ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Rotexmedica 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.

Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter (ml) 10 mg Voriconazol. Nach Rekonstitution ist vor Verabreichung eine weitere Verdünnung erforderlich.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Voriconazol ist ein Breitband-Triazol-Antimykotikum, das bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren für die folgenden Zwecke indiziert ist:

Behandlung der invasiven Aspergillose.

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Behandlung von schweren Fluconazol-resistenten, invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C.

krusei).

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol sollte bevorzugt Patienten mit progressiven, potenziell lebensbedrohlichen Infektionen verabreicht werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, Voriconazol Rotexmedica 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 3 mg/kg je Stunde über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden zu verabreichen.

Andere Hersteller bieten Voriconazol als Filmtablette mit 50 mg und 200 mg Wirkstoff sowie als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 40 mg/ml Wirkstoff an.

Behandlung

Erwachsene

Die Therapie muss mit dem vorgegebenen Aufsättigungsdosis-Regime von intravenös verabreichtem oder oral eingenommenem Voriconazol eingeleitet werden, damit an Tag 1 Plasmakonzentrationen nahe dem Kumulationsgleichgewicht erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %; siehe Abschnitt 5.2) kann bei entsprechender klinischer Indikation zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform gewechselt werden.

Der nachstehenden Tabelle können detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen entnommen werden:

	Intravenös	Oral
		Patienten ab 40 kg Körpergewicht*	Patienten unter 40 kg
Aufsättigungsdosis -Regime (erste 24 Stunden)	6 mg/kg alle 12 Stunden	400 mg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	4 mg/kg zweimal täglich	200 mg zweimal täglich	100 mg zweimal täglich

*Dies gilt auch für Patienten ab 15 Jahren.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Zur Sicherheit der intravenösen Verabreichung von Hydroxypropylbetadex im Rahmen einer Langzeitbehandlung liegen nur begrenzt klinische Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassungen (Erwachsene)

Wenn der Patient die intravenöse Verabreichung von 4 mg/kg zweimal täglich nicht toleriert, ist die Dosis auf 3 mg/kg zweimal täglich zu reduzieren.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung kann die Erhaltungsdosis bei oraler Einnahme auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich für Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis <12 Jahre) und_junge Heranwachsende mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und unter 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Heranwachsenden Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Das folgende Dosierungsregime wird empfohlen:

	Intravenös	Oral
Aufsättigungsdosis-Regime (erste 24 Stunden)	9 mg/kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg/kg zweimal täglich	9 mg/kg zweimal täglich (Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)
Hinweis: Diese Angaben basieren auf einer pharmakokinetischen		Populationsanalyse von

112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten heranwachsenden Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit einem intravenösen Regime einzuleiten. Ein orales Regime sollte erst nach einer signifikanten klinischen Verbesserung in Betracht gezogen werden. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg zu einer etwa doppelt so hohen Voriconazol-Exposition führt wie eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Heranwachsenden (12 bis 14 Jahre und >50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht): Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und_junge Heranwachsende mit geringem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und <50 kg])

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung kann die intravenöse Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden.

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Eine Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Sie darf nur bei persistierender Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Syndrom (Graft versus Host Disease, GvHD) bis zu 180 Tage lang fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsregime für die prophylaktische Anwendung entspricht dem für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Siehe hierzu die vorstehenden Behandlungstabellen.

Dauer der Prophylaxe

Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen liegen keine adäquaten Erkenntnisse aus klinischen Studien vor.

Die prophylaktische Anwendung von Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen (6 Monaten) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1). Zur Sicherheit der intravenösen Verabreichung von Hydroxypropylbetadex im Rahmen einer Langzeitbehandlung liegen nur begrenzt klinische Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden Anweisungen gelten sowohl für die Behandlung wie für die Prophylaxe

Dosisanpassungen

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei unzureichender Wirkung oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen muss erwogen werden, Voriconazol abzusetzen und alternative Antimykotika anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Dosisanpassungen bei Begleitmedikation

Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Voriconazol-Erhaltungsdosis auf 5 mg/kg intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Voriconazol-Erhaltungsdosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50 % (d. h. auf 300 mg einmal täglich) reduziert wird. Bei Absetzen der Behandlung mit Voriconazol muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Akkumulation der Trägersubstanz des intravenösen Formulierung (Hydroxypropylbetadex). Bei diesen Patienten sollte Voriconazol oral gegeben werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Bewertung für den jeweiligen Patienten rechtfertigt die intravenöse Verabreichung. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung des Serumkreatinin-Spiegels, wobei bei einem Anstieg des Spiegels eine Umstellung auf eine orale Voriconazol-Therapie in Betracht gezogen werden sollte (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung bei nicht dialysepflichtigen Patienten wird nicht empfohlen.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Hydroxypropylbetadex, die Trägersubstanz der intravenösen Formulierung, wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert.

Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung

Es wird empfohlen, die Voriconazol-Behandlung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) mit dem Standard-Aufsättigungsdosis-Regime zu beginnen, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Erkenntnisse zur Anwendung von Voriconazol bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Zur Sicherheit der Anwendung von Voriconazol bei Patienten mit pathologischen Leberwerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) liegen nur unzureichende Daten vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung der Leberwerte und klinischen Zeichen von Leberschäden (z. B. Ikterus) in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, jedoch können keine Empfehlungen hinsichtlich einer Dosierung gemacht werden.

Zur Sicherheit der intravenösen Verabreichung von Hydroxypropylbetadex bei Kindern liegen nur begrenzt klinische Daten vor.

Art der Anwendung

Voriconazol Rotexmedica 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Verabreichung als intravenöse Infusion rekonstituiert und verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Nicht zur Bolusinjektion.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert.

Voriconazol bewirkt zudem eine signifikante Senkung der Plasmakonzentrationen von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5, zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (400 mg und mehr zweimal täglich), da Ritonavir bei dieser Dosierung bei gesunden Menschen zu einer signifikanten Senkung der Plasmakonzentrationen von Voriconazol führt (siehe Abschnitt 4.5, zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sirolimus führen dürfte (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Bei der Verschreibung von Voriconazol für Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht angebracht (siehe auch Abschnitt 4.8).

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit der intravenösen Formulierung darf nicht länger als 6 Monate betragen (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System

Unter Voriconazol kam es zu QTc-Verlängerungen. In seltenen Fällen kam es bei Patienten mit bestimmten Risikofaktoren (z. B. Zustand nach kardiotoxischer Chemotherapie, Kardiomyopathie, Hypokaliämie oder gleichzeitiger Einnahme anderer möglicherweise beitragender Arzneimittel), die Voriconazol erhielten, zu Torsades de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen wie den folgenden ist bei der Verabreichung von Voriconazol Vorsicht angebracht:

•    kongenitale oder erworbene QTc-Verlängerung

•    Kardiomyopathie, insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz

•    Sinusbradykardie

•    bestehende symptomatische Arrhythmien

•    Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum

4-Fachen der üblichen Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde

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die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 ms überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Verabreichung der intravenösen Formulierung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - hauptsächlich Hitzegefühl und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schweregrad der Symptome muss erwogen werden, die Behandlung einzustellen (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertoxizität

In klinischen Studien kam es unter Behandlung mit Voriconazol zu ungewöhnlichen Fällen von schwerwiegenden hepatischen Reaktionen (einschließlich klinische Hepatitis, Cholestase und zum Teil letal verlaufendes fulminantes Leberversagen). Primär von derartigen hepatischen Reaktionen betroffen waren Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen (hauptsächlich maligne hämatologische Erkrankungen). Bei Patienten ohne sonstige identifizierbare Risikofaktoren traten transiente hepatische Reaktionen wie Hepatitis und Ikterus auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Leberfunktion

Patienten unter Voriconazol-Therapie müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Das klinische Management sollte Laborbeurteilungen der Leberfunktion (insbesondere AST und ALT) bei Aufnahme der Therapie mit Voriconazol sowie für die Dauer des ersten Behandlungsmonats mindestens einmal wöchentlich umfassen. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Wird die Behandlung auf Grundlage der Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch fortgesetzt (siehe Abschnitt 4.2), kann die Überwachungshäufigkeit auf einmal im Monat reduziert werden, sofern die Leberwerte keine Veränderungen zeigen.

Bei einem deutlichen Anstieg der Leberwerte sollte Voriconazol abgesetzt werden, es sei denn, die ärztliche Nutzen-Risiko-Bewertung für den jeweiligen Patienten rechtfertigt die fortgesetzte Anwendung.

Die Überwachung der Leberfunktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen gleichermaßen erfolgen.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwer erkrankten Patienten kam es unter der Behandlung mit Voriconazol zu akutem Nierenversagen. Mit Voriconazol behandelte Patienten erhalten mit gewisser Wahrscheinlichkeit parallel nephrotoxische Arzneimittel und sind von Begleiterkrankungen betroffen, die eine verminderte Nierenfunktion verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Nierenfunktion

Patienten müssen auf pathologische Nierenwerte überwacht werden. Dies sollte Laboruntersuchungen, insbesondere des Serumkreatinins, beinhalten.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, bei denen Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis vorliegen (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation [HSZT]), müssen während der Behandlung mit Voriconazol engmaschig überwacht werden. In dieser klinischen Situation sollte die Überwachung der Amylase oder Lipase im Serum in Betracht gezogen werden.

Nebenwirkungen an der Haut

In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter Voriconazol exfoliative Hautreaktionen wie das StevensJohnson-Syndrom. Entwickelt ein Patient einen Ausschlag, muss er engmaschig überwacht werden, und bei einem Progress der Läsionen muss die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt werden.

Zudem wurde Voriconazol mit Phototoxizität und Pseudoporphyrie in Verbindung gebracht. Es wird

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empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Voriconazol Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Langzeitbehandlung

Eine Langzeitexposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der Exposition gegenüber Voriconazol erwägen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung mit Voriconazol wurden die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet:

Ein Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut wurde bei Patienten beobachtet, von denen einige bereits früher über phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte ein multidisziplinäres Konsil abgehalten und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Das Absetzen von Voriconazol sowie die Anwendung alternativer Antimykotika sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit Voriconazol trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Beurteilung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol abgesetzt werden.

Bei Transplantationspatienten wurden Fälle von nicht infektiöser Periostitis mit erhöhtem Fluorid- und alkalischen-Phosphatase-Spiegeln berichtet. Entwickelt ein Patient Skelettschmerz und liegen mit Periostitis vereinbare radiologische Befunde vor, sollte im Rahmen eines multidisziplinären Konsils das Absetzen von Voriconazol erörtert werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Voriconazol ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ab zwei Jahren indiziert. Die Nierenfunktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen gleichermaßen überwacht werden. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für das jeweilige Alter sehr geringem Körpergewicht ist die orale Bioverfügbarkeit möglicherweise begrenzt. In diesem Fall wird eine intravenöse Verabreichung von Voriconazol empfohlen.

Die Häufigkeit von Phototoxizitätsreaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen wie Lentigines oder Ephelides werden das Meiden der Sonnenstrahlung sowie dermatologische Nachsorge selbst nach Absetzen der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Beeinträchtigungen des Sehvermögens und Periostitis) müssen das Absetzen der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor)

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin mit Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des Phenytoin-Spiegels empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Efavirenz muss die Voriconazol-Dosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Efavirenz-Dosis auf 300 mg alle 24 Stunden reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (potenter CYP450-Induktor)

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (potenter CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Ritonavir in niedriger Dosierung (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den jeweiligen Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol wahrscheinlich zu einem signifikanten Anstieg der Konzentrationen von Everolimus führt. Aktuell liegen keine ausreichenden Daten vor, um in dieser Situation eine Dosierungsempfehlung zu rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen (einschließlich QTc-Verlängerung) und Methadon-assoziierte Toxizität empfohlen, da es bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol zu einem Anstieg des Methadon-Spiegels kam. Möglicherweise ist eine Reduzierung der Methadon-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirkende Opiate (CYP3A4-Substrat)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirkenden Opiaten (z.

B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol auf das Vierfache verlängert wird und in einer unabhängig veröffentlichten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Fentanyl zu einem Anstieg der mittleren AUC_0-X) von Fentanyl führte, ist möglicherweise eine engmaschige Überwachung auf Opiat-assoziierte Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Atemüberwachungsperiode) erforderlich.

Lang wirkende Opiate (CYP3A4-Substrat)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Reduktion der Dosis von Oxycodon und anderer durch CYP3A4 verstoffwechselter lang wirkender Opiate (z. B. Hydrocodon) in Betracht gezogen werden. Möglicherweise ist eine engmaschige Überwachung auf Opiat-assoziierte Nebenwirkungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor)

Die parallele Einnahme von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol führte bei gesunden Probanden zu einem signifikanten Anstieg der Werte C_max und AUC_T von Voriconazol. Es liegen keine Erkenntnisse dazu vor, wie weit die Dosis und/oder die Häufigkeit der Einnahme von Voriconazol und Fluconazol reduziert werden müssten, um diesen Effekt zu eliminieren. Wird Voriconazol unmittelbar nach Fluconazol eingesetzt, wird eine Überwachung auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 verstoffwechselt und hemmt deren Aktivität. Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können einen Anstieg bzw. Abfall der Plasmakonzentrationen von Voriconazol verursachen, und es besteht die Möglichkeit, dass Voriconazol einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Substanzen bewirkt, die durch diese CYP450-Isoenzyme verstoffwechselt werden.

Soweit nicht anders angegeben wurden Untersuchungen zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden männlichen Probanden durchgeführt, die bis zum Erreichen des Kumulationsgleichgewichts zweimal täglich Voriconazol oral in einer Dosierung von 200 mg einnahmen. Diese Ergebnisse können auf andere Populationen und Verabreichungspfade übertragen werden.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 verstoffwechselt werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

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Wechselwirkungstabelle

Die nachstehende Tabelle gibt Aufschluss über die Wechselwirkungen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln („NB“ steht für „Nicht bestimmt“). Die Richtung des Pfeils bei den einzelnen pharmakokinetischen Parametern gibt an, ob das 90 %-Konfidenzintervall des Verhältnisses des geometrischen Mittelwerts innerhalb (^), unterhalb (j) oder oberhalb (t) des Bereichs 80 bis 125 % liegt. Das Sternchen (*) kennzeichnet Wechselwirkungen, die in beide Richtungen verlaufen. AUC_T, AUC_t bzw. AUC_0-<X) bezeichnen die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt einer nachweisbaren Messung bzw. vom Zeitpunkt null bis zum Zeitpunkt unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind in der folgenden Reihenfolge aufgeführt: Kontraindikationen; Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung und eine gründliche klinische und/oder biologische Überwachung erfordern; Substanzen, bei denen keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten, die aber in diesem therapeutischen Gebiet möglicherweise von klinischem Interesse sind.

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP3A4-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, können die erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und lang wirkende Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mephobarbital) [potente CYP450-Induktoren]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürften Carbamazepin und langwirkende Barbiturate zu einer signifikanten Senkung der Plasmakonzentrationen von Voriconazol führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Efavirenz (ein nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor) [CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat] Efavirenz 400 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol 200 mg zweimal täglich*	Efavirenz Cmax t 38 % Efavirenz AUCT t 44 % Voriconazol Cmax j 61 % Voriconazol AUCT j 77 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosierung mit Efavirenz 400 mg einmal täglich (oder einer höheren Dosis) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Efavirenz 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol 400 mg zweimal täglich*	Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich, Efavirenz Cmax ^ Efavirenz AUCT t 17 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich Voriconazol Cmax t 23 % Voriconazol AUCT j 7 %	Voriconazol kann gleichzeitig mit Efavirenz verabreicht werden, wenn die Voriconazol-Erhaltungsdosis auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Efavirenz-Dosis auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei Absetzen der Behandlung mit Voriconazol sollte die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
		aufgenommen nehmen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Mutterkomalkaloide (z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Mutterkornalkaloiden erhöhen und Ergotismus verursachen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Rifabutin [potenter CYP450-Induktor] 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol 350 mg zweimal täglich)* 300 mg einmal täglich (bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol 400 mg zweimal täglich)*	Voriconazol Cmax j 69 % Voriconazol AUCT j 78 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich Voriconazol Cmax j 4 % Voriconazol AUCT j 32 % Rifabutin Cmax t 195 % Rifabutin AUCT t 331 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich Voriconazol Cmax t 104 % Voriconazol AUCT t 87 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg intravenös zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin mit Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen (z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich) [potenter CYP450-Induktor]	Voriconazol Cmax j 93 % Voriconazol AUCT j 96 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor) [potenter CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat] Hohe Dosis (400 mg zweimal täglich) Niedrige Dosis (100 mg zweimal täglich)*	Ritonavir Cmax und AUCT ^ Voriconazol Cmax j 66 % Voriconazol AUCT j 82 % Ritonavir Cmax j 25 % Ritonavir AUCT j 13 % Voriconazol Cmax j 24 % Voriconazol AUCT j 39 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Ritonavir in hoher Dosierung (400 mg zweimal täglich und höher) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Ritonavir in niedriger Dosierung (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den jeweiligen Patienten rechtfertigt die Anwendung

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
		von Voriconazol.
Johanniskraut [CYP450-Induktor; P-gp-Induktor] 300 mg dreimal täglich (bei gleichzeitiger Gabe einer 400-mg-Einzeldosis Voriconazol)	Ergebnisse einer unabhängig veröffentlichten Studie: Voriconazol AUC0-w j 59 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Everolimus signifikant erhöhen.	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Everolimus führen dürfte (siehe Abschnitt 4.4).
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor]	Voriconazol Cmax | 57 % Voriconazol AUCT | 79 % Fluconazol Cmax ND Fluconazol AUCT ND	Es liegen keine Erkenntnisse dazu vor, wie weit die Dosis und/oder die Häufigkeit der Einnahme von Voriconazol und Fluconazol reduziert werden müssten, um diesen Effekt zu eliminieren. Bei sequenzieller Verabreichung von Voriconazol nach Fluconazol wird eine Überwachung auf V oriconazol-assoziierte Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor] 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol 400 mg zweimal täglich)*	Voriconazol Cmax j 49 % Voriconazol AUCT j 69 % Phenytoin Cmax | 67 % Phenytoin AUCT | 81 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich Voriconazol Cmax | 34 % Voriconazol AUCT | 39 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. Eine sorgfältige Überwachung des Phenytoin-Plasmaspiegels wird empfohlen. Phenytoin kann gemeinsam mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg intravenös zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antikoagulanzien
Warfarin (30-mg-	Die Prothrombinzeit stieg maximal	Eine engmaschige

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
Einzeldosis, gleichzeitig verabreicht mit Voriconazol 300 mg zweimal täglich) [CYP2C9-Substrat] Andere orale Cumarine (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) [CYP2C9-und CYP3A4-Substrate]	auf etwa das Zweifache an Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, kann Voriconazol möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Cumarinen, die einen Anstieg der Prothrombinzeit bewirken können, erhöhen.	Überwachung der Prothrombinzeit oder die Anwendung geeigneter anderer Maßnahmen zur Überwachung der Antikoagulation wird empfohlen, und die Antikoagulanziendosis sollte entsprechend angepasst werden.
Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) [CYP3A4-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von durch CYP3A4 verstoffwechselten Benzodiazepinen erhöhen und damit zu einer Verlängerung der sedierenden Wirkung führen.	Es sollte in Betracht gezogen werden, die BenzodiazepinDosis zu reduzieren.
Immunsuppressiva [CYP3A4-Substrate]
Sirolimus (2-mg-Einzeldosis)	Ergebnisse einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Sirolimus Cmax t 6,6-Faches Sirolimus AUC0-w t 11-Faches	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ciclosporin (bei stabilen Empfängern eines Nierentransplantats unter chronischer CiclosporinTherapie)	Ciclosporin Cmax t 13 % Ciclosporin AUCT t 70 %	Es wird empfohlen, bei der Einleitung der Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits mit Ciclosporin behandelt werden, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und den Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Ein erhöhter Ciclosporin-Spiegel wurde mit Nephrotoxizität assoziiert. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen der
		Ciclosporin-Spiegel sorgfältig
		überwacht und die Dosis je nach Bedarf erhöht werden.
Tacrolimus (0,1-mg/kg-Einzeldosis)	Tacrolimus Cmax t 117 % Tacrolimus AUCt t 221 %	Es wird empfohlen, bei der Einleitung der Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits mit Tacrolimus behandelt werden, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren und den Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Ein erhöhter

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
		Tacrolimus-Spiegel wurde mit Nephrotoxizität assoziiert. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen der Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis je nach Bedarf erhöht werden.
Lang wirkende Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10-mg-Einzeldosis)	Ergebnisse einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Oxycodon Cmax t 1,7-Faches Oxycodon AUC0-w t 3,6-Faches	Es sollte eine Reduktion der Dosis von Oxycodon und anderer durch CYP3A4 verstoffwechselter lang wirkender Opiate (z. B. Hydrocodon) in Betracht gezogen werden. Möglicherweise ist eine engmaschige Überwachung auf Opiat-assoziierte Nebenwirkungen erforderlich.
Methadon (32 bis 100 mg einmal täglich) [CYP3A4-Substrat]	R-Methadon (aktiv) Cmax t 31 % R-Methadon (aktiv) AUCt t 47 % R-S-Methadon Cmax t 65 % S-S-Methadon AUCt t 103 %	Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen (einschließlich QTc-Verlängerung) und Methadonassoziierte Toxizität wird empfohlen. Möglicherweise ist eine Reduzierung der Methadon-Dosis erforderlich.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400-mg-Einzeldosis) Diclofenac (50-mg-Einzeldosis)	S-Ibuprofen Cmax t 20 % S-Ibuprofen AUC0-® t 100 % Diclofenac Cmax t 114 % Diclofenac AUC0-® t 78 %	Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und NSAR-assoziierte Toxizität wird empfohlen. Möglicherweise ist eine Reduzierung der NSAR-Dosis erforderlich.
Omeprazol (40 mg einmal täglich)* [CYP2C19-Inhibitor; CYP2C19-und CYP3A4-Substrat]	Omeprazol Cmax t 116 % Omeprazol AUCt t 280 % Voriconazol Cmax t 15 % Voriconazol AUCt t 41 % Andere Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, werden möglicherweise ebenfalls durch Voriconazol inhibiert, wodurch es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen kann.	Es wird keine Anpassung der Voriconazol-Dosis empfohlen. Es wird empfohlen, bei der Einleitung der Voriconazol-Therapie bei Patienten, die bereits mit Omeprazol mit einer Dosierung von 40 mg oder höher behandelt werden, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrat; CYP2C19-Inhibitor] Norethisteron/Ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg einmal täglich)	Ethinylestradiol Cmax t 36 % Ethinylestradiol AUCt t 61 % Norethisteron Cmax t 15 % Norethisteron AUCt t 53 % Voriconazol Cmax t 14 % Voriconazol AUCt t 46 %	Eine Überwachung auf im Zusammenhang mit oralen Kontrazeptiva stehende Nebenwirkungen - zusätzlich zur Überwachung auf V oriconazol-assoziierte

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
		Nebenwirkungen - wird empfohlen.
Kurz wirkende Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20-pg/kg-Einzeldosis bei gleichzeitiger Anwendung von Naloxon) Fentanyl (5-pg/kg-Einzeldosis)	Ergebnisse einer unabhängig veröffentlichten Studie: Alfentanil AUC0-® t 6-Faches Ergebnisse einer unabhängig veröffentlichten Studie: Fentanyl AUC0-® t 1,34-Faches	Eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirkenden Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanyl haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Eine langfristige und engmaschige Überwachung auf Atemdepression und andere Opiat-assoziierte Nebenwirkungen wird empfohlen.
Statine (z. B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von durch CYP3A4 verstoffwechselten Statinen erhöhen und möglicherweise Rhabdomyolyse verursachen.	Es sollte in Betracht gezogen werden, die Statin-Dosis zu reduzieren.
Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glipizid oder Glyburid) [CYP2C9-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen erhöhen und Hypoglykämie verursachen.	Eine sorgfältige Überwachung der Glucose im Blut wird empfohlen. Es sollte in Betracht gezogen werden, die Sulfonylharnstoff-Dosis zu reduzieren.
Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate]	Auch wenn hierzu keine Untersuchungen durchgeführt wurden, dürfte Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen und Neurotoxizität verursachen.	Es sollte in Betracht gezogen werden, die Vinca-Alkaloid-Dosis zu reduzieren.
Andere HlV-Protease-Inhibitoren (z. B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) [CYP3A4-Substrate und -Inhibitoren]	Es wurden keine klinischen Untersuchungen durchgeführt. In-vitro-Untersuchungen belegen, dass Voriconazol die Verstoffwechselung von HIV-Protease-Inhibitoren hemmen kann und dass diese im Gegenzug auch die Verstoffwechselung von Voriconazol hemmen können.	Möglicherweise ist eine sorgfältige Überwachung auf Arzneimitteltoxizität jeglicher Art und/oder einen Mangel an Wirksamkeit ebenso wie eine Dosisanpassung erforderlich.
Andere nichtnukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) (z. B. Delavirdin, Nevirapin) [CYP3A4-Substrate, -Inhibitoren oder CYP450-Induktoren]	Es wurden keine klinischen Untersuchungen durchgeführt. In-vitro-Untersuchungen belegen, dass NNRTI die Verstoffwechselung von Voriconazol hemmen können und dass Voriconazol die Verstoffwechselung von NNRTI hemmen kann. Die Erkenntnisse zu den Auswirkungen von Efavirenz	Möglicherweise ist eine sorgfältige Überwachung auf Arzneimitteltoxizität jeglicher Art und/oder einen Mangel an Wirksamkeit ebenso wie eine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel [Wechselwirkungs mechanismus]	Wechselwirkung Veränderungen des geometrischen Mittelwerts (%)	Empfehlungen zur Begleitmedikation
	auf Voriconazol lassen den Schluss zu, dass die Verstoffwechselung von Voriconazol durch einen NNRTI induziert werden kann.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [nichtspezifischer CYP450-Inhibitor, erhöht den pH-Wert des Magensafts]	Voriconazol Cmax | 18 % Voriconazol AUCT | 23 %	Keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) [P-gp-Substrat]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCT ^	Keine Dosisanpassung
Indinavir (800 mg dreimal täglich) [CYP3A4-Inhibitor und -Substrat]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCT ^ Voriconazol Cmax ^ Voriconazol AUCT ^	Keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g zweimal täglich) [CYP3A4-Inhibitor] Azithromycin (500 mg einmal täglich)	Voriconazol Cmax und AUCT ^ Voriconazol Cmax und AUCT ^ Zu den Auswirkungen von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin liegen keine Erkenntnisse vor.	Keine Dosisanpassung
Mycophenolsäure (1-g-Einzeldosis) [UDP-Glucuronyltransferase- Substrat]	Mycophenolsäure Cmax ^ Mycophenolsäure AUCt ^	Keine Dosisanpassung
Prednisolon (60-mg-Einzeldosis) [CYP3A4-Substrat]	Prednisolon Cmax | 11 % Prednisolon AUC0-w | 34 %	Keine Dosisanpassung
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert des Magensafts]	Voriconazol Cmax und AUCT ^	Keine Dosisanpassung

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Hinsichtlich des potenziellen Risikos beim Menschen liegen keine Erkenntnisse vor.

Voriconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen immer eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es wurden keine Untersuchungen zum Übergang von Voriconazol in die Muttermilch durchgeführt. Bei

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Beginn der Behandlung mit Voriconazol muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde nachgewiesen, dass keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten auftritt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Voriconazol hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann vorübergehende und reversible Veränderungen des Sehvermögens einschließlich verschwommenen Sehens, veränderter/verstärkter optischer Wahrnehmung und/oder Photophobie hervorrufen. Bei Auftreten dieser Symptome muss der Patient potenziell gefahrenträchtige Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen unterlassen.

4.8    Nebenwirkungen

Übersicht über das Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol basiert auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank von mehr als 2.000 Personen (einschließlich 1.655 Patienten in therapeutischen und 279 Patienten in Prophylaxe-Studien). Diese bilden eine heterogene Population, die Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-Patienten mit Ösophagus-Candidose und therapierefraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenische Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunde Freiwillige umfasst. Bei 705 Patienten betrug die Dauer der Voriconazol-Behandlung mehr als 12 Wochen, bei 164 Patienten mehr als 6 Monate.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Ausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerz, periphere Ödeme, pathologische Leberwerte, Atemnot und Abdominalschmerz.

Die Ausprägung der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis moderat. Eine nach Alter, Ethnie oder Geschlecht stratifizierte Analyse der Sicherheitsdaten ergab keine signifikanten Unterschiede.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der nachstehenden Tabelle sämtliche Nebenwirkungen ohne weitere Berücksichtigung der Ursache geordnet nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit des Auftretens wird folgendermaßen kategorisiert: Sehr häufig (>1/10); Häufig (>1/100 bis <1/10); Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); Selten (>1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorganklasse	Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Gastroenteritis, Sinusitis, Gingivitis
Gelegentlich	Pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt	Plattenepithelkarzinom*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Gelegentlich	Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Knochenmarksversagen, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Überempfindlichkeit
Gelegentlich	Anaphylaktoide Reaktion
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose
Selten	Hyperthyroidismus
Stoffwechsel- und Ernä	lrungsstörungen
Sehr häufig	Peripheres Ödem
Häufig	Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Depression, Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerz
Häufig	Konvulsion, Tremor, Parästhesie, Hypertonie, Somnolenz, Synkope, Schwindelgefühl
Gelegentlich	Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Erkrankung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, Nystagmus
Selten	Hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barre-Syndrom
Augenerkrankungen
Sehr häufig	Sehverschlechterung (einschließlich verschwommenen Sehens [siehe Abschnitt 4.4], Chromatopsie und Photophobie)
Häufig	Netzhautblutung
Gelegentlich	Blickkrampf, Erkrankungen des Sehnervs (einschließlich Optikusneuritis, siehe Abschnitt 4.4), Papillenödem (siehe Abschnitt 4.4), Skleritis, Blepharitis, Doppeltsehen
Selten	Optikusatrophie, Hornhauttrübung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Hypakusis, Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig	Supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie
Gelegentlich	Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie
Selten	Torsades de pointes, kompletter atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Knotenrhythmus
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypotonie, Phlebitis
Gelegentlich	Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig	Atemnot
Häufig	Akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Häufig	Dyspepsie, Obstipation, Cheilitis
Gelegentlich	Pankreatitis, Duodenitis, Glossitis, geschwollene Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	Pathologische Leberwerte (einschließlich AST, ALT, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase [GGT], Laktatdehydrogenase [LDH], Bilirubin)
Häufig	Ikterus, cholestatischer Ikterus, Hepatitis
Gelegentlich	Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, Cholelithiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Ausschlag
Häufig	Dermatitis exfoliativa, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Alopezie, Erythem
Gelegentlich	Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödeme, Psoriasis, Urtikaria, allergische Dermatitis, Phototoxizität, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Purpura, Ekzem
Selten	Pseudoporphyrie, fixes Arzneimittelexanthem
Nicht bekannt	Lupus erythematodes cutaneus*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Rückenschmerzen
Gelegentlich	Arthritis
Nicht bekannt	Periostitis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Akutes Nierenversagen, Hämaturie
Gelegentlich	Nierentubulusnekrose, Proteinurie, Nephritis
Allgemeine Erkrankun	gen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fieber
Häufig	Brustkorbschmerz, Gesichtsödem, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
Gelegentlich	Reaktion an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig	Kreatinin im Blut erhöht
Gelegentlich	QTc-Verlängerung im EKG, Harnstoff im Blut erhöht, Cholesterin im Blut erhöht

*Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung identifizierte Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehstörungen

In klinischen Studien zu Voriconazol kam es sehr häufig zu Verschlechterungen des Sehvermögens. In therapeutischen Studien waren durch die Behandlung mit Voriconazol bedingte Sehstörungen sehr häufig. In diesen Studien zu Kurzzeit- und Langzeitbehandlung berichteten etwa 21 % der Studienteilnehmer über veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Veränderungen des Farbensehens oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren transient und voll reversibel, wobei sich die Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan auflösten. Es wurden keine klinisch signifikanten Langzeitauswirkungen auf das Sehvermögen beobachtet. Es gab Anzeichen für eine Abschwächung der Nebenwirkungen bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehstörungen waren im Allgemeinen leichter Natur, führten nur in seltenen Fällen zu einem Absetzen der Behandlung und waren mit keinerlei Langzeitfolgen assoziiert. Sehstörungen sind möglicherweise mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder Dosen assoziiert.

Der Wirkmechanismus ist unbekannt, jedoch ist der Wirkort höchstwahrscheinlich innerhalb der Retina. In einer an gesunden Freiwilligen durchgeführten Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Voriconazol auf die Retinafunktion verursachte Voriconazol ein Absinken der Amplitude im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen zeigten über die Behandlungsdauer von 29 Tagen keinen Progress und waren mit Absetzen von Voriconazol voll reversibel.

Es liegen Anwendungsbeobachtungsberichte über länger anhaltende Nebenwirkungen auf das Sehvermögen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Dermatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien traten bei mit Voriconazol behandelten Patienten häufig dermatologische Nebenwirkungen auf, jedoch waren die Patienten von schwerwiegenden Grunderkrankungen betroffen und erhielten mehrere Arzneimittel zugleich. Die Mehrzahl der auftretenden Ausschläge war leicht bis mäßig.

In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter Voriconazol schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica und Erythema multiforme.

Entwickelt ein Patient einen Ausschlag, muss er engmaschig überwacht werden, und bei einem Progress der Läsionen muss die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt werden. Es liegen Berichte über Lichtempfindlichkeitsreaktionen insbesondere bei langfristiger Behandlung vor (siehe Abschnitt 4.4).

Von Patienten, die über lange Zeiträume mit Voriconazol behandelt wurden, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; hinsichtlich des zugrunde liegenden Mechanismus liegen keine Erkenntnisse vor (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests (Leberwerte)

Die Gesamtinzidenz klinisch signifikanter Transaminaseanomalien im klinischen Programm lag bei 13,5 % (258 der 1.918 mit Voriconazol behandelten Personen). Pathologische Leberwerte können mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder Dosen assoziiert sein. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück. Voriconazol wurde in seltenen Fällen bei Patienten mit anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen in Zusammenhang mit einer schweren Lebertoxizität gebracht. Hierzu gehörten Fälle von Ikterus und seltene Fälle von Hepatitis und letal verlaufendem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4).

Infusionsbedingte Reaktionen

Unter der Infusion der intravenösen Formulierung von Voriconazol bei gesunden Probanden kam es zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Hitzegefühl, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Brustenge, Dyspnoe, Mattheit, Übelkeit, Pruritus und Ausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Einleitung der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, multizentrischen Vergleichsstudie zum Vergleich von Voriconazol und Itraconazol als primäre Prophylaxe bei erwachsenen und heranwachsenden Empfängern eines allogenen Blutstammzelltransplantats (HSZT) ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (IFI) wurde die Behandlung mit Voriconazol bzw. Itraconazol bei 39,3 % bzw. 39,6 % der Teilnehmer dauerhaft abgesetzt. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten dazu, dass das Prüfpräparat bei 50 der mit Voriconazol (21,4 %) bzw. bei 18 der mit Itraconazol behandelten Studienteilnehmer (7,1 %) dauerhaft abgesetzt wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an 285 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, die im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) bzw. von Compassionate-Use-Programmen (158 pädiatrische Patienten) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen 285 Kindern und Jugendlichen entsprach dem von Erwachsenen. Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter zwei Jahren, die Voriconazol im Rahmen von Compassionate-Use-Programmen erhielten, wurden die folgenden

Nebenwirkungen (bei denen ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte) berichtet: Lichtempfindlichkeitsreaktion (1), Arrhythmie (1), Pankreatitis (1), erhöhtes Bilirubin im Blut (1), erhöhte Leberenzyme (1), Ausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de_anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es zu drei Fällen einer unabsichtlichen Überdosierung. Diese traten sämtlich bei Kindern und Jugendlichen auf, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Es wurde eine einzige Nebenwirkung (Photophobie von 10 Minuten Dauer) berichtet.

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Voriconazol.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Hydroxypropylbetadex, die Trägersubstanz der intravenösen Formulierung, wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und Hydroxypropylbetadex unterstützend wirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate,

ATC-Code: J02AC03

Wirkmechanismus

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Der primäre Wirkmechanismus von Voriconazol beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-alpha-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-alpha-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymesysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In zehn therapeutischen Studien lag der Median der mittleren bzw. der maximalen Plasmakonzentration einzelner Studienteilnehmer quer über alle Studien bei 2.425 ng/ml (Interquartilbereich: 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. 3.742 ng/ml (Interquartilbereich: 2.027 bis 6.302 ng/ml). In therapeutischen Studien konnte keine positive Assoziation zwischen der mittleren, der maximalen oder der minimalen Plasmakonzentration von Voriconazol und der Wirksamkeit festgestellt werden. In Prophylaxe-Studien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen der Daten aus klinischen Studien identifizierten positive Assoziationen zwischen der Plasmakonzentration von Voriconazol einerseits und pathologischen Leberwerten und Sehstörungen andererseits. Dosisanpassungen in Prophylaxe-Studien wurden nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In vitro zeigt Voriconazol eine breitbandige antimykotische Aktivität mit antimykotischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich der Fluconazol-resistenten C. krusei-und resistenten C. glabrata- und C. albicans-Stämme) sowie antimykotische Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Spezies. Zudem zeigt Voriconazol in vitro antimykotische Aktivität gegen neu auftretende Pilz-Pathogene wie Scedosporium oder Fusarium, die nur eingeschränkt auf herkömmliche Antimykotika ansprechen.

Klinische Wirksamkeit - definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen - wurde für Aspergillus spp. (einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger und A. nidulans), Candida spp. (einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis) sowie eine beschränkte Anzahl von C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. (einschließlich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp. nachgewiesen.

Zu den sonstigen behandelten Pilzinfektionen (oftmals mit partiellem oder vollständigem Ansprechen) gehörten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (einschließlich P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp. (einschließlich T. beigelii).

In-vitro-Aktivität gegen klinische Isolate wurde für Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum beobachtet, wobei die meisten Stämme durch Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 pg/ml inhibiert werden.

In-vitro-Aktivität gegen die folgenden Pathogene wurde nachgewiesen, jedoch liegen keine Erkenntnisse zur klinischen Bedeutung vor: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzkonzentrationen (Breakpoints)

Vor Aufnahme der Therapie sollten Proben für eine Pilzkultur und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) beschafft werden, um die verursachenden Organismen zu isolieren und zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald diese jedoch zur Verfügung stehen, sollte eine Antiinfektionstherapie entsprechend angepasst werden.

Zu den am häufigsten an der Entstehung von Infektionen beim Menschen beteiligten Spezies zählen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei, die allesamt üblicherweise für Voriconazol eine minimale Hemm-Konzentration (MHK) von weniger als 1 mg/l aufweisen.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegen Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere gilt für C. glabrata, dass die MKH von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate proportional höher liegt als die für Fluconazol-empfindliche Isolate. Aus diesem Grund sollten alle Anstrengungen unternommen werden, Candida auf Spezies-Ebene zu identifizieren. Besteht die Möglichkeit einer antimykotischen Empfindlichkeitsprüfung, können die MHK-Ergebnisse auf Grundlage der vom EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzkonzentrationen interpretiert werden.

EUCAST-Grenzkonzentrationen (Breakpoints)

Candida-Spezies	MKH-Grenzkonzentration (mg/l)
	<S (empfindlich)	>R (resistent)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Keine ausreichenden Daten
Candida krusei3	Keine ausreichenden Daten
Sonstige Candida-Spezies4	Keine ausreichenden Daten

¹ Stämme mit oberhalb der Grenzkonzentration „S (empfindlich)“

Klinische Erfahrung

„Erfolgreiches Ergebnis“ steht in diesem Abschnitt für ein vollständiges oder partielles Ansprechen.

Aspergillus-Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol zeigte in vitro antimykotische Aktivität gegen Aspergillus spp. Die Wirksamkeit und der Überlebensvorteil von Voriconazol im Vergleich zur konventionellen Behandlung mit Amphotericin B bei der primären Behandlung der akuten invasiven Aspergillose wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie an 277 immungeschwächten Patienten, die über einen Zeitraum von 12 Wochen behandelt wurden, nachgewiesen. Voriconazol wurde intravenös verabreicht, mit einer Aufsättigungsdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden über die ersten 24 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen. Die Therapie konnte dann auf die orale Formulierung mit einer Dosis von 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der Median der Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Median der Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten, jedoch nur bei 31 % der mit dem Vergleichswirkstoff behandelten Patienten wurde ein zufriedenstellendes globales Ansprechen (vollständige oder partielle Auflösung aller zu Beginn der Behandlung vorliegenden zuordenbaren Symptomzeichen, radiologischen oder bronchoskopischen Anomalien) beobachtet. Die 84-Tage-Überlebensrate von Voriconazol war signifikant höher als beim Vergleichswirkstoff, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte Erkenntnisse aus einer früheren, prospektiv angelegten Studie, bei denen bei Studienteilnehmern mit Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose (einschließlich Graft-versus-Host-Syndrom und insbesondere zerebrale Infektionen [normalerweise mit einer Mortalität von nahezu 100 % assoziiert]) positive Ergebnisse erzielt wurden.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nichtneutropenischen Patienten.

Die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Regime von Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, für die primäre Behandlung von Candidämie wurde mittels einer offenen Vergleichsstudie nachgewiesen. 370 nichtneutropenische Patienten im Alter von mehr als 12 Jahren mit dokumentierter Candidämie wurden in die Studie aufgenommen, von denen 248 mit Voriconazol behandelt wurden. Bei 9 Probanden in der Voriconazol-Gruppe sowie bei 5 Probanden in der Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe lag eine mykologisch nachgewiesene Infektion in tiefem Gewebe vor. Patienten mit Nierenversagen waren von dieser Studie ausgeschlossen. Der Median der Behandlungsdauer betrug in beiden Behandlungsarmen

15 Tage. Bei der primären Analyse war das erfolgreiche Ansprechen (beurteilt durch ein hinsichtlich des

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jeweiligen Wirkstoffs verbündetes Data Review Committee [DRC]) als Auflösung/Verbesserung aller klinischen Zeichen und Symptome der Infektion mit Eradikation des Candida aus dem Blut und dem infizierten tiefen Gewebe 12 Wochen nach Ende der Therapie (End of Therapy, EOT) definiert. Patienten, bei denen 12 Wochen nach Ende der Behandlung keine Beurteilung durchgeführt werden konnte, wurden als Therapieversager gewertet. In dieser Analyse wurde in beiden Behandlungsarmen bei 41 % der Patienten ein erfolgreiches Ansprechen beobachtet.

In einer sekundären Analyse unter Ausnutzung der DRC-Beurteilungen zum letzten beurteilbaren Zeitpunkt (EOT oder 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) wiesen Voriconazol bzw. das Amphotericin B/Fluconazol-Regime in 65 % bzw. 71 % der Fälle ein erfolgreiches Ansprechen auf. Die nachstehende Tabelle zeigt, wie die Untersucher den Erfolg der Behandlung zu den jeweiligen Zeitpunkten beurteilten.

Zeitpunkt	Voriconazol (n = 248)	Amphotericin B Fluconazol (n = 122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2 Wochen nach EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6 Wochen nach EOT	104 (42 %)	55 (45 %)
12 Wochen nach EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

Schwerwiegende therapierefraktäre Candida-Infektionen

Die Studie umfasste 55 Patienten mit schwerwiegenden therapierefraktären systemischen CandidaInfektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierte und andere invasive Candida-Infektionen), bei denen sich eine vorherige antimykotische Behandlung insbesondere mit Fluconazol als unwirksam erwiesen hatte. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Fluconazol-resistenten non-albicans-Spezies zeigte sich bei 3/3 C. krusei- (sämtlich vollständiges Ansprechen) und 6/8 C. glabrata-Infektionen (vollständiges Ansprechen: 5 / partielles Ansprechen: 1) ein erfolgreiches Ergebnis. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich als wirksam gegen die folgenden seltenen Pilz-Pathogene:

Scedosporium spp.: Bei 16 (vollständig: 6 / partiell: 10) von 28 Patienten mit S. apiospermum- sowie bei 2 (partiell) von 7 Patienten mit S. prolificans-Infektion zeigte sich ein erfolgreiches Ansprechen. Zusätzlich zeigte sich bei 1 von 3 mit von mehr als einem Organismus (darunter Scedosporium spp.) hervorgerufenen Infektionen ein erfolgreiches Ansprechen.

Fusarium spp.: Sieben (vollständiges Ansprechen: 3 / partielles Ansprechen: 4) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 eine Augeninfektion, 1 eine Sinusinfektion und 3 eine disseminierte Infektion. Bei weiteren 4 Patienten mit Fusariose lag eine von mehr als einem Organismus hervorgerufene Infektion vor. Bei 2 dieser Patienten wurde ein erfolgreiches Ergebnis erzielt.

Bei der Mehrzahl der Patienten, die zur Behandlung der vorstehend aufgeführten seltenen Infektionen Voriconazol erhielten, lag eine Unverträglichkeit oder Therapieresistenz gegen eine vorherige Antimykotika-Therapie vor.

Primäre Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorherige oder nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI

In einer offenen, multizentrischen Vergleichsstudie erfolgte ein Vergleich von Voriconazol und Itraconazol als primäre Prophylaxe bei erwachsenen und heranwachsenden Empfängern eines allogenen Blutstammzelltransplantats (HSZT) ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive

Pilzinfektion (IFI). Erfolg war in dieser Studie definiert als die Fähigkeit zur fortgesetzten Durchführung der Prophylaxe mit dem Prüfpräparat über einen Zeitraum von 100 Tagen (ohne Unterbrechungen von mehr als 14 Tagen Dauer) im Anschluss an die HSZT und das Überleben ohne nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI bis Tag 180 nach der HSZT. Die MITT-Gruppe (Modifizierte Intent-to-Treat) umfasste 465 Empfänger eines allogenen Blutstammzelltransplantats (HSZT), wobei bei 45 % der Patienten eine AML vorlag.

Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Die Prophylaxe mit dem Prüfpräparat wurde unmittelbar im Anschluss an die HSZT aufgenommen: 224 Patienten erhielten Voriconazol, und 241 erhielten Itraconazol. Der Median der Dauer der Prophylaxe mit dem Prüfpräparat betrug in der MITT-Gruppe 96 Tage für Voriconazol und 68 Tage für Itraconazol.

Die nachstehende Tabelle führt die Erfolgsraten und andere sekundäre Endpunkte auf:

Endpunkte der Studie	Voriconazol n = 224	Itraconazol n = 241	Unterschied in den Proportionen und das 95 %-Konfidenz-intervall (CI)	p-Wert
Erfolg an Tag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Erfolg an Tag 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Mindestens 100 Tage Prophylaxe mit dem Prüfpräparat abgeschlossen	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Überleben bis Tag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Entwicklung einer nachgewiesenen oder wahrscheinlichen IFI bis Tag 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Entwicklung einer nachgewiesenen oder wahrscheinlichen IFI bis Tag 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Entwicklung einer nachgewiesenen oder wahrscheinlichen IFI unter der Behandlung mit der Prüfsubstanz	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unterschied in den Proportionen, 95 %-Konfidenzintervall und p-Werte bestimmt nach Anpassung für Randomisierung

Die nachstehende Tabelle führt die Rate der invasiven Durchbruch-Pilzinfektionen bis Tag 180 und den primären Endpunkt der Studie - Erfolg an Tag 180 - für Patienten mit AML bzw. myeloablativem Konditionierungsregime auf:

AML

Endpunkte der Studie	Voriconazol (n = 98)	Itraconazol (n = 109)	Unterschied in den Proportionen und das 95 %-Konfidenzintervall (CI)
Invasive DurchbruchPilzinfektionen - Tag 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Erfolg an Tag 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Bei Verwendung einer Schranke von 5 % wird Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Proportionen, 95 %-Konfidenzintervall bestimmt nach Anpassung für Randomisierung Myeloablative Konditionierungsregimes

Endpunkte der Studie	Voriconazol (n = 125)	Itraconazol (n =143)	Unterschied in den Proportionen und das 95 %-Konfidenzintervall (CI)
Invasive DurchbruchPilzinfektionen - Tag 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Erfolg an Tag 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Bei Verwendung einer Schranke von 5 % wird Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Proportionen, 95 %-Konfidenzintervall bestimmt nach Anpassung für Randomisierung Sekundäre Prophylaxe gegen IFI - Wirksamkeit bei Empfängern eines allogenen

Blutstammzelltransplantats (HSZT) mit vorheriger nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI Voriconazol als sekundäre Prophylaxe wurde im Rahmen einer nicht vergleichenden offenen multizentrischen Studie an erwachsenen Empfängern eines allogenen Blutstammzelltransplantats (HSZT) mit vorheriger nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI untersucht. Primärer Endpunkt war die Rate des Auftretens einer nachgewiesenen oder wahrscheinlichen IFI im ersten Jahr nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorheriger IFI (31 mit Aspergillose, 5 mit Candidiasis und 4 mit anderen IFI). Der Median der Dauer der Prophylaxe mit dem Prüfpräparat betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

7,5 % (3/40) der Patienten entwickelten im ersten Jahr nach der HSZT eine nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI, darunter eine Candidämie, eine Scedosporiose (beides Rezidive einer früheren IFI) und eine Zygomykose. Die Überlebensrate an Tag 180 bzw. nach einem Jahr lag bei 80,0 % (32/40) bzw. bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten über mehr als 12 Wochen und 164 über mehr als 6 Monate Voriconazol.

