BA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70528.00.00

BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Xaloptic 50 Mikrogamm/ml Augentropfen

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Augentropfen Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost. 2,5 ml Augentropfen Lösung enthalten 125 Mikrogramm Latanoprost.

Sonstiger Bestandteil: 0,2 mg Benzalkoniumchlorid/ml Augentropfen

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Augentropfen

Die Flüssigkeit ist farblos, klar, so gut wie partikelfrei, der pH-Wert liegt im Bereich von 6,5 bis 6,9.

Die Osmolarität liegt im Bereich von 250 bis 300 mosmol/kg.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension.

Zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Kindern mit erhöhtem Augeninnendruck und kindlichem Glaukom.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Anwendung am Auge

Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen herausgenommen und dürfen erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten): Die empfohlene Therapie ist ein Tropfen täglich in das erkrankte Auge/die erkrankten Augen. Eine optimale Wirkung wird erreicht, wenn Latanoprost am Abend angewendet wird.

Latanoprost sollte nur einmal täglich angewendet werden, da eine häufigere Anwendung die augendrucksenkende Wirkung vermindert.Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden.

Um eine eventuelle systemische Resorption zu minimieren, wird, wie bei anderen Augentropfen auch, empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für eine Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmittelbar nach jeder Instillation eines Tropfens erfolgen.

Bei einer Therapie mit verschieden topischen Ophthalmologika sollten diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

In der Pädiatrie

Xaloptic können bei Kindern genauso dosiert werden wie bei Erwachsenen. Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor. Für die Altersgruppe unter einem Jahr (vier Patienten) liegen nur sehr begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

BI 4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Latanoprost oder sonstige Bestandteile von Xaloptic.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderung ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben.

Die Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris, d. h. blau-braun, grau-braun, gelb-braun und grün-braun beobachtet.

Die Veränderung setzt im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate ein, kann aber bei einer kleinen Anzahl von Patienten auch später auftreten. Dieser Effekt, belegt durch aufeinanderfolgende Aufnahmen, wurde im Rahmen klinischer Studien bei 30% aller Patienten während einer vierjährigen Behandlungszeit beobachtet Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbiger Iris lag zwischen 7 und 85%, wobei die höchste Inzidenz bei gelb-braunen Iriden beobachtet wurde.

Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurde keine Veränderung, bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen wurde die Veränderung nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht - die Anzahl der Melanozyten selbst nimmt nicht zu. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Naevi oder Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert. In klinischen Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk, oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die 5-jährige klinische Erfahrung zeigte bisher keine negativen klinischen Folgen der Irispigmentierung, und die Behandlung mit Latanoprost kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden. Die Patienten-solIten jedoch regelmäßig untersucht werden. Wenn die klinische Situation es rechtfertigt, kann die Behandlung mit Latanoprost abgebrochen werden.

Beim chronischen Winkelblockglaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und beim Pigmentglaukom sind die Erfahrungen mit Latanoprost begrenzt. Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim Neovaskularisationsglaukom, bei entzündlichen Prozessen am Auge, oder beim angeborenen Glaukom liegen keine Erfahrungen vor.

Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen.

Latanoprost sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.

Zum perioperativen Einsatz von Latanoprost in der Kataraktchirurgie liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Latanoprost ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel, oder mit Vorderkammerlinse, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems sollte Latanoprost mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis/Uveitis ist Latanoprost mit Vorsicht anzuwenden.

Erfahrungen bei Patienten mit akutem Asthma oder Reizasthma liegen nicht vor. Darum müssen diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen vorliegen {siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde, in den meisten Fällen bei Patienten japanischer Herkunft, beobachtet. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.

Durch Latanoprost können sich allmählich die Wimpern und Vellushaare am behandelten Auge und in dessen Umgebung verändern. Zu diesen Veränderungen zählen: Zunahme der Länge, der Dicke, der Pigmentation und der Anzahl der Wimpern oder Haare. Das Wachstum der Wimpern kann fehlgerichtet sein. Diese Veränderungen an den Wimpern sind unter Fortführung der Behandlung reversibel.

Latanoprost Augentropfen Lösung enthält Benzalkoniumchlorid, das üblicherweise als Konservierungsmittel in ophthalmologischen Arzneimitteln verwendet wird. Zu Benzalkoniumchlorid wurde über punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien berichtet. Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Patienten mit trockenem Auge oder einer Gefährdung der Hornhaut sollten bei häufiger oder längerer Anwendung von Xaloptic sorgfältig überwacht werden.

