Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 94039.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Normon 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.

Nach der Rekonstitution enthält jeder Milliliter (ml) 10 mg Voriconazol. Nach der Rekonstitution ist vor der Verabreichung eine weitere Verdünnung nötig.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche enthält 35,38 mg (1,54 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum, das bei Erwachsenen und Kindern im Alter ab 2 Jahren in folgenden Anwendungsgebieten indiziert ist:

Zur Behandlung der invasiven Aspergillose.

Zur Behandlung von Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten.

Zur Behandlung von Fluconazol-resistenten schwerwiegenden invasiven Candida-Infektionen (einschließlich C. krusei). Zur Behandlung schwerwiegender Pilzinfektionen, hervorgerufen von Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol Normon sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Zur Vorbeugung gegen invasive Pilzinfektionen bei Hochrisiko-Empfängern eines allogenen hämatopoietischen Stammzellentransplantats (HSZT).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol Normon beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden.

Voriconazol Normon ist auch als 50 mg und 200 mg-Filmtabletten und 200 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zur Infusion erhältlich.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol Normon begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %; siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält ausführliche Angaben zu Dosierungsempfehlungen:

		Oral
	Intravenös	Patienten ab 40 kg*	Patienten unter 40 kg*
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	6 mg/kg alle 12 Stunden	400 mg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	Zweimal täglich 4 mg/kg	Zweimal täglich 200 mg	Zweimal täglich 100 mg
* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 .		ahren und darüber.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer sollte, je nach dem klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten, so kurz wie möglich sein. Eine Langzeitexposition gegenüber Voriconazol über 180 Tage (6 Monate) hinaus verlangt eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Klinische Daten zur Ermittlung der Unbedenklichkeit der intravenösen Verabreichung von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPBCD) als Langzeitbehandlung liegen nur begrenzt vor (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg zweimal täglich nicht vertragen, muss die Dosis auf 3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf zweimal täglich 300 mg erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf zweimal täglich 150 mg erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf zweimal täglich 200 mg (bzw. zweimal täglich 100 mg bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Bei Anwendung als Prophylaxe sind die nachstehenden Angaben zu beachten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und Jugendliche der unteren Altersgruppe mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Es wird folgender Dosierungsplan empfohlen:

	Intravenös	Oral
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	9 mg/kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	Zweimal täglich 8 mg/kg	Zweimal täglich 9 mg/kg (Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 112 immungeschwächten Pädiatrie-Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und bei 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit einem intravenösen Dosierungsplan zu beginnen. Ein oraler Dosierungsplan sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine signifikante klinische Verbesserung stattgefunden hat. Es ist zu beachten, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine etwa doppelt so hohe Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und > 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und Jugendliche der unteren Altersgruppe mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und unter 50 kg])

Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v. Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden. Wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt, wird die intravenöse Dosis in Schritte von ja 1 mg/kg reduziert.

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit eingeschränkter Leber - oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet werden und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden.

Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Es sind die oben stehenden Behandlungstabellen zu beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist im Rahmen klinischer Studien nicht ausreichend untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Klinische Daten zur Ermittlung der Unbedenklichkeit der intravenösen Verabreichung von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPBCD) als Langzeitbehandlung liegen nur begrenzt vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden Angaben gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollten das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis Efavirenz um 50 %, d. h. auf einmal täglich 300 mg, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadex. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die NutzenRisiko- Bewertung bei einem derartigen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung bei Patienten, die keine Hämodialyse bekommen, wird nicht empfohlen.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel Hydroxypropylbetadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) in Behandlung mit Voriconazol die Standardaufsättigungsdosis anzuwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol Normon bei Patienten mit anomalen Leberfunktionswerten (Aspartattransaminase [AST], Alanintransaminase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin über dem 5-Fachen des oberen Normgrenzwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Anzeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht, und darf bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion müssen hinsichtlich einer Arzneimitteltoxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Voriconazol Normon bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. In Abschnitt 4.8 und 5.1 sind die derzeit verfügbaren Daten beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Klinische Daten zur Ermittlung der Unbedenklichkeit der intravenösen Verabreichung von HPBCD an die pädiatrische Population liegen nur begrenzt vor.

Art der Anwendung

Voriconazol Normon 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin ist kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und selten zu Torsade-de-Pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital ist kontraindiziert, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol-Standarddosen mit Efavirenz-Dosen von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen die Plasmakonzentration von Voriconazol bei Gesunden signifikant verringert. Außerdem bewirkt Voriconazol eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5, zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert, da Ritonavir in diesen Dosen die Plasmakonzentration von Voriconazol bei Gesunden signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, ist kontraindiziert, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus ist kontraindiziert, da Voriconazol die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypersensitivität

Bei der Verordnung von Voriconazol Normon an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und einer Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es mit Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de Pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z.B. bei

•    angeborener oder erworbener QTC-Verlängerung.