Kinder und Jugendliche

6 pädiatrische Patienten im Alter zwischen 9 Monaten und 15 Jahren mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI wurden mit Voriconazol behandelt. Diese Population umfasste 34 Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 20 Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren.

Bei der Mehrzahl (57/61) hatten vorherige antimykotische Therapien nicht zum Erfolg geführt. Die therapeutischen Studien umfassten 5 Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren, die restlichen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen von Compassionate-Use-Programmen. Zu den Grunderkrankungen bei diesen Patienten zählten maligne hämatologische Erkrankungen (27 Patienten) und chronische Granulomatose (14 Patienten). Die am häufigsten behandelte Pilzinfektion war Aspergillose (43/61; 70 %).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

Zur Beurteilung der Auswirkungen auf das QTc-Intervall bei gesunden Freiwilligen wurde eine placebokontrollierte randomisierte Einzeldosis-Crossover-Studie mit drei oralen Dosen Voriconazol und Ketoconazol durchgeführt. Der placebokorrigierte mittlere maximale Anstieg der Dauer des QTc-Intervalls im Vergleich zur Ausgangssituation nach 800 bzw. 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol betrug 5,1 bzw. 4,8 bzw. 8,2 ms, nach 800 mg Ketoconazol kam es zu einem Anstieg von 7,0 ms. Bei keinem der Probanden in einer der Gruppen kam es zu einem Anstieg der Dauer des QTc-Intervalls im Vergleich zur Ausgangssituation von >60 ms. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 ms überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde an gesunden Probanden, an speziellen Populationen und an Patienten bestimmt. Bei Patienten mit hohem Aspergilloserisiko (in der Hauptsache Patienten mit malignen Neubildungen des lymphatischen oder des hämatopoetischen Gewebes) standen bei oraler Einnahme von 200 mg oder 300 mg zweimal täglich über 14 Tage die beobachteten pharmakokinetischen Merkmale einer schnellen und konsistenten Resorption, Akkumulation und nichtlinearen Pharmakokinetik mit den bei gesunden Probanden beobachteten Merkmalen in Einklang.

Aufgrund der Sättigung seines Stoffwechsels weist Voriconazol eine nichtlineare Pharmakokinetik auf.

Mit zunehmender Dosis ist ein überproportionaler Anstieg der Exposition zu beobachten. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich im Mittel zu einem 2,5-fachen Anstieg der Exposition (AUCt) führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Eine orale Erhaltungsdosis von 300 mg (bzw. 150 mg bei Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht) erzielt eine mit einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg vergleichbare Exposition. Bei Verabreichung des empfohlenen intravenösen oder oralen Aufsättigungsdosis-Regimes werden innerhalb der ersten 24 Stunden der Verabreichung Plasmakonzentrationen nahe dem Kumulationsgleichgewicht erreicht. Ohne die Aufsättigungsdosis erfolgt im Zuge der zweimal täglichen Verabreichung eine Akkumulation, bei der bei den meisten Patienten bis Tag 6 Voriconazol-Plasmakonzentrationen nahe dem Kumulationsgleichgewicht erreicht werden.

Die Langzeitsicherheit von Hydroxypropylbetadex beim Menschen ist auf 21 Tage beschränkt (250 mg/kg/Tag).

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und nahezu vollständig resorbiert, wobei sich die maximale Plasmakonzentration (C_max) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme einstellt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Einnahme wird auf 96 % geschätzt. Werden mehrere Voriconazol-Dosen mit fettreichen Mahlzeiten eingenommen, reduzieren sich C_max bzw. AUCt um 34 % bzw. 24 %.

Veränderungen des pH-Werts des Magensafts führen zu keiner Beeinträchtigung der Resorption von Voriconazol.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol beim Kumulationsgleichgewicht wird auf 4,6 l/kg geschätzt, was eine extensive Verteilung in das Gewebe vermuten lässt. Die Plasmaproteinbindung wird auf 58 % geschätzt.

In Liquorproben von acht Patienten eines Compassionate-Use-Programms wurden bei allen Patienten Voriconazol-Konzentrationen im Nachweisbarkeitsbereich nachgewiesen.

Biotransformation

In v/Yro-Studien zeigten, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4) verstoffwechselt wird.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol weist eine hohe interindividuelle Variabilität auf.

Die Ergebnisse von /n-v/vo-Studien lassen darauf schließen, dass CYP2C19 signifikanten Anteil an der Verstoffwechselung von Voriconazol hat. Dieses Enzym weist genetische Polymorphismen auf. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Verstoffwechselung 3 % bis 5 %. An gesunden weißen und japanischen Probanden durchgeführte Studien ergaben, dass bei langsamer Verstoffwechselung eine im Mittel vierfach höhere Voriconazol-Exposition (AUCt) erreicht wird als bei Homozygoten mit schneller Verstoffwechselung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Verstoffwechselung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid, das 72 % der zirkulierenden radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma ausmacht. Dieser Metabolit weist eine minimale antimykotische Aktivität auf und trägt zur Gesamtwirkung von Voriconazol nicht bei.

Elimination

Voriconazol wird über die hepatische Verstoffwechselung eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert über den Harn ausgeschieden werden.

Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis Voriconazol finden sich etwa 80 % (nach mehrfacher intravenöser Verabreichung) bzw. 83 % der Radioaktivität (nach mehrfacher oraler Einnahme) im Harn wieder. Sowohl nach oraler Einnahme wie auch nach intravenöser Verabreichung wird das Gros (>94 %) der Gesamtradioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit von Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Bedingt durch die nichtlineare Pharmakokinetik ist die terminale Halbwertszeit für die Prognose einer Akkumulation oder Elimination von Voriconazol nicht von Nutzen.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit mehreren oralen Dosen lagen C_max bzw. AUCt bei gesunden jungen weiblichen Probanden um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen männlichen Probanden (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie zeigten sich beim Vergleich zwischen gesunden älteren männlichen und gesunden älteren weiblichen Probanden (>65 Jahre) keine signifikanten Unterschiede bei C_max und AUCt.

Innerhalb des klinischen Programms erfolgte keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung. Bei männlichen wie weiblichen Patienten wurden ein vergleichbares Sicherheitsprofil und vergleichbare Plasmakonzentrationen beobachtet. Aus diesem Grund ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit mehreren oralen Dosen lagen C_max bzw. AUCt bei gesunden älteren männlichen Probanden (>65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen männlichen Probanden (18 bis 45 Jahre). Beim Vergleich zwischen gesunden älteren weiblichen (>65 Jahre) und gesunden jüngeren weiblichen Probanden (18 bis 45 Jahre) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei C_max und AUCt.

In den therapeutischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Alter beobachtet. Voriconazol wies ein bei jungen und älteren Patienten vergleichbares Sicherheitsprofil auf, daher ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Dosisempfehlungen für Kinder und Heranwachsende basieren auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten heranwachsenden Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. Im Rahmen von 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden evaluiert: mehrere intravenöse Dosen von 3,

4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich / mehrere orale Dosen (unter Verwendung des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich. Intravenöse Aufsättigungsdosen von 6 mg/kg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg intravenös zweimal täglich bzw. 300 mg oral zweimal täglich, wurden im Rahmen einer Pharmakokinetikstudie an Erwachsenen evaluiert. Bei Kindern und Jugendlichen zeigte sich eine höhere interindividuelle Variabilität als bei Erwachsenen.

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten der pädiatrischen und der erwachsenen Population lässt darauf schließen, dass die vorhergesagte Gesamtexposition (AUCt) bei Kindern nach Verabreichung einer intravenösen Aufsättigungsdosis von 9 mg/kg mit der von Erwachsenen nach Verabreichung einer intravenösen Aufsättigungsdosis von 6 mg/kg vergleichbar war. Die vorhergesagte Gesamtexposition war bei Kindern nach Verabreichung einer intravenösen Erhaltungsdosis von 4 bis 8 mg/kg zweimal täglich mit der von Erwachsenen nach Verabreichung einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich vergleichbar. Die vorhergesagte Gesamtexposition war bei Kindern nach Einnahme einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (max. 350 mg) zweimal täglich mit der von Erwachsenen nach Einnahme einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg führt zu einer etwa doppelt so hohen Voriconazol-Exposition wie eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Patienten höhere Erhaltungsdosis

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spiegelt die bei Kindern und Jugendlichen aufgrund der relativ zur Körpermasse größeren Lebermasse höhere Eliminationskapazität wider. Jedoch ist die orale Bioverfügbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit Malabsorption und für das jeweilige Alter sehr geringem Körpergewicht möglicherweise begrenzt. In diesem Fall wird eine intravenöse Verabreichung von Voriconazol empfohlen.

Die Voriconazol-Exposition war bei der Mehrzahl der heranwachsenden Patienten mit der von erwachsenen Patienten unter demselben Dosisregime vergleichbar. Bei manchen jungen Heranwachsenden mit geringem Körpergewicht zeigte sich allerdings eine im Vergleich zu Erwachsenen geringere Voriconazol-Exposition. Es ist wahrscheinlich, dass die Verstoffwechselung von Voriconazol bei diesen eher auf die Art und Weise wie bei Kindern als wie bei Heranwachsenden/Erwachsenen erfolgt. Basierend auf den Ergebnissen der pharmakokinetischen Populationsanalyse empfiehlt es sich, bei Heranwachsenden im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht unter 50 kg die Dosierung für Kinder anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei einer Studie mit Gabe einer oralen 200-mg-Einzeldosis an Probanden mit normaler Nierenfunktion und leichter (Kreatininclearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatininclearance <20 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung zeigte sich keine signifikante Beeinträchtigung der Pharmakokinetik von Voriconazol durch die Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Probanden mit unterschiedlich stark ausgeprägter Nierenfunktionsbeeinträchtigung vergleichbar. Siehe Empfehlungen zur Dosierung und zur Überwachung in den Abschnitten 4.2 und 4.4.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weist das pharmakokinetische Profil von Hydroxypropylbetadex (ein Bestandteil von Voriconazol Rotexmedica 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden auf, und nach sukzessiver Einnahme mehrerer Tagesdosen ist keine Akkumulation feststellbar. Bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz wird der größte Teil (>85 %) einer 8-g-Dosis Hydroxypropylbetadex über den Harn ausgeschieden. Bei Patienten mit leichter, moderater bzw. schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Halbwertszeiten gegenüber den Normalwerten um das etwa Zwei-, Vier- bzw. Sechsfache erhöht. Bei diesen Patienten können sukzessive Infusionen bis zum Erreichen des Kumulationsgleichgewichts zu einer Akkumulation von Hydroxypropylbetadex führen. Hydroxypropylbetadex wird mittels Hämodialyse mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min ausgefiltert.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg war der AUC-Wert bei Studienteilnehmern mit leichter bis moderater Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 233 % erhöht. Die Proteinbindung von Voriconazol war durch eine Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.

In einer Studie mit mehreren oralen Dosen war der AUCr-Wert bei Studienteilnehmern mit moderater Leberzirrhose (Child-Pugh B), die eine Erhaltungsdosis von 100 mg zweimal täglich erhielten, mit dem von Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion, die 200 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar. Für Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung von Voriconazol weisen auf die Leber als das Zielorgan hin. Bei Plasma-Expositionen vergleichbar denen, die bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen erzielt werden, zeigte sich ebenso wie bei anderen antimykotischen Wirkstoffen Lebertoxizität. Bei Ratten, Mäusen und Hunden induzierte Voriconazol zudem minimale adrenale Veränderungen. Konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Reproduktionsstudien erwies sich Voriconazol bei systemischen Expositionen vergleichbar denen, die bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen erzielt werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten bei Expositionen unterhalb derer, die bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen erzielt werden, führte Voriconazol zu einer Verlängerung von Gestation und Parturitio sowie zu Dystokien mit der unmittelbaren Folge erhöhter matemaler Mortalität und reduziertem perinatalen Überleben des Wurfs. Die Auswirkungen auf die Parturitio werden vermutlich durch speziesspezifische Mechanismen unter Beteiligung der Reduktion des Östradiol-Spiegels vermittelt und stehen mit denen bei anderen Azol-Antimykotika beobachteten Effekten in Einklang. Die Verabreichung von Voriconazol führte bei Ratten bei einer Exposition, die der bei therapeutischer Dosierung beim Menschen auftretenden Exposition vergleichbar war, zu keinerlei Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropylbetadex (HPBCD) MS: 0,81-0,99

6.2    Inkompatibilitäten

Voriconazol darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Lösungen über dieselbe Leitung oder Kanüle infundiert werden. Nach Abschluss der Voriconazol-Infusion kann die Leitung für die Verabreichung anderer intravenöser Lösungen genutzt werden.

Blutprodukte und Kurzzeitinfusion von konzentrierten Elektrolytlösungen: Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Einleitung der Voriconazol-Therapie behoben werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Voriconazol darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten welcher Art auch immer oder der Kurzinfusion von konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die beiden Infusionen über unterschiedliche Leitungen laufen.

Vollständige parenterale Ernährung: Eine vollständige parenterale Ernährung (TPN) braucht bei der Anwendung von Voriconazol nicht abgesetzt werden, muss jedoch über eine andere Leitung zugeführt werden Bei Infusion über einen mehrlumigen Katheter muss die TPN unter Verwendung eines anderen als dem für Voriconazol verwendeten Port zugeführt werden. Voriconazol darf nicht mit Natriumbikarbonatlösung 4,2 % für Infusionszwecke verdünnt werden. Die Kompatibilität mit anderen Konzentrationen ist unbekannt.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Rekonstitution ist die gebrauchsfertige Lösung bei 2°C bis 8°C erwiesenermaßen 24 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Produkt nach Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für die gebrauchsfertige Lösung in der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung ist die gebrauchsfertige Lösung bei 20°C bis 25°C erwiesenermaßen 3 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Produkt nach Verdünnung unverzüglich verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verbraucht wird, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel bedarf keinerlei spezieller Aufbewahrungsbedingungen.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Durchsichtige Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit Kunststoffdichtung.

Packung mit einer Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) für Infusionszwecke zu 20 ml eines klaren Konzentrats mit 10 mg/ml Voriconazol rekonstituiert. Die Voriconazol-Durchstechflasche entsorgen, wenn das Vakuum das Verdünnungsmittel nicht in die Durchstechflasche zieht. Es wird die Verwendung einer 20-ml-Standardspritze (kein Perfusor) empfohlen, damit sichergestellt ist, dass die exakte Menge (19,0 ml) an Wasser für Injektionszwecke bzw. von Natriumchloridlösung (9 mg/ml [0,9 %]) zur intravenösen Infusion zugegeben wird. Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung sollte entsorgt werden. Es sollten nur farblose oder nahezu farblose Lösungen, die frei von Schwebstoffen sind, verwendet werden.

Für die Verabreichung wird das erforderliche Volumen des rekonstituierten Konzentrats einer empfohlenen kompatiblen Infusionslösung (siehe unten) zugegeben, sodass sich eine gebrauchsfertige Voriconazollösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen Voriconazol-Konzentrat 10 mg/ml

Körper gewicht (kg)	Benötigtes Volumen Voriconazol-Konzentrat 10 m			g/ml für:
	3-mg/kg-Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen)	4-mg/kg-Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen)	6-mg/kg-Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen)	8-mg/kg-Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen)	9-mg/kg-Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

30

Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumlactatlösung zur intravenösen Infusion Ringer-Lactatlösung mit Glucose 5 % zur intravenösen Infusion Natriumchloridlösung 0,45 % mit Glucose 5 % zur intravenösen Infusion Glucoselösung 5 % zur intravenösen Infusion

Glucoselösung 5 % in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion Natriumchloridlösung 0,45 % zur intravenösen Infusion Natriumchloridlösung 0,9 % mit Glucose 5 % zur intravenösen Infusion

Hinsichtlich der Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den vorstehend oder in Abschnitt 6.2 genannten Verdünnungsmedien liegen keine Erkenntnisse vor.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 2300 Kopenhagen S Dänemark

8.    ZULASSUNGSNUMMER

93187.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 25. September 2015

10.    STAND DER INFORMATION März 2016

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