In der Pädiatrie

Für die Altersgruppe unter einem Jahr (vier Patienten) liegen nur sehr begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Frühgeborene (Gestationsalter unter 36 Wochen) liegen keine Daten vor.

Für Kinder im Alter von 0 bis unter drei Jahre, die überwiegend an PCG (primär kongenitalem Glaukom) leiden, stellt die chirurgische Therapie (z. B. Trabekulotomie/Goniotomie) nach wie vor die Therapie der ersten Wahl dar.

Die Langzeitverträglichkeit bei Kindern wurde noch nicht nachgewiesen.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandinanaloga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga, oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.

In der Pädiatrie

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von diesem Arzneimittel in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Es hat möglicherweise unerwünschte pharmakologische Wirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf, auf das Ungeborene, oder das Neugeborene. Latanoprost sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Deswegen sollte das Arzneimittel bei stillenden Frauen nicht angewendet werden, oder stillende Frauen sollten abstillen.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Wie bei anderen Augenpräparaten, kann die Instillation von den Augentropfen zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung des Sehens führen.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen wurden im Bereich des Auges beobachtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig 1/10): verstärkte Irispigmentierung, Augenreizung (einschließlich leichtes Fremdkörpergefühl), Veränderungen der Wimpern (erhöhte Pigmentierung^ Verdickung und Verlängerung sowie höhere Anzahl),

Häufig (>1/100 bis < 1/10): leichte bis mittelschwere Bindehauthyperämie, vorübergehende, meist symptomfreie, punktförmige Erosionen des Hornhautepithels, Blepharitis, Schmerzgefühl im Auge,

Gelegentlich (;> 1/1.000 bis < 1/100): Augenlid-Ödem.

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000): Iritis/Uveitis, Makulaödem, symptomatisches Hornhautödem und Erosionen, periorbitales Ödem, Dunkelfärbung der Lidhaut, lokale Hautreaktion der Lider, fehlgerichtete Wimpern, die manchmal Augenirritationen hervorrufen, Zunahme der Anzahl und der Pigmentierung, Verdickung und Verlängerung der Vellushaare am Lid (vorwiegend bei der japanischen Population), Bildung einer zweiten Reihe von Wimpern an den Ausgängen der Meibom-Drüsen (Distichiasis).

Herzerkrankungen

Selten (ä 1/10.000 bis < 1/1.000): Herzklopfen.

Sehr selten (< 1/10.000): Verschlechterung einer bestehenden Angina pectoris.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000): Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma, Atemnot.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (ä 1/1.000 bis < 1/100): Hautausschlag.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Verabreichungssteile

Sehr selten (< 1/10.000): Brustschmerzen.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000): Kopfschmerzen, Benommenheit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten 1/10.000 bis < 1/1.000): Myalgie, Arthralgie.

Latanoprost kann eine Zunahme der braunen Irispigmentierung verursachen, vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden (d. h. bei blau-braunen, grau-braunen, gelb-braunen, grün-braunen). Dieser Effekt wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Bei manchen Patienten können die Veränderungen der Irisfarbe dauerhaft sein (siehe Abschnitt 4.4).

Während* der Therapie mit Latanoprost wurde selten über Makulaödeme berichtet. Diese wurden hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel, oder einer Vorderkammerlinse, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödem (wie diabetische Retinopathie, retinaler Venenverschluss) beobachtet. Die Assoziation zwischen der Verwendung von Latanoprost und dem Auftreten von ungeklärten Makulaödeme kann nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Selten wurde über Fälle einer Iritis/Uveitis berichtet. Bei den meisten Patienten waren begleitende Risikofaktoren für die Entwicklung einer Iritis/Uveitis bekannt.

In seltenen Fällen wurde über Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma und Atemnot berichtet. Es liegen wenige Erfahrungen mit Patienten mit Asthma vor. In einer Studie mit wenigen Patienten, die mit steroidalen oder nichtsteroidalen Arzneimitteln wegen moderatem Asthma behandelt wurden, hat Latanoprost keinen Effekt auf die Lungenfunktion gezeigt. Erfahrungen bei Patienten mit akutem Asthma oder Reizasthma liegen nicht vor. Darum müssen diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen vorliegen.

In der Pädiatrie

In zwei klinischen Kurzzeitstudien (≤12 Wochen) bei 93 Kindern (25 bzw. 68 Kinder) war das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Erwachsenen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. In den einzelnen pädiatrischen Untergruppen waren die Kurzzeit-Sicherheitsprofile ebenfalls vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Bei den Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen gesehen wurden handelte es sich um Nasopharyngitis und Fieber.

BO 4.9 Überdosierung

Symptome:

Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen am Auge nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Falls Latanoprost unbeabsichtigterweise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein: Eine Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90% wird während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5-10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne deutliche Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem.

Die intravenöse Anwendung von Latanoprost wurde bei Affen von einer vorübergehenden Verengung der Bronchien begleitet. Dagegen verursachte das 7-fache der empfohlenen Dosis von Latanoprost topisch an den Augen angewendet keine Bronchokonstriktion bei Patienten mit mittelschwerem Bronchialasthma.

Behandlung:

Eine Überdosierung von Latanoprost sollte symptomatisch behandelt werden.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, ATC-Code: S 01 E E 01.

Der Wirkstoff Latanoprost, ein Prostaglandin F_2a-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt beim Menschen etwa 3 bis 4 Stunden nach der Anwendung und erreicht die maximale Wirkung nach 8 bis 12 Stunden. Die Verminderung des Augeninnendrucks hält mindestens 24 Stunden an.

Studien bei Tieren und Menschen zeigen, dass der Hauptwirkmechanismus ein gesteigerter uveoskleraler Abfluss ist. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses (Reduzierung des Widerstandes beim Abfluss) beschrieben.

Zentrale klinische Studien haben die Wirksamkeit von Latanoprost als Monopräparat gezeigt. Zusätzlich wurden klinische Studien zur Kombinationstherapie durchgeführt. Diese beinhalten Studien, die zeigen, dass Latanoprost in Kombination mit beta-adrenergen Antagonisten (Timolol) wirksam ist. Kurzzeitstudien (1 bis 2 Wochen) deuten darauf hin, dass Latanoprost in Kombination mit adrenergen Agonisten (Dipivalyl-Epinephrin), oder oralen Carboanhydrasehemmern (Azetazolamid), additiv und mit cholinergen Agonisten (Pilocarpin) zumindest teilweise additiv wirkt.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht signifikant beeinflusst. Für Latanoprost konnte kein Einfluss auf die Blut-Kammerwasserschranke festgestellt werden.

In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation. Bei topischer Anwendung kann jedoch eine leichte bis mäßig ausgeprägte Hyperämie der Bindehaut oder Episklera auftreten.

Mittels Fluoreszenzangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion durchgeführt wurde, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hat.

Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in den hinteren Abschnitt von pseudophaken Augen.

In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System beobachtet.

In der Pädiatrie

Die Wirksamkeit von Latanoprost bei pädiatrischen Patienten bis einschließlich 18 Jahre wurde in einer zwölfwöchigen doppelblinden klinischen Studie mit Latanoprost im Vergleich zu Timolol bei 107 Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und kindlichem Glaukom nachgewiesen. Frühgeborene mussten hierbei ein Gestationsalter von mindestens 36 Wochen aufweisen. Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Latanoprost 0,005% oder Timolol 0,5% (bzw. optional 0,25% bei Kindern unter 3 Jahren) zweimal täglich. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 der Studie gegenüber dem Ausgangswert galt als primärer Wirksamkeitsendpunkt. Die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks war in der Latanoprost- und der Timolol-Gruppe ähnlich. In allen untersuchten Altersgruppen (0 bis <3 Jahre, 3 bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) war die durchschnittliche Senkung des Augeninnendrucks in Woche 12 in der Latanoprost-Gruppe ähnlich der in der Timolol-Gruppe. Die Wirksamkeitsdaten in der Altersgruppe von 0 bis <3 Jahre basieren auf 13 Latanoprost-Patienten und bei den vier Patienten, die in der klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten die Alterssgruppe von 0 bis <1 Jahr repräsentierten, war keine bedeutsame Wirksamkeit zu verzeichnen. Für Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 36 Wochen liegen keine Daten vor.

In der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom (PCG) war die Senkung des Augeninnendrucks in der Latanoprost-Gruppe ähnlich wie die in der Timolol-Gruppe. In der Non-PCG-Untergruppe (z. B. mit juvenilem Offenwinkelglaukom, aphakem Glaukom) zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untergruppe mit primär kongenitalem/infantilem Glaukom.

Die Auswirkungen auf den Augeninnendruck zeigten sich nach der ersten Behandlungswoche und sie hielten, wie bei den Erwachsenen auch, über den zwölfwöchigen Studienzeitraum an.

SE = Standardfehler

* = adjustierte Schätzung auf Basis des Kovarianzanalyse-Modells (ANCOVA)

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost (MG 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, der an sich inaktiv ist. Nach der Hydrolyse zur Säure wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Vorstufe wird gut durch die Cornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Arzneimittel wird während der Hornhautpassage hydrolysiert.

Studien beim Menschen zeigen, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach der topischen Anwendung erreicht wird. Nach einer topischen Applikation im Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Augenabschnitt, in der Bindehaut und in den Lidern verteilt. Nur sehr kleine Mengen erreichen den hinteren Augenabschnitt

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt beim Menschen 17 Minuten. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Harn ausgeschieden.

In der Pädiatrie

Bei 22 Erwachsenen und 25 pädiatrischen Patienten (von 0 bis <18 Jahre) mit erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom wurde eine offene Pharmakokinetikstudie zur Untersuchung der Plasmakonzentration von Latanoprostsäure durchgeführt. Alle Altersgruppen wurden über mindestens zwei Wochen mit einem Tropfen Latanoprost 0,005 % täglich in jedes Auge behandelt. Im Vergleich mit den Erwachsenen war die systemische Exposition mit Latanoprostsäure bei den 3 bis <12 Jahre alten Kindern um ca. das Zweifache höher und bei den Kindern unter 3 Jahren etwa sechsmal so hoch. Der breite Sicherheitsbereich für systemische Nebenwirkungen blieb jedoch erhalten (siehe Abschnitt 4.9). Über alle Altersgruppen betrug die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels im Durchschnitt fünf Minuten nach der Applikation. Die mediane Plasmahalbwertszeit war kurz (weniger als 20 Minuten), bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten ähnlich und führte bei Steady-State-Bedingungen zu keiner Kumulation von Latanoprostsäure im systemischen Kreislauf.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Sowohl die okuläre, als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurden an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der klinisch am Auge angewendeten Dosis und systemischer Toxizität besteht ein Sicherheitsfaktor von mindestens 1000. Hohe Latanoprost-Dosen, die etwa dem 100-fachen der klinischen Dosierung pro kg Körpergewicht entsprechen, verursachten, intravenös an nicht anästhesierten Affen verabreicht, eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war.

Am Auge von Kaninchen und Affen wurden bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen beobachtet (klinische Dosis ca. 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Beim Affen jedoch verursachte Latanoprost eine verstärkte Pigmentierung der Iris. Der Entstehungsmechanismus der verstärkten Pigmentierung der Iris scheint eine erhöhte Melaninproduktion in der Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Veränderungen wurden nicht beobachtet Die Veränderungen der Iris sind möglicherweise dauerhaft (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen der chronischen Toxizität haben gezeigt, dass Latanoprost- Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag ein vermehrtes Auftreten von Fissuren der Lider verursacht haben. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen über der klinischen Dosis auf, und wurde bei Menschen nicht beobachtet.

Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien, im Mauslymphoma- und Mausmikronukleustest. in vitro wurden an humanen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin F_2a, einem natürlichen Prostaglandin, beobachtet, was auf einen stoffklassenspezifischen Effekt hinweist.

Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten (unprogrammierte DNA-Synthese in vitro und in vivo) verliefen negativ und weisen darauf hin, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt. Karzinogenitätsstudien verliefen bei Mäusen und Ratten negativ.

In Tierstudien wurde keine Wirkung von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost in intravenös verabreichten Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogram m/kg/Tag. Beim Kaninchen, bei Dosierungen von 5 Mikrogramm/kg/Tag und darüber, zeigten sich jedoch embryoletale Effekte.

Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-fache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofötale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war.

Teratogenes Potenzial wurde nicht beobachtet

BR 6 Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat

Wasser für Injektionszwecke

BS 6.2 Inkompatibilitäten

In vitro Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von thiomersalhaltigen Augentropfen mit Latanoprost Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Haltbarkeit nach Öffnen der Flasche:

4 Wochen

.

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2°C bis 8°C).

Nicht einfrieren.

Vor Licht schützen.

Angebrochene Flasche: Nicht über 25°C lagern und innerhalb von 4 Wochen.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2,5 ml Augentropfen in einer Flasche aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE).

Tropfer aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE).

Sicherheits-Schraubkappe aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

Versiegelte und etikettierte Flasche, verpackt mit Packungsbeilage in einem Umkarton.

Packungsgröße:

1 Flasche x 2,5 ml

3 Flaschen x 2,5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polen

B5 8. Zulassungsnummer

70528.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

B10. 10 Stand der Information

07/2013