•    Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz.

•    Sinusbradykardie.

•    bestehenden symptomatischen Arrhythmien.

•    Komedikation, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert. Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des Intervalls von

500 ms überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen -vor allem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es gelegentlich zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).

Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten in Behandlung mit Voriconazol Normon müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Voriconazol Normon-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im ersten Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich gehalten werden. Wird die Behandlung jedoch auf Basis der Nutzen-Risiko-Beurteilung fortgesetzt (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal pro Monat reduziert werden, wenn keine Veränderungen der Leberfunktionswerte festgestellt werden.

Kommt es jedoch zu einer deutlichen Erhöhung der Leberfunktionswerte, sollte Voriconazol Normon abgesetzt werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung des jeweiligen Patienten rechtfertigt eine fortgesetzte Anwendung.

Die Kontrolle der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Renale Nebenwirkungen

Bei schwerkranken Patienten wurde bei Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktion

Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Kontrolle der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund einer kürzlich durchgeführten Chemotherapie oder hämatopoietischen Stammzellentransplantation [HSZT]) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol Normon engmaschig überwacht werden. Bei diesen klinischen Gegebenheiten kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Betracht gezogen werden.

Dermatologische Nebenwirkungen

In seltenen Fällen traten bei Patienten in Voriconazol-Therapie exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom auf. Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Voriconazol Normon muss abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten.

Mit Voriconazol kam es darüber hinaus zu Phototoxizität und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass Patienten, einschließlich Kindern, während einer Behandlung mit Voriconazol Normon direkte Sonnenbestrahlung meiden und entsprechende Schutzmaßnahmen, wie Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor, treffen.

Langzeittherapie

Die Langzeitexposition (Behandlung oder Prophylaxe) über mehr als 180 Tage (6 Monate) verlangt eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit zur Begrenzung der Voriconazol Normon-Exposition berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die nachfolgend genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Voriconazol berichtet:

Plattenepithelkarzinome an der Haut (SCC) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen werden und der Patient ist an einen Dermatologen zu überweisen. Ein Absetzen von Voriconazol Normon sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit Voriconazol Normon trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol Normon abgesetzt werden.

Bei Transplantationspatienten wurde über eine nicht-infektiöse Periostitis mit erhöhtem Fluoridspiegel und erhöhter alkalischer Phosphatase berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol Normon nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Pädiatrie-Patienten unter zwei Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol ist für Pädiatrie-Patienten ab zwei Jahren indiziert. Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei Pädiatrie-Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei Pädiatrie-Patienten kommen Phototoxizitätsreaktionen häufiger vor. Da eine Weiterentwicklung zu einem Plattenepithelkarzinom berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen erforderlich. Bei Kindern mit UV-bedingten Hautschädigungen (Photoaging), wie beispielsweise Lentigo solaris oder Epheliden, wird empfohlen, auch nach Beendigung der Behandlung Sonnenlicht zu meiden und dermatologische Nachkontrollen durchführen zu lassen.

Prophylaxe

Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, schweren Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und Plattenepithelkarzinom, starken oder anhaltenden Sehstörungen und Periostitis) muss der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol verabreicht wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Phenytoin-Spiegels empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz verabreicht wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige Blutbildkontrolle und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (starker CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol voraussichtlich eine starke Erhöhung der Everolimus-Konzentrationen bewirkt. Derzeit liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für solche Fälle abzugeben (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da der Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstieg, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).

Kurzwirkende Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen, mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirkenden Opiaten (z.B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird, und in einer unabhängigen veröffentlichten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Fentanyl zu einem Anstieg des mittleren AUC0-<» von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle auf opiatassoziierte Nebenwirkungen (sowie einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Langwirkende Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten langwirkende Opiaten (z.B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich opiatassoziierter Nebenwirkungen kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der C_max und AUCt von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Eine Durchstechflasche Voriconazol Normon enthält 1,54 mmol (35,38 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Wechselwirkungsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich (BID) bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol den Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachstehenden Tabelle werden die Wechselwirkungen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt (einmal tägliche Gabe als „QD“, zweimal tägliche Gabe als „BID“, dreimal tägliche Gabe als „TID“ und nicht bestimmt als „k.A.“). Die Richtung des Pfeils bei jedem pharmakokinetischen Parameter bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, das entweder innerhalb des Bereichs (^), unter (j) oder über (T) dem Bereich von 80125 % liegt. Der Stern (*) weist auf eine beidseitige Wechselwirkung hin. AUC_X, AUC_0-t und AUC₀__W stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt einer nachweisbaren Messung bzw. vom Zeitpunkt null bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind in der folgenden Reihenfolge angegeben: Arzneimittel, die kontraindiziert sind, solche die eine Dosisanpassung und sorgfältige klinische und/oder biologische Überwachung erfordern, und schließlich solche, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, die aber in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP3A4-Substrate]	Obwohl keine diesbezüglichen Studien vorliegen, kann ein erhöhter Plasmaspiegel dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade-de-Pointes führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und langwirkende Barbiturate (z.B. Phenobarbital, Mephobarbital) [starke CYP450-Induktoren]	Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und langwirkende Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Efavirenz (ein nicht nukleosider Reverse-Transkriptase-Hemmer) [CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat] Efavirenz 400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID*	Efavirenz Cmax T 38 % Efavirenz AUCX T 44 % Voriconazol Cmax j 61 % Voriconazol AUCX j 77 %	Die Anwendung von Voriconazol-Standarddosen mit Efavirenz-Dosen von 400 mg QD oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID*	Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmx ^ Efavirenz AUCX t 17 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax | 23 % Voriconazol AUCX l 7 %	Voriconazol kann zusammen mit Efavirenz verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg BID erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg QD reduziert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ergot-Alkaloide (z.B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl keine diesbezüglichen Studien vorliegen, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Ergot-Alkaloiden erhöhen und zu Ergotismus führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Rifabutin [starker CYP450-Induktor] 300 mg QD 300 mg QD (gleichzeitige Verabreichung mit 350 mg Voriconazol BID)* 300 mg QD (gleichzeitige Verabreichung mit 400 mg * Voriconazol BID)	Voriconazol Cmax l 69 % Voriconazol AUCX l 78 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax l 4 % Voriconazol AUCX l 32 % Rifabutin Cmax | 195 % Rifabutin AUCX t 331 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax t 104 % Voriconazol AUCX t 87 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das Risiko. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. BD oder von 200 auf 350 mg oral BID (von 100 auf 200 mg oral BID bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige Blutbildkontrolle und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg QD) [starker CYP450-Induktor]	Voriconazol Cmax l 93 % Voriconazol AUCX l 96 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor) [starker CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrate] hoch dosiert (400 mg BID)	Ritonavir Cmax und AUCX ^ Voriconazol Cmax l 66 % Voriconazol AUCX l 82 %	Gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (400 mg BID oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
niedrig dosiert (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax [ 25 % Ritonavir AUCX 1 13 % Voriconazol Cmax j 24 % Voriconazol AUCX [ 39 %	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg BID) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Johanniskraut [CYP450-Induktor; P-gp-Induktor] 300 mg TID (gleichzeitige Verabreichung mit 400 mg Einzeldosis)	In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Voriconazol AUC0-(X) j 59 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat]	Obwohl keine diesbezüglichen Studien vorliegen, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung des Plasmaspiegels von Everolimus.	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Everolimus-Konzentrationen führt (siehe Abschnitt 4.4).
Fluconazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor]	Voriconazol Cmax | 57 % Voriconazol AUCX | 79 % Fluconazol Cmax k.A. Fluconazol AUCX k.A.	Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor] 300 mg QD 300 mg QD (gleichzeitige Verabreichung mit 400 mg Voriconazol BID)*	Voriconazol Cmax j 49 % Voriconazol AUCX [ 69 % Phenytoin Cmax t 67 % Phenytoin AUCX t 81 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax t 34 % Voriconazol AUCX t 39 %	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. BID oder von 200 mg auf 400 mg oral BID (von 100 mg auf 200 mg oral BID bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antikoagulanzien		Es wird eine engmaschige

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Tacrolimus (0,1 mg/kg als Einzeldosis)	Tacrolimus Cmax t 117 % Tacrolimus AUC0-t t 221 %	Bei Beginn einer Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits mit Tacrolimus behandelt werden, wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und den Tacrolimusspiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimusspiegel wurden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Wenn Voriconazol abgesetzt wird, muss der
		Tacrolimusspiegel sorgfältig
		überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.
Langwirkende Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10 mg als Einzeldosis)	In einer unabhängigen publizierten Studie: Oxycodon Cmax t 1,7-fach Oxycodon AUC0-(X) t 3,6-fach	Bei Oxycodon und anderen langwirkende Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Hydrocodon), sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Es kann eine häufige Kontrolle auf opiatassoziierte Nebenwirkungen notwendig sein.
Methadon (32-100 mg QD) [CYP3A4-Substrat]	R-Methadon (aktiv) Cmax t 31 % R-Methadon (aktiv) AUCX t 47 % S-Methadon Cmax t 65 % S-Methadon AUCX t 103 %	Da der Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstieg, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis)	S-Ibuprofen Cmax t 20 % S-Ibuprofen AUC0_W t 100 %	Es wird eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizitätserscheinungen der NSAR empfohlen. Es kann eine Dosisreduktion der NSAR notwendig sein.
Diclofenac (50 mg als Einzeldosis)	Diclofenac Cmax t 114 % Diclofenac AUC^ t 78 %

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19-Inhibitor; CYP2C19-und CYP3A4-Substrat]	Omeprazol Cmax t 116 % Omeprazol AUCX t 280 % Voriconazol Cmax t 15 % Voriconazol AUCX t 41 % Andere Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen könnte.	Es wird keine Anpassung der Voriconazol-Dosis empfohlen. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits mit Omeprazol in Dosen von 40 mg oder höher behandelt werden, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrat; CYP2C19-Inhibitor] Norethisteron/Ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Ethinylestradiol Cmax t 36 % Ethinylestradiol AUCX t 61 % Norethisteron Cmax t 15 % Norethisteron AUCX t 53 % Voriconazol Cmax t 14 % Voriconazol AUCX t 46 %	Es wird empfohlen, zusätzlich zur Kontrolle möglicher Nebenwirkungen von Voriconazol auf Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva zu achten.
Kurzwirkende Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20 pg/kg als Einzeldosis, mit begleitender Gabe von Naloxon) Fentanyl (5 gg/kg als Einzeldosis n	ln einer unabhängigen publizierten Studie: Alfentanil AUC0-(X) t 6-fach ln einer unabhängigen publizierten Studie: Fentanyl AUC0_W t 1,34-fach	Eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurzwirkenden Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanyl haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer opiatassoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z.B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate]	Es sind zwar keine klinischen Studien hierzu durchgeführt worden, aber Voriconazol kann wahrscheinlich den Plasmaspiegel von Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einer Rhabdomyolyse führen.	Eine Dosisreduktion der Statine sollte erwogen werden.
Sulfonylharnstoffpräparate (z.B. Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) [CYP2C9-Substrate]	Obwohl keine diesbezüglichen Studien vorliegen, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu einer Hypoglykämie führen.	Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Reduzierung der Sulfonylharnstoffdosis sollte erwogen werden.
Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl keine diesbezüglichen Studien vorliegen, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden erhöhen und zu Neurotoxizität führen.	Eine Dosisreduktion der Vinca-Alkaloide sollte erwogen werden.

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Andere HIV-Protease-Hemmer (z.B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) [CYP3A4-Substrate und -Inhibitoren]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease-Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.	Es können eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/ oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Andere nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z.B. Delavirdin, Nevirapin) [CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro-Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von NNRTIs hemmen kann und NNRTIs genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können. Die Erkenntnisse über den Einfluss von Efavirenz auf Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von Voriconazol durch ein NNRTI induziert werden kann.	Es können eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/ oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Cimetidin (400 mg BID) [unspezifischer CYP450-Inhibitor, erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax | 18 % Voriconazol AUCX | 23 %	Keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-Substrat]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCX ^	Keine Dosisanpassung
Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-Inhibitor und -Substrat]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCX Voriconazol Cmax ^ Voriconazol AUCX ~	Keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g BID) [CYP3A4-Inhibitor]	Voriconazol Cmax und AUCX ^	Keine Dosisanpassung
Azithromycin (500 mg QD)	Voriconazol Cmax und AUCX ^
	Der Einfluss von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt.
Mycophenolsäure (1 g als Einmaldosis) [UDP-Glucuronyltransferase- Substrat]	Mycophenolsäure Cmax ^ Mycophenolsäure AUC0-t ^	Keine Dosisanpassung
Prednisolon (60 mg als Einmaldosis) [CYP3A4-Substrat]	Prednisolon Cmax | 11 % Prednisolon AUC0-(X) | 34 %	Keine Dosisanpassung
Ranitidin (150 mg BID) [erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax und AUCX ^	Keine Dosisanpassung

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Voriconazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Voriconazol Normon darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit Voriconazol müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnamen ergreifen.

Stillzeit

Es wurde nicht untersucht, ob Voriconazol in die Muttermilch übergeht. Bei Beginn der Behandlung mit Voriconazol Normon muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Voriconazol Normon hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmung und/oder Photophobie führen). Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien und 279 in Prophylaxe-Studien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Freiwilligen. Insgesamt erhielten 705 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol über mehr als 6 Monate.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, anomale Leberfunktionswerte, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); Selten (> 1/10 000 bis < 1/1000); Sehr selten (< 1/10 000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Gastroenteritis, Sinusitis, Gingivitis
Gelegentlich	Pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis
Gutartige, bösartige und	unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt	Plattenepithelkarzinom*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Gelegentlich	Verbrauchskoagulopathie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Hypersensitivität
Gelegentlich	Anaphylaktoide Reaktion
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose
Selten	Hyperthyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Periphere Ödeme
Häufig	Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Depressionen, Halluzinationen, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen
Häufig	Krampfanfall, Tremor, Parästhesie, Hypertonie, Schläfrigkeit, Synkope, Benommenheit
Gelegentlich	Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstörung, Nystagmus
Selten	Hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barre-Syndrom

