FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Xisolde 1 mg Filmtabletten

Anastrozol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 92,5 mg Lactose-Monohydrat und zwischen 0,084 und 0,126 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe

Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Tablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlungdes fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptornegativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Xisolde bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem, nicht fortgeschrittenem Mammakarzinom, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene,einschließlichälterer Patientinnen: Einmal täglich eine Tablette zu 1 mg p.o.

Kinder: Xisolde wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern.

Einschränkung der Nierenfunktion: Bei Patientinnen mit leicht oder mäßiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisänderung empfohlen.

Einschränkung der Leberfunktion: Bei Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisänderung empfohlen.

Beim nicht fortgeschrittenen Mammakarzinom beträgt die empfohlene Dauer der Anwendung 5 Jahre.

4.3 Gegenanzeigen

Xisolde ist kontraindiziert bei:

- prämenopausalen Frauen.

- Schwangeren und Stillenden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen
Bestandteile.

- Von der gleichzeitigen Anwendung östrogenhaltiger Präparate mit

Xisolde ist abzusehen, da diese die pharmakologische Wirkung von
Xisolde aufheben würden.

- gleichzeitiger Behandlungmit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Xisolde wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nichtbelegt sind.

Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.

Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Anastrozol belegen.

Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.

Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.

Da Xisolde die zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann das Mittel eine Abnahme der Knochenmineraldichte bewirken. Hinreichende Daten zur Wirkung von Bisphosphonaten auf eine durch Anastrozol verursachte Verringerung der Knochendichte oder deren Nutzen bei der prophylaktischen Anwendung liegen derzeit nicht vor.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine Filmtablette enthält zwischen 0,084 und 0,126 mg Natrium. Dies ist bei Patientinnen zu berücksichtigen, die eine natriumarme Diät einhalten müssen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In klinischen Wechselwirkungsstudien mit Antipyrin und Cimetidin hat sich gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Anastrozol mit anderen Arzneimitteln nicht mit klinisch relevanten, von Cytochrom P450 vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen zu rechnen ist.

In vitro hemmte Anastrozol zwar Cytochrom P450 1A2, 2C8/9 und 3A4, doch zeigte sich in einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Warfarin, dass Anastrozol in einer Dosis von 1 mg keine nennenswerte Hemmung des Abbaus von Substanzen bewirkt, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden. Zwischen Anastrozol und Bisphosphonaten konnten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen nachgewiesen werden.

Die Auswertung sicherheitsrelevanter Daten aus klinischen Studien ergab ebenfalls keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Anastrozol und anderen üblicherweise verordneten Arzneimitteln behandelt wurden.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anastrozol ist während der Schwangerschaft und Stillzeitkontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Anastrozol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anastrozol in die Muttermilch übergeht. Anastrozol ist während der Stillzeitkontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Xisolde die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Xisolde wurden jedoch Schwächegefühl und Somnolenz beobachtet, und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Erscheinungen sind Hitzewallungen (sehr häufig) und Asthenie (häufig). Allergische Reaktionen, darunterAngioödem, Urtikaria und Anaphylaxie, treten sehr selten auf.

Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen in diesem Abschnitt sind wie folgt definiert:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 – < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1000 – < 1/100)

Selten ( 1/10.000 – < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden unerwünschten Erscheinungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Anastrozol beobachtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Karpaltunnelsyndrom

Gelegentlich: Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Gelegentlich: Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt, Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Reaktionen einschließlichAngioödem, Urtikaria und Anaphylaxie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Gelenkschmerzen/-steifigkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Anorexie, überwiegend leicht ausgeprägt, Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Scheidentrockenheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt

Gelegentlich: Vaginale Blutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt*

*Über vaginale Blutungen wurde gelegentlich berichtet, und zwar vorwiegend bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen nach der Umstellung von einer bisherigen Hormontherapie auf die Behandlungmit Anastrozol.

Bestehen die Blutungen fort, dann ist eine weiterführende Abklärung in Erwägung zu ziehen.

Da Xisolde die zirkulierenden Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

In der ATAC-Studie, in der Anastrozol mit Tamoxifen verglichen wurde, lag die Frakturrate nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 68 Monaten in der Anastrozolgruppe bei 22 pro 1000 Patientinnenjahre und in der Tamoxifengruppe bei 15 pro 1000 Patientinnenjahre. Die unter Anastrozol beobachtete Frakturrate liegt innerhalb des für Kollektive postmenopausaler Frauen derselben Altersgruppe angegebenen Bereichs. Es wurde nichtuntersucht, ob die in der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen erhobenen Fraktur- und Osteoporoseraten eine Schutzwirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder eine Kombinationaus beiden Effekten widerspiegeln.

Die Osteoporose-Inzidenz betrug bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen 10,5 % und bei den mit Tamoxifen therapierten 7,3 %.

Erhöhte Werte der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase wurden gelegentlich (≥ 0,1 % und < 1 %) beobachtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen diesen Veränderungen und der Behandlung mit Arimidex ist nicht nachgewiesen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.

In klinischen Studien mit Arimidex in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Arimidex, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden. Da Arimidex keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer, ATC-Code: L02B G03 (Enzymhemmer)

Xisolde ist ein potenter, hoch selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen.

Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Xisolde den Estradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Xisolde besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Xisolde pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nichterforderlich.

Adjuvante Erstbehandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms.

In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Xisolde gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Tumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen der ATAC-Studie noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.

ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlungsdauer
Endpunkte zur Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Intention-to-Treat-Kollektiv			Hormonrezeptorpositiver Tumorstatus
	Anastrozol (N=3125)		Tamoxifen (N=3116)	Anastrozol (N=2618)		Tamoxifen (N=2598)
Krankheitsfreies Überleben a	575 (18,4)		651 (20,9)	424 (16,2)		497 (19,1)
Hazard Ratio		0,87			0,83
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,78 – 0,97			0,73 – 0,94
p-Wert		0,0127			0,0049
Fernmetastasenfreies Überleben b	500 (16,0)		530 (17,0)	370 (14,1)		394 (15,2)
Hazard Ratio		0,94			0,93
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,83 – 1,06			0,80 – 1,07
p-Wert		0,2850			0,2838
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung c	402 (12,9)		498 (16,0)	282 (10,8)		370 (14,2)
Hazard Ratio		0,79			0,74
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,70 – 0,90			0,64 – 0,87
p-Wert		0,0005			0,0002
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen d	324 (10,4)		375 (12,0)	226 (8,6)		265 (10,2)
Hazard Ratio		0,86			0,84
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,74 – 0,99			0,70 – 1,00
p-Wert		0,0427			0,0559
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	35 (1,1)		59 (1,9)	26 (1,0)		54 (2,1)
Odds Ratio		0,59			0,47
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,39 – 0,89			0,30 – 0,76
p-Wert		0,0131			0,0018
Gesamtüberlebenszeit e	411 (13,2)		420 (13,5)	296 (11,3)		301 (11,6)
Hazard Ratio		0,97			0,97
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI		0,85 – 1,12			0,83 – 1,14
p-Wert		0,7142			0,7339

a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brustkrebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen waren Wirksamkeit und Sicherheit unabhängigvom Hormonrezeptorstatus mit der Tamoxifen-Monotherapie vergleichbar. Der genaue, dieser Beobachtung zugrundeliegende Mechanismus ist noch nichtklar. Man geht aber nichtdavon aus, dass sie auf eine Verminderung des Ausmaßes der von Anastrozol bewirkten Estradiol-Unterdrückung zurückzuführen ist.

Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden.

In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.

ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse
Endpunkte zur Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (N=1297)			Tamoxifen (N=1282)
Krankheitsfreies Überleben		65 (5,0)				93 (7,3)
Hazard Ratio			0,67
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,49 - 0,92
p-Wert			0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung		36 (2,8)				66 (5,1)
Hazard Ratio			0,53
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,35 - 0,79
p-Wert			0,002
Zeit bis Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen		29 (2,2)				51 (4,0)
Hazard Ratio			0,55
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,35 - 0,87
p-Wert			0,011
Zeit bis Auftreten von Fernmetastasen		22 (1,7)				41(3,2)
Hazard Ratio			0,52
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,31 - 0,88
p-Wert			0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust		7 (0,5)				15 (1,2)
Odds Ratio			0,46
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,19 - 1,13
p-Wert			0,090
Gesamtüberlebenszeit		43(3,3)				45 (3,5)
Hazard Ratio			0,96
Zweiseitiges 95%-KonfidenzintervalI			0,63 - 1,46
p-Wert			0,840

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Xisolde-Tabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.

Die Pharmakokinetik bei Kindern ist nicht untersucht worden.

Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Untersuchungen fand sich eine auf die pharmakodynamische Wirkung zurückzuführende Toxizität erst in hohen Dosen.

Bei weiblichen Ratten führte die perorale Verabreichung von Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg/kg KG/Tag zu einer hohen Inzidenz von Infertilität und in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KG/Tag zu vermehrten Präimplantationsverlusten. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Auch beim Menschen kann eine solche Wirkung nichtausgeschlossen werden. Diese Effekte waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Substanz zurückzuführen und erwiesen sich nach einer 5-wöchigen applikationsfreien Phase als vollständig reversibel.

Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.

Das Überleben von Rattenjungen, deren Mütter Anastrozol in einer Dosierung von 0,02 mg/kg KG/Tag und mehr erhalten hatten, war beeinträchtigt. Diese Effekte standen mit den pharmakologischen Wirkungen der Substanz auf den Geburtsvorgang in Zusammenhang.

Untersuchungen zur Genotoxizität von Anastrozol ergaben, dass die Substanz weder mutagen noch klastogen wirkt.

In einer Kanzerogenitätsstudie bei Ratten fanden sich in einer Dosierung, die dem 100-fachen der bei humantherapeutischen Dosen erreichten Exposition entspricht, vermehrt Leberneoplasmen und Polypen des uterinen Stromas bei den weiblichen Tieren und vermehrtSchilddrüsenadenome bei den männlichen Tieren. Diese Veränderungen werden als klinisch nichtrelevant eingestuft.

Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und einer Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon (K 25)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenfilm:

Hypromellose

Macrogol 6000

Hydriertes Baumwollsamenöl

Stärke, modifiziert (Mais)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Xisolde beträgt 18 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Blister-/Aluminiumfolienpackungen mit 20, 30, 84, 100

Tabletten in einer Faltschachtel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Carinopharm GmbH

Bahnhofstraße 18

D 31008 Elze

8. Zulassungsnummer

73767.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

08.07.2009

08/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig