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Zacpac



Gebrauchsinformation Zacpac

Gebrauchsinformation: Information fur den Anwender

ZacPac®

40 mg/1.000 mg/500 mg Tabletten Pantoprazol, Amoxicillin, Clarithromycin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch fur

_Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4._


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist ZacPac und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von ZacPac beachten?

3.    Wie ist ZacPac einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist ZacPac aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist ZacPac und wofur wird es angewendet?

ZacPac ist ein Arzneimittel zur Kombinationsbehandlung zur Beseitigung des Erregers Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Geschwuren mit dem Ziel der Verringerung der Haufigkeit eines durch diesen Erreger bedingten Wiederauftretens von Zwolffingerdarmgeschwuren und Magengeschwuren. Pantoprazol:    Wirkstoff, der die Bildung der Magensaure hemmt (selektiver Protonenpumpenhemmer,

substituiertes Benzimidazol).

Amoxicillin:    Wirkstoff (Antibiotikum) mit breitem Wirkungsspektrum zur Behandlung bakterieller

Infektionen aus der Gruppe der Penicilline.

Clarithromycin: Wirkstoff (Antibiotikum) mit breitem Wirkungsspektrum zur Behandlung bakterieller Infektionen aus der Gruppe der Makrolide.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von ZacPac beachten?

ZacPac darf nicht eingenommen werden,

•    wenn Sie allergisch gegen einen der Wirkstoffe, andere Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol, Lansoprazol), andere Penicilline, Cephalosporine, andere sogenannte Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) oder einen in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

•    wenn Sie unter mittelschweren bis schweren Funktionsstorungen der Leber oder Nieren (Cr-Cl < 60 ml/min) leiden, da derzeit noch keine klinischen Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit fur die Anwendung von ZacPac bei diesen Patienten vorliegen.

•    wenn Sie die Arzneimittel mit den folgenden Wirkstoffen einnehmen:

-    Terfenadin und Astemizol, Arzneimittel zur Behandlung von Allergien (Antihistaminika)

-    Cisaprid, ein Arzneimittel zur Anregung der Darmbewegung

-    Pimozid, ein Arzneimittel zur Behandlung bestimmter seelischer Erkrankungen

-    Ergotamin oder Dihydroergotamin, Arzneimittel zur Behandlung von Migrane bzw. bestimmten Kreislaufstorungen

-    Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin, Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren).

•    Atazanavir, ein Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion wenn Sie unter bestimmten Herzrhythmusstorungen leiden (QT-Intervallverlangerung, „Torsades de pointes“).

•    wenn Ihre Nieren- oder Leberfunktion eingeschrankt ist, darf ZacPac nicht gemeinsam mit Colchicin (oder Herbstzeitlosen-Extrakt), ein Arzneimittel zur Behandlung von Gicht, eingenommen werden.

• bei viralen Erkrankungen, insbesondere Pfeiffer'sches Drusenfieber (Mononucleosis infectiosa), oder lymphatischer Leukamie, da das Risiko fur eine entzundliche Rotung der Haut (erythematose Hautreaktion) erhoht sein kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaftnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie ZacPac einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von ZacPac ist erforderlich,

•    wenn Sie an ausgepragten Allergien oder an Asthma leiden.

•    wenn Sie unter schweren Magen-Darm-Storungen mit Erbrechen und Durchfall leiden. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, da dann eine ausreichende Aufnahme der Wirkstoffe des Arzneimittels in den Blutkreislauf und deshalb eine ausreichende Wirksamkeit nicht gewahrleistet ist.