Augenerkrankungen
Sehr häufig	Beeinträchtigung des Sehens (einschließlich verschwommenes Sehen [siehe Abschnitt 4.4], Chromatopsie und Photophobie)
Häufig	Netzhautblutungen
Gelegentlich	Okulogyre Krise, Erkrankung des Nervus opticus (einschließlich Neuritis optica, siehe Abschnitt 4.4), Papillenödem (siehe Abschnitt 4.4), Skleritis, Blepharitis, Doppeltsehen
Selten	Optikusatrophie, Hornhauttrübungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Hypoakusis, Schwindel, Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig	Supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie
Gelegentlich	Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie
Selten	Torsades-de-Pointes, vollständiger atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Knotenrhythmus
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie, Phlebitis
Gelegentlich	Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Atemnot
Häufig	Akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Häufig	Dyspepsie, Verstopfung, Cheilitis
Gelegentlich	Pankreatitis, Duodenitis, Glossitis, Zungenödem
Leber- und Gallenerkran	kungen
Sehr häufig	Leberfunktionstests anomal (einschließlich AST, ALT, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase [GGT], Laktatdehydrogenase [LDH], Bilirubin)
Häufig	Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Hepatitis
Gelegentlich	Leberversagen, Lebervergrößerung, Cholezystitis, Gallensteine
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Hautausschlag
Häufig	Exfoliative Dermatitis, makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Alopezie, Erythem
Gelegentlich	Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Psoriasis, Urtikaria, allergische Dermatitis, Phototoxizität, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Purpura, Ekzem
Selten	Pseudoporphyrie, fixes Arzneimittelexanthem
Nicht bekannt	Kutaner Lupus erythematodes*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Rückenschmerzen
Gelegentlich	Arthritis
Nicht bekannt	Periostitis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Akute Niereninsuffizienz, Hämaturie
Gelegentlich	Nekrose der Nierentubuli, Proteinurie, Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Pyrexie
Häufig	Schmerzen im Brustkorb, Gesichtsödem, Asthenie, grippeartige Erkrankung, Schüttelfrost
Gelegentlich	Reaktion an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig	Erhöhung des Kreatininspiegels
Gelegentlich	QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Erhöhung des Harnstoffwerts im Blut, Hypercholesterinämie

*Nebenwirkungen, die im Gebrauch nach der Zulassung identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehstörungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen bei Voriconazol sehr häufig. In Therapiestudien waren durch die Behandlung mit Voriconazol bedingte Sehstörungen sehr häufig. In diesen Kurzzeit- wie auch Langzeitstudien berichteten etwa 21 % der Patienten über eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine langanhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehstörungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehstörungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie an gesunden Freiwilligen, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und zahlreiche Begleitarzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge waren leicht bis mäßig. Selten entwickelten die Patienten unter der Behandlung mit Voriconazol schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Erythema multiforme.

Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht und Voriconazol Normon muss abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Klinisch signifikante Transaminasenveränderungen wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei insgesamt 13,5 % (258/1918) der mit Voriconazol behandelten Personen beobachtet. Die anomalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück. Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol in seltenen Fällen mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, seltene Fälle von Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag kommen. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (IFI) verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Voriconazol-Arm im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Bei 50 der mit Voriconazol behandelten Patienten (21,4 %) und bei 18 der mit Itraconazol behandelten Patienten (7,1 %) führten behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikation.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren untersucht, davon wurden 127 in pharmakokinetischen Studien mit Voriconazol behandelt und 158 im Rahmen von Therapieversuchen vor der Zulassung (Compassionate Use). Das Nebenwirkungsprofil bei diesen 285 Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern und Jugendlichen häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder und Jugendliche, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel Hydroxypropylbetadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und Hydroxypropylbetadex unterstützend wirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate, ATC-Code: J02A C03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-vermittelten Demethylierung von 14-alpha-Lanosterol, einem essenziellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Die Anreicherung von 14-alpha-Methylsterolen korreliert mit dem darauf folgenden Verlust von Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme bei Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193 bis 4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027 bis 6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxe-Studien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimykotischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistentem C. krusei und resistenten Stämmen von C. glabrata und C. albicans) und fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Spezies auf. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus,

A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei,

C. parapsilosis und C. tropicalis und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit

C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp., einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschließlich P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp., einschließlich T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., und Histoplasma capsulatum, , wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 ^g/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Breakpoints

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u.a. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für C. glabrata sind die MHK-Werte von Voriconazol gegenüber Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als gegenüber Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue Artenbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Wenn Tests der antimykotischen Empfindlichkeit zur Verfügung stehen, können die MHK-Ergebnisse unter Anwendung von Breakpoint-Kriterien des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ausgewertet werden.

EUCAST-Breakpoints

Candida-Arten	MHK-Breakpoint (mg/l)
	<S (Susceptible bzw. empfindlich)	> R (Resistent)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
2 Candida glabrata	keine ausreichenden Daten
3 Candida krusei	keine ausreichenden Daten
Andere Candida spp.4	keine ausreichenden Daten
1    Stämme mit MHK-Werten über dem Empfmc selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei dera die Tests der antimikrobiellen Empfindlichkei Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlab 2    In klinischen Studien war die Ansprechrate au Infektionen 21 % niedriger als bei C. albicans, verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nic 3    In klinischen Studien war die Ansprechrate au vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parap Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt w ausreichenden Daten zur Festlegung eines klin 4    EUCAST hat keine nicht-speziesbezogenen B	lichkeits-Breakpoint (Susceptible bzw. S) sind rtigen Isolaten müssen die Identifizierung und wiederholt werden und das Isolat bei einer or geschickt werden. f Voriconazol bei Patienten mit C. glabrata-C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses ht mit höheren MHK-Werten. f Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei silosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun erden konnte, liegen derzeit keine ischen Breakpoints für C. krusei vor. reakpoints für Voriconazol festgelegt.

Klinische Erfahrung

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus -Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol weist in vitro fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion, in einer offenen, randomisierten multizentrische Studie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei wurden Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Aufsättigungsdosis von 6 mg/kg, alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage verabreicht. Danach konnte die Therapie auf das orale Präparat mit einer Dosis von 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2-85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden allgemeinen Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Toxizität.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, einschließlich Graft-versus-Host-Disease und spezieller zerebraler Infektionen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und AIDS.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als primäre Therapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nichtneutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei 5 Patienten der Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Anzeichen und Symptome der Infektion mit Eradikation von Candida aus dem Blut und dem infizierten tiefen Gewebe 12 Wochen nach Therapieende (EOT). Patienten, die 12 Wochen nach Therapieende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich die Behandlung in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungszeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Raten des erfolgreichen Ansprechens in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt	Voriconazol (N=248)	Amphotericin B ^ Fluconazol (N=122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2 Wochen nach EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6 Wochen nach EOT	104(42 %)	55 (45 %)
12 Wochen nach EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären systemischen Candida-Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 mit vollständiger und 9 mit partieller Remission) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle Remission) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Infektionen mit Scedosporium und Fusarium

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus- und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykose hatte sich als therapierefraktär erwiesen.

Primärprophylaxe gegen invasive Pilzinfektionen - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Ein Therapieerfolg war definitionsgemäß gegeben, wenn die Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT fortgesetzt werden konnte (ohne Unterbrechung für mehr als 14 Tage) sowie bei einem Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für 180 Tage nach der HSZT. Die MITT- (Modified Intent-To-Treat) Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, von denen bei 45 % eine AML vorlag.

Bei 58 % der Patienten hatte eine myeloablative Konditionierungstherapie stattgefunden. Die Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde unmittelbar nach der HSZT begonnen: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 erhielten Itraconazol. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug bei Anwendung von Voriconazol 96 Tage und bei Anwendung von Itraconazol 68 Tage (MITT-Gruppe).

Die Therapieerfolgsraten und andere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:

Studienendpunkte	Voriconazol N = 224	Itraconazol N = 241	Unterschied zwischen den Prozentanteilen und 95-%-	p-Wert
Erfolg an Tag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	K6,4 % (7,7 %,	0,0002**
Erfolg an Tag 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %,	0,0006**
Mindestens 100 Tage Prophylaxe mit der	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Überleben bis Tag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %,	0,9107
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI bis zum Tag 180 entwickelt	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI bis zum Tag 100 entwickelt	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI während der Anwendung der	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärer Endpunkt der Studie

** Der Unterschied der Anteile, das 95-%-KI und die p-Werte wurden nach Anpassung entsprechend der Randomisierung ermittelt.

In der nachstehenden Tabelle sind die Durchbruch-IFI-Rate bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie (Therapieerfolg an Tag 180) bei den Patienten mit AML bzw. bei Patienten mit myeloablativer Konditionierungstherapie angegeben.

AML

Studienendpunkte	Voriconazol (N=98)	Itraconazol (N=109)	Unterschiede zwischen den Prozentanteilen 5-%-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI - Tag 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Erfolg an Tag 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

Primärer Endpunkt der Studie

** Bei Verwendung einer Grenze von 5 % wird Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen.

*** Der Unterschied der Anteile und das 95-%-Konfidenzintervall wurden nach Anpassung entsprechend der Randomisierung ermittelt.

** Bei Verwendung einer Grenze von 5 % wird Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen *** Der Unterschied der Anteile und das 95-%-Konfidenzintervall wurden nach Anpassung entsprechend der Randomisierung ermittelt.

Sekundärprophylaxe von IFI - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie an erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI im ersten Jahr nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorhergehender IFI, davon 31 mit Aspergillose, 5 mit Candidose und 4 mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bei 7,5 % (3/40) der Patienten entwickelte sich im ersten Jahr nach der HSZT eine bestätigte oder wahrscheinliche IFI, darunter eine Candidämie, eine Scedosporiose (jeweils als Rezidiv einer vorhergehenden IFI) und eine Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 betrug 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr 70,0 % (28/40).

Behandlungsdauer

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen, davon 164 Patienten, die Voriconazol mehr als 6 Monate lang erhielten.

Kinder und Jugendliche

Es wurden 61 Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion, mit Voriconazol behandelt. Darunter waren 34 Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.

Bei der Mehrzahl (57/61) waren vorangegangene Antimykotika-Therapien erfolglos gewesen. Therapiestudien schlossen 5 Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ein, die anderen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen der „Compassionate Use“-Programme. Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologische Erkrankungen (27 Patienten) sowie chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt (43/61; 70 %).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-Intervall von gesunden Freiwilligen wurden drei orale Voriconazol- und Ketoconazol-Dosen überprüft. Dabei betrug der placebokorrigierte mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol 5,1, 4,8 bzw. 8,2 ms und nach 800 mg Ketoconazol 7,0 ms. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls von 500 ms überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen, lymphatischen oder hämatopoietischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter wie schnelle und vollständige Resorption, Akkumulation und nicht-lineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge der Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen.

Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von zweimal täglich 200 mg auf zweimal täglich 300 mg durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der Exposition (AUCt) führt. Bei der oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (bzw. von 100 mg bei Patienten unter 40 kg) wird eine Voriconazol-Exposition wie bei Gabe von 3 mg/kg i.v. erzielt. Bei der oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (bzw. von 150 mg bei Patienten unter 40 kg) wird eine Voriconazol-Exposition wie bei Gabe von 4 mg/kg i.v. erzielt. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Aufsättigungsdosierungen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Aufsättigungsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglich gegebenen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel von Voriconazol erreicht.

Die langfristige Unbedenklichkeit von HPBCD ist bei Menschen auf 21 Tage begrenzt (250 mg/kg/Tag).

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die C_max und AUCt um 34 % bzw.

24 %. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 L/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung wird auf 58 % geschätzt.

Liquorproben von 8 Patienten des „Compassionate Use“-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym weist einen genetischen Polymorphismus auf. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung langsamer verstoffwechseln. Bei der weißen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei langsamer Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCt) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimykotische Wirkung aufweist, trägt er nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % und nach mehrfacher oraler Gabe 83 % der Radioaktivität im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit von Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) ungefähr 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Vorhersage der Akkumulierung oder Eliminierung von Voriconazol herangezogen werden.

Was den sonstigen Bestandteil Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HPBCD) angeht, so verschwinden i.v. verabreichte CDs (Cyclodextrine) schnell aus dem systemischen Kreislauf und werden intakt über die Nieren ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) von ß-CD und den meisten der chemisch modifizierten Derivate entspricht bei den meisten getesteten Tierarten ziemlich genau dem Volumen extrazellulärer Flüssigkeit. Dies deutet darauf hin, dass systemisch resorbierte CDs sich vorwiegend in der extrazellulären Kompartimenten verteilen, und keine tiefen Kompartimente oder Speicherorte beteiligt sind. Die totale Plasma-Clearance von HP-ß-CD und SBE-ß-CD entspricht bei allen getesteten Arten ungefähr der glomerulären Filtrationsrate der jeweiligen Art. Im Prinzip finden sich 100 % einer bestimmten Dosis innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der i.v. Verabreichung im Urin wieder.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUCt bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden bezüglich C_max und AUCt keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern (> 65 Jahre) beobachtet.

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Sicherheitsprofil und der Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die C_max und AUCt bei gesunden älteren Männern (> 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (> 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max und AUCt beobachtet.

Im den Therapiestudien wurde keine Dosisanpassung aufgrund des Alters vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und Alter beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlenen Dosen für Kinder und Jugendliche ergeben sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. In 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachdosen von zweimal täglich 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg und orale Mehrfachdosen (mit Anwendung des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von zweimal täglich 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie an Jugendlichen wurden intravenöse Aufsättigungsdosen von zweimal täglich 6 mg/kg an Tag 1 und danach zweimal täglich 4 mg/kg i.v. und zweimal täglich 300 mg oral als Tablette verabreicht.

