesen Fällen ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten und Pflegepersonen sind entsprechend aufzuklären.

Rivastigmin kann extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren.

Nach Handhabung eines Voleze transdermalen Pflasters ist der Kontakt mit den Augen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.3).

Besondere Patientengruppen

• Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher.

• Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit klinisch signifikanten Leberfunktionsstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine gezielten Wechselwirkungsstudien mit transdermalen Rivastigmin Pflastern durchgeführt.

Aufgrund seiner Eigenschaft als Cholinesterasehemmer verstärkt Rivastigmin möglicherweise während der Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden; ein Einfluss auf die Wirkung von Anticholinergika ist möglich.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen oralem Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von oralem Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und oralem Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivastigmin und häufig verschriebenen Arzneimitteln wie Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Betablockern, Kalziumantagonisten, inotropen Wirkstoffen, Angina-pectoris-Therapeutika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika war nicht mit Veränderungen der Kinetik von Rivastigmin oder einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. An Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung, außer in für die Mutter toxischen Dosen, beobachtet. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet. Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Delirium hervorrufen. Folglich hat Rivastigmin einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse (UE) war bei den Patienten, die transdermale 9,5 mg/24 Stunden Rivastigmin Pflaster erhielten, niedriger als unter der Behandlung mit 3-12 mg/Tag Rivastigmin Hartkapseln (50,5% unter 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster vs. 63,3% unter Rivastigmin Hartkapseln; von den Patienten, die Placebo erhielten, klagten 46,0% über UE). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei den Patienten der Verumgruppen waren gastrointestinaler Art, einschließlich Übelkeit und Erbrechen, wobei die Inzidenz in der Gruppe unter 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster signifikant niedriger war als in der Gruppe unter Rivastigmin Hartkapseln (Übelkeit: 7,2% vs. 23,1%; Erbrechen: 6,2% vs. 17,0 %; in der Placebogruppe berichteten 5,0% und 3,3% über Übelkeit bzw. Erbrechen).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen aufgeführt (Ereignisse, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel angenommen wird), die bei 291 Alzheimer-Patienten auftraten, die im Rahmen einer spezifischen 24-wöchigen doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten klinischen Studie zu transdermalen Rivastigmin Pflastern mit der Zieldosis 9,5 mg/ 24 Stunden erhielten (anfangs 4,6 mg/ 24 Stunden, gesteigert auf 9,5 mg/24 Stunden).

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfektionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit

Nicht bekannt: Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Depression, Delirium

Nicht bekannt: Halluzinationen, Aggression, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Synkope

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome

Nicht bekannt: Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung, Krampfanfälle

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie

Nicht bekannt: AV-Block, Vorhofflimmern, Tachykardie, Sick-Sinus-Syndrom

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen

Gelegentlich: Magenulcera

Nicht bekannt: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Hepatitis, erhöhte Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Nicht bekannt: Pruritus, Erythem, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hautreaktionen an der Applikationsstelle (z. B. Erythem, Pruritus, Ödem, Dermatitis, Irritation), asthenische Erscheinungen (z. B. Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit), Fieber, Gewichtsabnahme

Nicht bekannt: Stürze

Bei Anwendung höherer Dosen als 9,5 mg/24 Stunden traten in der oben genannten Studie Schwindel, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Appetitverlust, Vorhofflimmern und Herzversagen häufiger auf als unter 9,5 mg/24 Stunden oder Placebo, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. Unter Voleze 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster traten die Ereignisse jedoch nicht häufiger auf als unter Placebo.

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in einer offenen klinischen Studie mit transdermalen Rivastigmin Pflastern über einen Zeitraum von 76 Wochen bei Patienten mit einer Parkinson-assoziierten Demenz-Erkrankung auftraten.

Tabelle 2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Agitiertheit, visuelle Halluzinationen, Depression, Aggression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel, Somnolenz, Bradykinese, Dyskinesie, Hypokinesie, Zahnradphänomen, Gewichtsabnahme

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Bauchschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Stürze, Erythem an der Applikationsstelle

Häufig: Hautreizung an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörungen.

Bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz wurden folgende häufige Nebenwirkungen nur bei Einnahme von Rivastigmin Hartkapseln und nicht bei Anwendung von transdermalen Rivastigmin Pflastern beobachtet: Übelkeit, Erbrechen (sehr häufig); verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Krankheit, Bradykardie, Durchfall, Dyspepsie, Hypersekretion von Speichel, vermehrtes Schwitzen (häufig); Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block (gelegentlich).

Folgende Nebenwirkungen sind lediglich unter Anwendung von Hartkapseln und Lösung zum Einnehmen beobachtet worden und nicht in den klinischen Studien zu Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflastern: Schwindel (sehr häufig); Agitiertheit, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Tremor, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen (häufig); Schlaflosigkeit, akzidentelle Stürze, erhöhte Leberfunktionswerte (gelegentlich); Krampfanfälle, Duodenalulcera, Angina pectoris (selten); Herzarrhythmien (z. B. AV-Block, Vorhofflimmern und Tachykardie), Hypertonie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Halluzinationen (sehr selten); einzelne Fälle von schwerem Erbrechen in Zusammenhang mit einer Ösophagusruptur (nicht bekannt).

Hautreizung

In klinischen Studien wurden bei jedem Termin die Hautreaktionen anhand einer Hautirritationsskala gemessen, auf der das Ausmaß von Erythem, Ödem, Abschuppung, Fissuren, Pruritus und Schmerzen/Stechen/Brennen an der Applikationsstelle gemessen wurde. Das am häufigsten beobachtete Symptom war eine Hautrötung, die in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle innerhalb von 24 Stunden abklang. In einer 24-wöchigen Doppelblindstudie waren die häufigsten Symptome auf der Hautirritationsskala unter Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster ein sehr leichtes (21,8%), leichtes (12,5%) oder mittelgradiges (6,5%) Erythem sowie sehr leichter (11,9%), leichter (7,3 %) oder mittelgradiger (5,0 %) Pruritus. Die am häufigsten beobachteten schweren Symptome unter Rivastigmin 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster waren Pruritus (1,7%) und Erythem (1,1%). Die meisten Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 2,4% der Patienten in der Gruppe unter Rivastigmin 9,5mg/24 Stunden transdermalem Pflaster zum vorzeitigen Abbruch.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bluthochdruck oder Halluzinationen. Wegen der bekannten vagotonischen Wirkung von Cholinesterasehemmern auf die Herzfrequenz kann es auch zu Bradykardie und/oder Synkope kommen. In einem Fall wurden 46 mg Rivastigmin oral eingenommen; nach konservativer Behandlung erholte sich der Patient innerhalb von 24 Stunden vollständig. Überdosierung mit transdermalem Rivastigmin-Pflaster resultierend aus unsachgemäßer Anwendung/von Dosierungsfehlern (gleichzeitige Anwendung von mehreren Pflastern) wurde nach Markteinführung berichtet. Die typischen Symptome, die bei diesen Fällen berichtet wurden, waren ähnlich den Fällen bei Überdosierung von oralen Darreichungsformen von Rivastigmin.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3,4 Stunden hat und die Acetylcholinesterase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle vorhandenen Rivastigmin transdermalen Pflaster abzunehmen und in den nächsten 24 Stunden kein weiteres transdermales Pflaster aufzubringen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Bei anderen unerwünschten Wirkungen ist gegebenenfalls symptomatisch zu behandeln.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA03

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE-)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch orales Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im Liquor von 14 mit oralem Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.

Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz

Die Wirksamkeit der Rivastigmin transdermalem Pflaster bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde in einer doppelblinden pivotalen Studie von 24 Wochen Dauer sowie einer anschließenden nicht verblindeten Verlängerungsstudie untersucht. Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 20. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte mit Hilfe voneinander unabhängiger Messverfahren, die im Laufe des 24-wöchigen Behandlungszeitraums regelmäßig angewendet wurden.

Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), ADCS-CGIC (eine umfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und ADCS-ADL (eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Bekleidung, Haushaltsarbeiten wie Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit sowie die Erledigung von Geldangelegenheiten). Die Ergebnisse aller drei Messverfahren nach 24 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

ITT-LOCF-Population	Rivastigmin transdermale Pflaster 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmin Hartkapseln 12 mg/Tag N = 256	Placebo N = 282
ADAS-Cog Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	(n=248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4 0,005*1	(n=253) 27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2 0,003*1	(n=281) 28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC Mittlere Wert ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	(n=248) 3,9 ± 1,20 0,010*2	(n=253) 3,9 ± 1,25 0,009*2	(n=278) 4,2 ± 1,26
ADCS-ADL Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD p-Wert im Vergleich zu Placebo	(n=247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1	(n=254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1	(n=281) 49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4

* p≤0,05 im Vergleich zu Placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

¹ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert als einer Kovariablen; eine negative Veränderung des ADAS-Cog zeigt eine Verbesserung an. Beim ADCS-ADL entspricht eine positive Veränderung einer Verbesserung.

²CMH-Test (van-Elteren-Test) mit Blockbildung nach Land. ADCS-CGIC-Scores <4 zeigen eine Verbesserung an.

Die Ergebnisse der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen in der 24-Wochen-Studie sind in Tabelle 4 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde vorab definiert als Verbesserung um mindestens vier Punkte auf der ADAS-Cog-Skala, dabei keine Verschlechterung auf der ADCS-CGIC und keine Verschlechterung auf der ADCS-ADL.

Tabelle 4

	Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen (%)
ITT-LOCF-Population	Rivastigmin transdermale Pflaster 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmin-Kapseln 12 mg/Tag N = 256	Placebo N = 282
Um mindestens 4 Punkte verbesserter ADAS-Cog ohne Verschlechterung bei ADCS-CGIC und ADCS-ADL p-Wert im Vergleich zu Placebo	17,4 0,037*	19,0 0,004*	10,5

*p<0,05 im Vergleich zu Placebo

Wie die Modellierung mit Hilfe eines Kompartimentmodells zeigt, führen die transdermalen Pflaster mit einer Freisetzung von 9,5 mg/24 Stunden zu einer Wirkstoffexposition ähnlich einer oralen Dosis von etwa 12 mg/Tag.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Rivastigmin aus transdermalen Pflastern verläuft langsam. Nach der ersten Dosis sind nachweisbare Plasmaspiegel nach einer Verzögerung von 0,5 bis 1 Stunde festzustellen. Die C_max wird nach 10 bis 16 Stunden erreicht. Nach dem Spitzenwert sinkt der Plasmaspiegel über den Rest des 24-stündigen Applikationsintervalls langsam ab. Nach wiederholter Gabe (wie im Steady-State) nimmt der Plasmaspiegel nach dem Wechsel des transdermalen Pflasters zunächst noch durchschnittlich 40 Minuten lang leicht ab. Danach wird aus dem neuen transdermalen Pflaster mehr Wirkstoff aufgenommen als eliminiert, und der Plasmaspiegel steigt wieder an, um nach rund 8 Stunden einen neuen Höchststand zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel etwa 50% des Spitzenspiegels. Bei der oralen Verabreichung hingegen fällt die Konzentration zwischen zwei Einnahmezeitpunkten auf nahezu Null. Die Exposition mit Rivastigmin (C_max und AUC) stieg bei der Dosissteigerung von 4,6 mg/24 Stunden auf 9,5 mg/24 Stunden zwar weniger stark an als bei der oralen Formulierung, aber dennoch überproportional um den Faktor 2,6. Der Fluktuationsindex (FI), eine Messgröße für die relative Differenz zwischen Spitzen- und Talspiegel ((C_max‑C_min)/ C_durchschnitt), hatte für 4,6 mg/24 Stunden transdermale Rivastigmin Pflaster und 9,5 mg/24 Stunden transdermale Rivastigmin Pflaster den Wert 0,58 bzw. 0,77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI=3,96 bei 6 mg/Tag bzw. 4,15 bei 12 mg/Tag).

Die Rivastigmin-Dosis, die aus dem transdermalen Pflaster über 24 Stunden (mg/24 Stunden) freigesetzt wird, kann hinsichtlich der Plasmakonzentration über 24 Stunden nicht direkt mit der aus der Kapsel freigesetzten Menge (mg) verglichen werden.

Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis Rivastigmin (bezogen auf Dosis/kg Körpergewicht) betrug 43% (C_max) bzw. 49% (AUC_{0–24 h}) beim transdermalen Pflaster und 74% bzw. 103% nach Einnahme. Die Variabilität von Patient zu Patient in einer Studie im Steady-State bei Alzheimer-Demenz betrug nach Anwendung des transdermalen Pflasters maximal 45% (C_max) bzw. 43% (AUC_{0–24 h}), bei Gabe der oralen Form hingegen 71% bzw. 73%.

Bei Alzheimer-Patienten war außerdem ein Zusammenhang zwischen Wirkstoffexposition im Steady-State (Rivastigmin und sein Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht festzustellen. Verglichen mit einem 65 kg schweren Patienten, wäre die Rivastigmin-Konzentration im Steady-State bei einem Patienten mit 35 kg Körpergewicht etwa doppelt so hoch, bei einem Patienten mit 100 kg halb so hoch. Die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Wirkstoffexposition machen besondere Vorsicht bei der Dosissteigerung bei Patienten mit sehr niedrigem Körpergewicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Exposition (AUC_∞) gegenüber Rivastigmin (und seinem Metaboliten NAP266-90) war am höchsten, wenn das transdermale Pflaster auf den oberen Rückenbereich, den Brustkorb oder den Oberarm aufgeklebt wurde, und um rund 20 bis 30% erniedrigt, wenn das Pflaster sich auf Bauch oder Oberschenkel befand.

Eine relevante Kumulation von Rivastigmin oder seinem Metaboliten NAP226-90 im Plasma von Alzheimer-Patienten war nicht festzustellen, außer dass die Plasmaspiegel am zweiten Tag in der Pflaster-Gruppe höher waren als am ersten.

Verteilung

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (zu rund 40%). Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin wird rasch und weitgehend abgebaut; die scheinbare Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt nach Entfernung des transdermalen Pflasters rund 3,4 Stunden. Die Elimination wird durch die Resorptionsrate begrenzt („Flip-Flop-Kinetik“), was auch erklärt, warum die t_½ nach Applikation des transdermalen Pflasters (3,4 h) länger ist als nach oraler oder intravenöser Gabe (1,4-1,7 h). Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zum Metaboliten NAP226-90. In vitro zeigt der Metabolit eine minimal inhibierende Wirkung auf Acetylcholinesterase (<10%). In-vitro-Ergebnisse und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin betrug etwa 130 l/Std. nach einer intravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab. Dieser Rückgang deckt sich mit der nicht linearen, überproportional verlaufenden Pharmakokinetik von Rivastigmin infolge der Sättigung der Eliminationswege.

Das Verhältnis der AUC_∞ von Metabolit zu Ausgangssubstanz betrug beim transdermalen Pflaster etwa 0,7 gegenüber 3,5 nach oraler Verabreichung, was darauf hindeutet, dass nach dermaler Verabreichung wesentlich weniger metabolisiert wurde als nach oraler Einnahme. Dass bei Anwendung des transdermalen Pflasters weniger NAP226-90 gebildet wird als nach oraler Einnahme, ist vermutlich auf den fehlenden Einfluss der präsystemischen Verstoffwechselung (hepatischer First-Pass) zurückzuführen.

