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Xisolde



Gebrauchsinformation Xisolde

PCX Gebrauchsinformation: Information für den Anwender


Xisolde 1 mg Filmtabletten


Anastrozol


Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

  • Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

  • Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

  • Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

  • Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.


Diese Packungsbeilage beinhaltet:


1. Was ist Xisolde und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Xisolde beachten?

3. Wie ist Xisolde einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

  1. Wie ist Xisolde aufzubewahren?

6. Weitere Informationen


  1. Was ist Xisolde und wofür wird es angewendet?


Xisolde ist ein Aromatasehemmer. Dies bedeutet, dass Xisolde bestimmte im Körper vorkommende und als Aromatasen bezeichnete Enzyme hemmt. Diese Enzyme sind an der Bildung bestimmter weiblicher Sexualhormone im Organismus, darunter beispielsweise Östrogen, maßgeblich beteiligt. Durch Hemmung dieser Enzyme bewirkt Xisolde eine Abnahme der Östrogenmenge im Körper.


Xisolde wird in der Behandlungdes Brustkrebses folgendermaßen angewendet:


Zur Behandlung von Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium bei Frauen nach dem Ausbleiben der Monatsblutungen (Menopause).

Bei Patientinnen, bei denen das Tumorwachstum nichtvon bestimmten weiblichen Sexualhormonen (Östrogenen) abhängt (und deren Tumor daher als Östrogenrezeptor-negativ bezeichnet wird), ist die Wirksamkeit von Xisolde nichtbelegt.


Zur begleitenden (adjuvanten) Behandlungvon Brustkrebs im nicht fortgeschrittenen Stadium bei Frauen nach dem Ausbleiben der Monatsblutungen (Menopause), bei denen das Tumorwachstum von bestimmten weiblichen Sexualhormonen (Östrogenen) abhängt (und deren Tumor daher als Östrogenrezeptor-positiv bezeichnet wird).


Zur begleitenden (adjuvanten) Behandlung von Brustkrebs im nicht fortgeschrittenen Stadium bei Frauen nach dem Ausbleiben der Monatsblutungen (Menopause), bei denen das Tumorwachstum von bestimmten weiblichen Sexualhormonen (Östrogenen) abhängt (und deren Tumor daher als Östrogenrezeptor-positiv bezeichnet wird) und die bereits zwei bis drei Jahre lang eine begleitende (adjuvante) Behandlung mit Tamoxifen (einem anderen Mittel gegen Brustkrebs) erhalten haben.


  1. Was müssen Sie vor der Einnahme von Xisolde beachten?


Xisolde darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Anastrozol oder einen der sonstigen Bestandteile von Xisolde sind (siehe Abschnitt 6).

  • wenn Sie noch Monatsblutungen haben (prämenopausale Patientinnen).

  • wenn Sie schwanger sind oder stillen.

  • wenn Sie mit Tamoxifen behandelt werden.

  • wenn Sie östrogenhaltige Medikamente beispielsweise zur Hormonersatztherapie anwenden.


Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Xisolde ist erforderlich, wenn einer der nachfolgend genannten Umstände auf Sie zutrifft:

  • Xisolde ist nicht zur Anwendung bei Frauen vor den Wechseljahren (prämenopausalen Patientinnen) und Kindern vorgesehen.

  • Setzen Sie sich umgehend mit Ihrem Arzt in Verbindung,

  • wenn nicht zweifelsfrei feststeht, ob die Menopause tatsächlich eingetreten ist. In diesem Fall führt Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn entsprechende Hormonuntersuchungen durch.

  • wenn Sie an Knochenschwund (Osteoporose) leiden oder bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für diese Erkrankung besteht. In diesem Fall führt Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen unter der Therapie Knochendichtemessungen durch. Gegebenenfalls beginnt Ihr Arzt bei Ihnen mit einer Behandlung oder vorbeugenden Behandlung des Knochenschwunds (Osteoporose) und überwacht Sie dabei engmaschig.

  • wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/min) oder wenn Sie an einer mittelschweren oder schweren Lebererkrankung leiden, da bei solchen Patientinnen entsprechende klinische Erfahrungen fehlen.


Bei Einnahme von Xisolde mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.


Arzneimittel, die Östrogen enthalten, dürfen nichtzusammen mit Xisolde angewendet werden, da diese die Wirkung von Xisolde aufheben.


Xisolde darf nichtzusammen mit dem Krebsmittel Tamoxifen eingenommen werden.


Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.


Xisolde darf von Schwangeren und Stillenden nichteingenommen werden (siehe Abschnitt 2 „Xisolde darf nicht eingenommen werden“)


Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Xisolde die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Jedoch wurden während der Behandlung gelegentlich Schwächegefühl und Schläfrigkeit beobachtet. Solange solche Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.


Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Xisolde

Wenn Sie von Ihrem Arzt darüber informiert wurden, dass bei Ihnen eine Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern vorliegt, setzen Sie sich bitte vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit ihm in Verbindung.


  1. Wie ist Xisolde einzunehmen?


Nehmen Sie Xisolde immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.


Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Xisolde 1 mg.


Die Filmtablette wird unzerkaut mit Wasser eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.


Wenn Sie eine größere Menge von Xisolde eingenommen haben, als Sie sollten

Zu Überdosierungen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Einzeldosen von bis zu 60 mg Anastrozol bei gesunden männlichen Probanden bzw. 10 mg Anastrozol bei Patientinnennach den Wechseljahren, die an Brustkrebs in einem fortgeschrittenen Stadium litten, wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis, die zu lebensbedrohlichen Erscheinungen führt, ist nichtbekannt.


Ein spezifisches Gegengift (Antidot) ist nichtbekannt. Daher erfolgt die Behandlungeiner Überdosierungsymptomatisch.


Wenn Sie die Einnahme von Xisolde vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Setzen Sie Ihre Behandlungfort und nehmen Ihre nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein.


Wenn Sie die Einnahme von Xisolde abbrechen

Setzen Sie die Behandlungmit Xisolde nichtohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da es sich bei der Behandlungmit Xisolde um eine Langzeittherapie handelt. Wenn Sie im Zusammenhang mit der Anwendung von Anastrozol Probleme haben, setzen Sie sich bitte mit Ihrem Arzt in Verbindung.


Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?


Wie alle Arzneimittel kann Xisolde Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.


Anastrozol senkt den Östrogenspiegel. Daher kann es unter der Behandlungmit Xisolde zu einer Abnahme der Knochendichte kommen, die bei einigen Patientinnenzu Knochenschwund (Osteoporose) und Knochenbrüchen, beispielsweise der Wirbelkörper, des Schenkelhalses oder Handgelenks, führen kann.


Bei Patientinnenmit Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium wurdein den ersten Wochen nach der Umstellung von einer Hormontherapie auf Xisolde gelegentlich über Blutungen aus der Scheide berichtet. Wenn solche Blutungen länger anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.


Veränderungen von Laborwerten der Leberenzyme (erhöhte Gamma-GT und erhöhte alkalische Phosphatase) wurden gelegentlich beobachtet. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung konnte nicht nachgewiesen werden.


Alle nachfolgend genannten sehr häufig, häufig oder gelegentlich auftretenden Nebenwirkungen waren überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt.


Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Hitzewallungen.


Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Müdigkeit, Gelenkschmerzen oder -steifigkeit, Scheidentrockenheit, Haarausfall, Hautausschlag, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Karpaltunnelsyndrom.


Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Scheidenblutung, Anorexie (Appetitlosigkeit), erhöhte Cholesterinspiegel, Erbrechen, Schläfrigkeit.


Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle

Haut- und Schleimhautveränderungen mit Blasenbildung (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom), allergische Reaktionen, darunterHaut- und Schleimhautschwellungen, Nesselsucht und akute Überempfindlichkeitsreaktionen.


Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.