Bei den Kindern und Jugendlichen wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die prognostizierte Gesamtexposition (AUC ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Die prognostizierte Gesamtexposition bei Kindern bei Gabe von Erhaltungsdosen von zweimal täglich 4 und 8 mg/kg i.v. war mit der bei Erwachsenen bei Gabe von Erhaltungsdosen von zweimal täglich 3 und 4 mg/kg i.v. vergleichbar. Die prognostizierte Gesamtexposition bei Kindern bei Gabe einer oralen Erhaltungsdosis von zweimal täglich 9 mg/kg (maximal 350 mg) war mit der bei Erwachsenen bei Gabe einer oralen Erhaltungsdosis von zweimal täglich 200 mg vergleichbar.

Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg ergibt eine etwa 2-fach höhere Voriconazol-Exposition als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei den Kindern und Jugendlichen ist auf deren größere Eliminationskapazität aufgrund eines größeren Verhältnisses zwischen Leber- und Körpermasse zurückzuführen. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei Pädiatriepatienten mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die denselben Dosisplan erhalten. Bei einigen Jugendlichen der unteren Altersgruppe mit niedrigem Körpergewicht wurde im Vergleich zu Erwachsenen jedoch eine niedrigere Voriconazol-Exposition festgestellt. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Jugendliche/Erwachsene. Ausgehend von der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten bei 12 bis 14 Jahre alten Jugendlichen mit einem Gewicht unter 50 kg die für Kinder vorgesehenen Dosen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beinhaltet das pharmakokinetische Profil von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, ein Bestandteil der i.v. Darreichungsform von Voriconazol 200 mg, eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden und keinerlei Anreicherung nach aufeinanderfolgenden täglichen Dosen. Bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz wird der Großteil (> 85 %) einer 8-g-Dosis Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin mit dem Urin ausgeschieden.

Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung lagen die Halbwertszeiten jeweils zwei-, vier- und sechsmal über den Normalwerten. Bei diesen Patienten können aufeinanderfolgende Infusionen zu einer Anreicherung von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin führen, bis der Steady State erreicht ist. Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin wird durch Hämodialyse entfernt, mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCt bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit Mehrfachgabe von Voriconazol zeigen, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten, zu Hepatotoxizität. Bei Ratten, Mäusen und Hunden rief Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren hervor. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung bei Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung des Östradiol-Spiegels ein, und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Ratten hatte Voriconazol in ähnlichen Konzentrationen, wie sie auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, keine Beeinträchtigung der Fertilität der männlichen oder weiblichen Tiere zur Folge.

Hydroxypropylbetadex

Präklinische Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen in Bezug auf konventionelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zur Toxizität bzgl.Reproduktion und Entwicklung. In einer Karzinogenitätsstudie an der Ratte löste Hydroxypropylbetadex Adenokarzinome des Dickdarms und exokrine Pankreas-Adenokarzinome aus. Diese Ergebnisse wurden in einer ähnlichen Karzinogenitätsstudie an der Maus nicht beobachtet.

Die klinische Bedeutung der Dickdarm-Adenokarzinome ist gering und der Mechanismus der exokrinen Pankreas Adenokarzinome induktiv nicht relevant für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex

Natriumchlorid

6.2 Inkompatibilitäten

Voriconazol Normon darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen verabreicht werden. Nach Beendigung der Voriconazol Normon-Infusion kann der Zugang für andere Infusionslösungen genutzt werden.

Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen: Elektrolytstörungen, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypocalcämie, müssen vor der Behandlung mit Voriconazol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf Voriconazol Normon nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen gegeben werden.

Komplette parenterale Ernährung: Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol Normon nicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusion über einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette parenterale Ernährung über einen anderen, als den für Voriconazol Normon verwendeten, Zugang erfolgen. Voriconazol Normon darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Bei 2 bis 8 °C ist die rekonstituierte Lösung über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verbraucht wird, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten unter normalen Umständen 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Durchstechflasche aus Klarglas Typ I, mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit Plastikversiegelung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml Voricona-zol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Die Voriconazol Normon-Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn das Lösungsmittel nicht durch das Vakuum in die Durchstechflasche eingesogen wird. Es wird die Benutzung einer nicht automatischen 20 ml Standardspritze empfohlen, damit die exakte Menge (19,0 ml) an Wasser für Injektionszwecke oder an einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zugegeben wird. Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Trübung verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol- Lösung mit 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Normon-Konzentrat (10 mg/ml)

Körper	Benötigtes Volumen von Voriconazol Normon-Konzentrat (10 mg/ml) für:
gewicht	3 mg/kg (Anzahl	4 mg/kg	6 mg/kg	8 mg/kg (Anzahl	9 mg/kg (Anzahl
(kg)	Durchstechflasch	(Anzahl	(Anzahl	Durchstechflasche	Durchstechflasch
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Das aufgelöste Pulver kann verdünnt werden mit:

9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung zur Infusion Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion

5%iger Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion

5%iger Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion

5%iger Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion 0,45%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

5%iger Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratorios Normon S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spanien

8.    ZULASSUNGSNUMMER

94039.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10. STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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