Elimination

Spuren von Rivastigmin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Hauptweg der Elimination nach Applikation des transdermalen Pflasters ist die renale Ausscheidung der Metaboliten. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (>90%) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Ältere Patienten

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Rivastigmin-Exposition von Alzheimer-Patienten, die mit transdermalen Rivastigmin Pflastern behandelt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurde keine Studie mit transdermalen Rivastigmin Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei oraler Einnahme lag die C_max von Rivastigmin bei Patienten mit gering- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion rund 60% höher, die AUC von Rivastigmin war mehr als doppelt so hoch wie bei Gesunden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurde keine Studie mit transdermalen Rivastigmin Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Nach oraler Gabe waren C_max und AUC von Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden; bei Alzheimer-Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von C_max und AUC von Rivastigmin auf.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler und topischer Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies war die orale und topische Gabe im Rahmen der Tierstudien nur begrenzt möglich.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 10⁴-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-Micronucleus-Test fiel negativ aus.

In Studien zur oralen und topischen Gabe an Mäuse und zur oralen Gabe an Ratten wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und seinen Metaboliten entsprach etwa der nach Anwendung der Höchstdosis Rivastigmin-Kapseln bzw. transdermalen Pflastern beim Menschen.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial. Spezifische dermatologische Studien an trächtigen Tieren sind nicht durchgeführt worden.

Die Rivastigmin transdermalen Pflaster wirkten nicht phototoxisch. In einigen weiteren Studien zur dermalen Toxizität wurde eine leichte Irritation der Haut der Labortiere, einschließlich der Kontrolltiere, beobachtet. Dies könnte darauf hindeuten, dass Rivastigmin transdermale Pflaster bei den Patienten ein leichtes Erythem induzieren können. Bei der Applikation ins Auge von Kaninchen im Rahmen von Studien zur Reizwirkung am Auge verursachte Rivastigmin eine Rötung und Schwellung der Bindehaut, Trübungen der Hornhaut und Miosis über eine Dauer von sieben Tagen. Der Patient/seine Pflegeperson muss daher nach jeglicher Handhabung der Pflaster vermeiden, die Augen zu berühren (siehe Abschnitt 4.4).

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm

Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm

Wirkstoffmatrix

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure] (62:32:6)

Poly(butylmethacrylat-co-methylmethacrylat) (80:20)

Klebematrix

Silikonkleberschicht

Drucktinte

Schwarze Drucktinte

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Um die Haftfähigkeit des transdermalen Pflasters nicht zu beeinträchtigen, dürfen auf die Stelle, auf die das Pflaster aufgebracht werden soll, zuvor keine Cremes, Lotionen oder Puder aufgetragen werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Transdermales Pflaster bis zur Anwendung im Beutel aufbewahren.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Material der Primärverpackung

Voleze transdermale Pflaster sind einzeln in kindergesicherten Beuteln verpackt, die aus einem mehrfach laminierten Verbundwerkstoff aus Papier/Polyethylenterephthalat (PET)/Aluminium/Polyacrylnitril (PAN) bestehen.

Ein Beutel enthält ein transdermales Pflaster.

Material der Umverpackung

Die Beutel sind in einer Schachtel verpackt.

Erhältlich in Packungen mit 7, 10, 30, 60 und 90 Beuteln und in Mehrfachpackungen mit 60 (2x 30) oder 90 (3x 30) Beuteln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nach dem Gebrauch sind die transdermalen Pflaster in der Mitte zu falten (Haftseite nach innen), in den Verpackungsbeutel zu stecken und sicher, außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern, zu entsorgen. Gebrauchte und ungebrauchte transdermale Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen oder in der Apotheke abzugeben.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Focus Pharmaceuticals Ltd.

Unit 5, Faraday Court, First Avenue, Centrum 100

DE 14 2WX Burton-upon-Trent

Vereinigtes Königreich

Telefon:0044 1283 495280

Fax:0044 1283 495290

E-Mail:medinfo@focuspharma.co.uk

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

Voleze 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

85680.00.00

Voleze 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

85681.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig