Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VoriNa^®25 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml VoriNa^®Injektionslösung enthält 25,00 mg Folinsäure als Natriumfolinat (27,32 mg).

Eine Durchstechflasche enthält 50 mg (2 ml), 100 mg (4 ml), 350 mg (14 ml), 500 mg (20 ml) bzw. 1000 mg (40 ml) Folinsäure als Folinsäure, Dinatriumsalz.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Natriumfolinat ist indiziert:

• um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als ”Folinat-Rescue”

• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

Zur intravenösen Infusion kann Natriumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.

Folinsäure-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
Da das Dosierungsschema der Folinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Folinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Folinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Soweit diese Dosierungsschemata die Calciumfolinat-Dosierung betreffen, kann Calciumfolinat durch Natriumfolinat (VoriNa^®) unter Anwendung derselben Dosierung ersetzt werden.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Folinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Natriumfolinat sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Folinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m²Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg - 500 mg/m²Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Folinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Natriumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Natriumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Folinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die Natriumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:	Natriumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmo1/l:
≥ 0,5 μmo1/l	15 mg/m2
≥ 1,0 μmol/l	100 mg/m2
≥ 2,0 μmol/l	200 mg/m2

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokoll und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:

Zweiwöchentliches Therapieprotokoll: Folinat mit 200 mg/m²als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-FU als Bolus mit 400 mg/m²und 22 Stunden Infusion von 5-FU (600 mg/m²) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll:
Folinat 20 mg/m²als i.v. Bolusinjektion oder 200 - 500 mg/m²als i.v.Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m²5-Fluorouracil als i.v.Bolusinjektion in der Mitte oder am Ende der Folinatinfusion.

Monatliches Therapieprotokolle:
Folinat 20 mg/m²als i.v.Bolusinjektion oder 200 – 500 mg/m²als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden unmittelbar gefolgt von 425 mg/m² oder 370 mg/m²5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen.

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Natriumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.

Die Anzahl der durchzuführenden Wiederholungszyklen liegt in der Entscheidung des behandelnden Arztes.

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:
Prävention:Natriumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Natriumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m²über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m²gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m²in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Natriumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.
Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m²ohne begleitende Natriumfolinat-Anwendung):nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Natriumfolinat 40 mg/m²i.v.alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:
nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Natriumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Natriumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.

- Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Natriumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 ”Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natriumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein
Natriumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Natriumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B₁₂-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Natriumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5“Wechselwirkungen”).


Natriumfolinat/5-Fluorouracil
Natriumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn Natriumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Natriumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.


Natriumfolinat/Methotrexat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Natriumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Natriumfolinat notwendig machen.

Zu hohe Natriumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Natriumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Natriumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Natriumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium: 5,5 mg/ml Na⁺, entsprechend 14,0 mg/ml oder 0.24 mmol/ml Natriumchlorid. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten, berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Natriumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Natriumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Natriumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Natriumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Natriumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Natriumfolinat mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für Methotrexat- und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Natriumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Natriumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Natriumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Beide therapeutische Indikationen.

Störungen des Immunsystems:
Sehr selten (<0,01 %): allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria


Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1%): Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen

Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen

Neurologische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen”)

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:
Gelegentlich (0, 1 - 1 %): Nach der Anwendung von Natriumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.


Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten

Monatliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und Übelkeit

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:
Sehr häufig (>10 %): (schwere) muköse Toxizität

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

4.9 Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Natriumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Natriumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Natriumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt, ATC-Code: V03AF03

Natriumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Natriumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Natriumfolinat und Folat-Antagonisten teilen sich den selben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Natriumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.

Natriumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5-FU)genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Natriumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den
5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Natriumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblasten-Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption
Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (C_max) erreicht.

Metabolismus
Natriumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das aktive Enantiomer ist.
Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.

Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25mg
28,4 ± 3,5mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten für die aktive L-Form und 352 - 485 Minuten für die inaktive D-Form.

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung
Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 - 8 % mit den Fäces.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumcitrat, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser zu Injektionszwecken

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung, 5 %iger Glucoselösung, Hartmannscher Lösung und mit 5-Fluorouracil Lösungen gemischt werden (siehe unter 6.3 “Dauer der Haltbarkeit").

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Natriumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit (Calcium)folinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit (Calcium)folinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml mit Natriumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit im ungeöffneten Behältnis:

Durchstechflaschen mit 2 ml bzw. 4 ml Injektionslösung: 3 Jahre.

Durchstechflaschen mit 14 ml Injektionslösung: 3 Jahre.

Durchstechflaschen mit 20 ml bzw. 40 ml Injektionslösung: 3 Jahre.

Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung (0,5 mg/ml) in PVC-Infusionsbeuteln bei 15 °C - 25 °C wurde für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Die chemische und physikalische Stabilität der Mischung von Folinsäure, Dinatriumsalz mit 5-Fluorouracil in PVC-Infusionsbeuteln und Glasflaschen zur Infusion wurde für 5 Tage bei 15 °C bis 25 °C nachgewiesen.

Verschiedene Mischungsverhältnisse von VoriNa^®25 mg/ml, Injektionslösung und 5-Fluorouracil 50 mg/ml Injektionslösung resultierend in den folgenden Konzentrationen wurden getestet:

Konzentration (mg/ml) in der fertigen Mischung
Folinsäure, Dinatriumsalz	5-Fluorouracil
16,7	16,7
7,1	35,8
4,6	40,8

Aus mikrobiologischer Sicht muss diese Mischung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Mischung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufzubewahren.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Bei 2°C - 8°C lagern (im Kühlschrank).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen mit einem Nennvolumen von 2, 4, 14, 20 und 40 ml aus farblosem Glas Typ 1 (Ph. Eur.) mit einem an der Innenseite mit inertem Fluoropolymer beschichteten Butylkaut­schukstopfen und Aluminiumbördelkappe sowie Polypropylen-flip-off-Kappe.

Packungsgrößen:

Packungen mit 1, 10 und 25 Durchstechflaschen zu je 2 ml.

Packungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen zu je 4 ml.

Packungen mit 1, 3, 10 und 15 Durchstechflaschen zu je 14 ml.

Packungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen zu je 20 ml.

Packungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen zu je 40 ml.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Natriumfolinat Injektionslösung kann mit 0,9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung oder Hartmann´s-Lösung verdünnt werden.

Vor der Anwendung sollte Natriumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Natriumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hospira Deutschland GmbH

Rablstraße 24

81669 München

Deutschland

Telefon: +49 (0) 89 43 77 77 – 0

Telefax: +49 (0) 89 43 77 77 – 29

E-Mail: info.de@hospira.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

51414.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11. Oktober 2001

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. Verschreibungsstatus

Verschreibungspflichtig