5. Wie ist Xisolde aufzubewahren?


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


Sie dürfen Xisolde nach dem auf der Faltschachtel nach {Verwendbar bis} angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.


Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.


6. WEITERE Informationen


Was Xisolde enthält


Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol als Wirkstoff.

Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon (K 25)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]


Tablettenfilm:

Hypromellose

Macrogol 6000

Hydriertes Baumwollsamenöl

Stärke, modifiziert (Mais)

Titandioxid (E171)



Wie Xisolde aussieht und Inhalt der Packung


Xisolde Filmtabletten sind rund, weiß und beidseits konvex gewölbt.


Packungsgrößen:

20, 30, 84, 100 Filmtabletten.


Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller


Pharmazeutischer Unternehmer:

Carinopharm GmbH

Bahnhofstraße 18

31008 Elze


Hersteller:


Haupt Pharma Münster GmbH

Schleebrüggenkamp 15, 48159 Münster

Deutschland


Helm AG

Nordkanalstrasse 28

20097 Hamburg


Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen


Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im [08/2011].



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Xisolde

Fachinformation Xisolde

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Xisolde 1 mg Filmtabletten

Anastrozol


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 92,5 mg Lactose-Monohydrat und zwischen 0,084 und 0,126 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe

Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Tablette.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Behandlungdes fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptornegativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Xisolde bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.


Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.


Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Erwachsene,einschließlichälterer Patientinnen: Einmal täglich eine Tablette zu 1 mg p.o.


Kinder: Xisolde wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern.


Einschränkung der Nierenfunktion: Bei Patientinnen mit leicht oder mäßiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisänderung empfohlen.


Einschränkung der Leberfunktion: Bei Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisänderung empfohlen.


Beim nicht fortgeschrittenen Mammakarzinom beträgt die empfohlene Dauer der Anwendung 5 Jahre.


4.3 Gegenanzeigen


Xisolde ist kontraindiziert bei:


- prämenopausalen Frauen.


- Schwangeren und Stillenden.


- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen
Bestandteile.


- Von der gleichzeitigen Anwendung östrogenhaltiger Präparate mit

Xisolde ist abzusehen, da diese die pharmakologische Wirkung von
Xisolde aufheben würden.


- gleichzeitiger Behandlungmit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Xisolde wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nichtbelegt sind.


Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.


Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.


Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.


Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.


Da Xisolde die zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann das Mittel eine Abnahme der Knochenmineraldichte bewirken. Hinreichende Daten zur Wirkung von Bisphosphonaten auf eine durch Anastrozol verursachte Verringerung der Knochendichte oder deren Nutzen bei der prophylaktischen Anwendung liegen derzeit nicht vor.


Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


Eine Filmtablette enthält zwischen 0,084 und 0,126 mg Natrium. Dies ist bei Patientinnen zu berücksichtigen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


In klinischen Wechselwirkungsstudien mit Antipyrin und Cimetidin hat sich gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Anastrozol mit anderen Arzneimitteln nicht mit klinisch relevanten, von Cytochrom P450 vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen zu rechnen ist.


In vitro hemmte Anastrozol zwar Cytochrom P450 1A2, 2C8/9 und 3A4, doch zeigte sich in einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Warfarin, dass Anastrozol in einer Dosis von 1 mg keine nennenswerte Hemmung des Abbaus von Substanzen bewirkt, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden. Zwischen Anastrozol und Bisphosphonaten konnten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen nachgewiesen werden.


Die Auswertung sicherheitsrelevanter Daten aus klinischen Studien ergab ebenfalls keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Anastrozol und anderen üblicherweise verordneten Arzneimitteln behandelt wurden.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Anastrozol ist während der Schwangerschaft und Stillzeitkontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).


Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Anastrozol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.


Stillzeit

Es ist nichtbekannt, ob Anastrozol in die Muttermilch übergeht. Anastrozol ist während der Stillzeitkontraindiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es ist unwahrscheinlich, dass Xisolde die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Xisolde wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.


4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten unerwünschten Erscheinungen sind Hitzewallungen (sehr häufig) und Asthenie (häufig). Allergische Reaktionen, darunterAngioödem, Urtikaria und Anaphylaxie, treten sehr selten auf.


Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen in diesem Abschnitt sind wie folgt definiert:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 – < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1000 – < 1/100)

Selten ( 1/10.000 – < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die folgenden unerwünschten Erscheinungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Anastrozol beobachtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Karpaltunnelsyndrom

Gelegentlich: Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Gelegentlich: Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Reaktionen einschließlichAngioödem, Urtikaria und Anaphylaxie


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Gelenkschmerzen/-steifigkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Anorexie, überwiegend leicht ausgeprägt, Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Scheidentrockenheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Gelegentlich: Vaginale Blutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt*


*Über vaginale Blutungen wurde gelegentlich berichtet, und zwar vorwiegend bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen nach der Umstellung von einer bisherigen Hormontherapie auf die Behandlungmit Anastrozol.

Bestehen die Blutungen fort, dann ist eine weiterführende Abklärung in Erwägung zu ziehen.


Da Xisolde die zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).


In der ATAC-Studie, in der Anastrozol mit Tamoxifen verglichen wurde, lag die Frakturrate nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 68 Monaten in der Anastrozolgruppe bei 22 pro 1000 Patientinnenjahre und in der Tamoxifengruppe bei 15 pro 1000 Patientinnenjahre. Die unter Anastrozol beobachtete Frakturrate liegt innerhalb des für Kollektive postmenopausaler Frauen derselben Altersgruppe angegebenen Bereichs. Es wurde nichtuntersucht, ob die in der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen erhobenen Fraktur- und Osteoporoseraten eine Schutzwirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder eine Kombinationaus beiden Effekten widerspiegeln.


Die Osteoporose-Inzidenz betrug bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen 10,5 % und bei den mit Tamoxifen therapierten 7,3 %.


Erhöhte Werte der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase wurden gelegentlich (≥ 0,1 % und < 1 %) beobachtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen diesen Veränderungen und der Behandlung mit Arimidex ist nicht nachgewiesen.


4.9 Überdosierung


Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.

In klinischen Studien mit Arimidex in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Arimidex, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden. Da Arimidex keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer, ATC-Code: L02B G03 (Enzymhemmer)


Xisolde ist ein potenter, hoch selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen.

Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Xisolde den Estradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.


Xisolde besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.


Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Xisolde pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nichterforderlich.


Adjuvante Erstbehandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms.


In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Xisolde gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Tumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen der ATAC-Studie noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.



ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer


Endpunkte zur Wirksamkeit

Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)


Intention-to-Treat-Kollektiv

Hormonrezeptorpositiver Tumorstatus


Anastrozol


(N=3125)

Tamoxifen


(N=3116)

Anastrozol


(N=2618)

Tamoxifen


(N=2598)

Krankheitsfreies Überleben a

575 (18,4)

651 (20,9)

424 (16,2)

497 (19,1)

Hazard Ratio


0,87



0,83


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,78 – 0,97



0,73 – 0,94


p-Wert


0,0127



0,0049


Fernmetastasenfreies Überleben b

500 (16,0)

530 (17,0)


370 (14,1)


394 (15,2)


Hazard Ratio


0,94



0,93


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,83 – 1,06



0,80 – 1,07


p-Wert


0,2850



0,2838


Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung c

402 (12,9)

498 (16,0)

282 (10,8)

370 (14,2)

Hazard Ratio


0,79



0,74


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,70 – 0,90



0,64 – 0,87


p-Wert


0,0005



0,0002


Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen d

324 (10,4)

375 (12,0)

226 (8,6)


265 (10,2)


Hazard Ratio


0,86



0,84


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,74 – 0,99



0,70 – 1,00


p-Wert


0,0427



0,0559


Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust

35 (1,1)

59 (1,9)

26 (1,0)

54 (2,1)

Odds Ratio


0,59



0,47


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,39 – 0,89



0,30 – 0,76


p-Wert


0,0131



0,0018


Gesamtüberlebenszeit e

411 (13,2)

420 (13,5)

296 (11,3)

301 (11,6)

Hazard Ratio


0,97



0,97


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,85 –

1,12



0,83 –

1,14


p-Wert


0,7142



0,7339



a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.


Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brustkrebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.


Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen waren Wirksamkeit und Sicherheit unabhängigvom Hormonrezeptorstatus mit der Tamoxifen-Monotherapie vergleichbar. Der genaue, dieser Beobachtung zugrundeliegende Mechanismus ist noch nichtklar. Man geht aber nichtdavon aus, dass sie auf eine Verminderung des Ausmaßes der von Anastrozol bewirkten Estradiol-Unterdrückung zurückzuführen ist.


Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden.


In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.



ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse


Endpunkte zur Wirksamkeit

Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)


Anastrozol


(N=1297)

Tamoxifen


(N=1282)

Krankheitsfreies Überleben


65 (5,0)



93 (7,3)


Hazard Ratio


0,67


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,49 - 0,92


p-Wert


0,014


Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung


36 (2,8)



66 (5,1)


Hazard Ratio


0,53


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,35 - 0,79


p-Wert


0,002


Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen


29 (2,2)



51 (4,0)


Hazard Ratio


0,55


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,35 - 0,87


p-Wert


0,011


Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen


22 (1,7)



41(3,2)



Hazard Ratio


0,52


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,31 - 0,88


p-Wert


0,015


Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust


7 (0,5)



15 (1,2)


Odds Ratio


0,46


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,19 - 1,13


p-Wert


0,090


Gesamtüberlebenszeit


43(3,3)



45 (3,5)


Hazard Ratio


0,96


Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI


0,63 - 1,46


p-Wert


0,840



Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Xisolde-Tabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.


Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.


Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.


Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.


Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.


Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In tierexperimentellen Untersuchungen fand sich eine auf die pharmakodynamische Wirkung zurückzuführende Toxizität erst in hohen Dosen.


Bei weiblichen Ratten führte die perorale Verabreichung von Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg/kg KG/Tag zu einer hohen Inzidenz von Infertilität und in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KG/Tag zu vermehrten Präimplantationsverlusten. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Auch beim Menschen kann eine solche Wirkung nichtausgeschlossen werden. Diese Effekte waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Substanz zurückzuführen und erwiesen sich nach einer 5-wöchigen applikationsfreien Phase als vollständig reversibel.


Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.


Das Überleben von Rattenjungen, deren Mütter Anastrozol in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KG/Tag und mehr erhalten hatten, war beeinträchtigt. Diese Effekte standen mit den pharmakologischen Wirkungen der Substanz auf den Geburtsvorgang in Zusammenhang.


Untersuchungen zur Genotoxizität von Anastrozol ergaben, dass die Substanz weder mutagen noch klastogen wirkt.


In einer Kanzerogenitätsstudie bei Ratten fanden sich in einer Dosierung, die dem 100-fachen der bei humantherapeutischen Dosen erreichten Exposition entspricht, vermehrt Leberneoplasmen und Polypen des uterinen Stromas bei den weiblichen Tieren und vermehrtSchilddrüsenadenome bei den männlichen Tieren. Diese Veränderungen werden als klinisch nichtrelevant eingestuft.


Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und einer Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol angesehen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon (K 25)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]


Tablettenfilm:

Hypromellose

Macrogol 6000

Hydriertes Baumwollsamenöl

Stärke, modifiziert (Mais)

Titandioxid (E171)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit von Xisolde beträgt 18 Monate.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung



Keine


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC-Blister-/Aluminiumfolienpackungen mit 20, 30, 84, 100

Tabletten in einer Faltschachtel.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung<und sonstige Hinweise zur Handhabung>


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


Carinopharm GmbH

Bahnhofstraße 18

D 31008 Elze


8. Zulassungsnummer


73767.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung


08.07.2009


  1. Stand der Information


08/2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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Xisolde