•    bei Verdacht auf Leberfunktionsstorungen

•    Falls bei Ihnen der Verdacht auf eine Leberfunktionsstorung besteht, ist die Konzentration bestimmter Blutwerte (Transaminasen AST und ALT, Gamma-GT, alkalischen Phosphate, Bilirubin) sorgfaltig zu kontrollieren. Brechen Sie die Anwendung von ZacPac sofort ab, wenn Anzeichen und Beschwerden einer Leberentzundung (Hepatitis) wie Appetitlosigkeit (Anorexie), Gelbsucht (Ikterus), dunkler Urin, Juckreiz (Pruritus) oder Bauchschmerzen (empfindliches Abdomen) auftreten.

Vor einer Behandlung mit ZacPac muss eine eventuelle Bosartigkeit von Magengeschwuren bzw. eine bosartige Erkrankung der Speiserohre ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit ZacPac moglicherweise auch die Beschwerden bosartiger Erkrankungen vermindert und sich so die Diagnosestellung verzogern kann.

Dieses Arzneimittel kann auch die Ergebnisse von Harnzucker- und Blutzuckertests verandern. Wenn Sie an Diabetes leiden und Ihren Urin oder Ihr Blut routinemaGig testen, informieren Sie bitte Ihren Arzt uber die Einnahme von ZacPac. Moglicherweise mussen andere Tests verwendet werden.

Kinder und Jugendliche

Bisher liegen keine Erfahrungen uber die Behandlung von Kindern mit ZacPac vor. ZacPac darf daher Patienten dieses Alters nicht gegeben werden.

Áltere Menschen

Fur altere Patienten sind keine speziellen VorsichtsmaGnahmen zu berucksichtigen, sofern keine gleichzeitige Einschrankung der Nierenfunktion vorliegt.

Einnahme von ZacPac mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor Kurzem eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

ZacPac ist eine Kombinationspackung, die 3 arzneilich wirksame Bestandteile enthalt. Zu diesen Wirkstoffen sind Wechselwirkungen mit folgenden Wirkstoffen moglich:

•    Warfarin, Phenprocoumon und andere Blutgerinnungshemmer vom Cumarin-Typ, Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln..

•    Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Herzkrankheiten.

•    Ritonavir, Saquinavir (sogenannte Protease-Inhibitoren), Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen/AIDS.

•    Efavirenz, Nevirapin, Etravirin und Zidovudin, andere Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen

•    Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, bestimmte Antibiotika.

•    Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Fluconazol, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen.

•    Allopurinol und Colchicin, Arzneimittel zur Behandlung von Gicht.

•    Methotrexat, Arzneimittel zur Behandlung von Gelenksentzundung, Schuppenflechte und Krebs. Wenn Sie Methotrexat einnehmen, wird Ihr Arzt vermutlich die Behandlung mit ZacPac vorubergehend unterbrechen, weil die Wirkstoffe Pantoprazol und Amoxicillin die Methotrexatkonzentration im Blut verandern konnen.

Pantoprazol

Erlotinib, Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen.

Amoxicillin

Bestimmte Arzneimittel konnen bei gleichzeitiger Anwendung von Amoxicillin zu Problemen fuhren. Vorsicht ist bei den folgenden Arzneimitteln geboten:

• Verhutungsmittel zum Einnehmen („Pille“): Es besteht das Risiko, dass die Wirkung oraler

Verhutungsmittel beeintrachtigt ist. Sie sollten deshalb zusatzlich andere empfangnisverhutende MaBnahmen anwenden.

Clarithromycin

Folgende Arzneimittel konnen die Wirkung von Clarithromycin beeinflussen. Eine alternative Behandlung ist zu erwagen:

- Die Wirkung von Clarithromycin kann verandert werden durch Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Arzneimittel, die durch ein bestimmtes Enzym (das CYP3A-Enzym) verstoffwechselt werden.

Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden. RegelmaBige Untersuchungen durch Ihren Arzt sind sinnvoll und bestimmte Blutwerte sollten bei Ihnen kontrolliert werden.

-    Arzneimittel, deren Wirkung durch Clarithromycin verstarkt werden kann:

•    Chinidin oder Disopyramid, Arzneimittel gegen Herzrhythmusstorungen (Antiarrhythmika)

   Carbamazepin, Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie

•    Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Arzneimittel zur Behandlung von Potenzstorungen

•    Theophyllin, Arzneimittel zur Behandlung von Asthma

•    Tolterodin, Arzneimittel zur Behandlung von erhohtem Harndrang

•    Triazolobenzodiazepine wie z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam, Arzneimittel zur Behandlung von Schlafstorungen.

-    Weitere Wechselwirkungen sind mit folgenden Arzneimitteln moglich:

•    Omeprazol, Arzneimittel zur Behandlung von Magen-/Darmbeschwerden

•    Aprepitant, Arzneimittel gegen Ubelkeit und Erbrechen wahrend einer Krebsbehandlung

•    Eletriptan, Arzneimittel gegen Migrane

•    Halofantrin, Arzneimittel gegen Malaria

•    Ziprasidon, Arzneimittel bei seelischen Erkrankungen

•    Bromocriptin, Arzneimittel gegen Parkinson

•    Ciclosporin, Tacrolimus, Arzneimittel zur Unterdruckung der korpereigenen Abwehr

•    Methylprednisolon, ein CorticosteroidVinblastin, Arzneimittel bei Krebserkrankungen

•    Cilostazol, Arzneimittel bei Durchblutungsstorungen

•    Hexobarbital, ein Narkosemittel

•    Phenytoin, Valproat, Arzneimittel bei Epilepsie

•    Verapamil, Arzneimittel bei bestimmten Herzerkrankungen

Schwangerschaft und Stillzeit und Zeugungs-/Gebahrfahigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ZacPac bei Schwangeren vor.

Pantoprazol, Clarithromycin und Amoxicillin treten in die Muttermilch uber. Beim Saugling konnen deshalb Durchfalle und eine Besiedlung der Schleimhaute mit Sprosspilzen auftreten. Die Moglichkeit einer Sensibilisierung ist zu bedenken.

Eine Behandlung mit ZacPac wahrend der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen, es sei denn, Ihr Arzt ist der Ansicht ist, dass der Nutzen fur Sie groBer ist als das potenzielle Risiko fur Ihr ungeborenes Kind oder das Baby.

Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Beeintrachtigung der Verkehrstuchtigkeit und der Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Wenn Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Desorientierung bei Ihnen auftreten, dann sollten Sie kein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

3. Wie ist ZacPac einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Bei Zwolffingerdarm- und Magengeschwuren ist bei nachgewiesener Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori eine Beseitigung (Eradikation) der Infektion durch eine Kombinationstherapie anzustreben.

Die Kombinationspackung besteht aus 7 Blisterstreifen mit jeweils 2 kleinen gelben Tabletten (Wirkstoff: Pantoprazol), 2 groRen weiRen Tabletten mit Bruchkerbe (Wirkstoff: Amoxicillin) und 2 groRen hellgelben Tabletten (Wirkstoff: Clarithromycin).

Die ubiiche Dosis betragt:

Die ubliche Dosis ist von jedem Wirkstoff 1 Tablette morgens und abends , also morgens und abends jeweils 1 gelbe, 1 weiRe und 1 hellgelbe Tablette.

ZacPac wird im Regelfall uber 7 Tage eingenommen. Die Behandlung kann maximal auf bis zu 2 Wochen verlangert werden.

Falls eine Weiterbehandlung mit dem Wirkstoff Pantoprazol alleine (Monotherapie) zur Absicherung der Abheilung der Geschwure angezeigt ist, stehen hierfur magensaftresistente Tabletten mit 40 mg Pantoprazol zur Verfugung.

Art der Anwendung

Die gelbe und die hellgelbe Tablette sind ungeteilt und unzerkaut einzunehmen. Die weiRe Tablette kann, um das Schlucken zu erleichtern, an der Bruchkerbe geteilt und als zwei halbe Tabletten eingenommen werden.

Nehmen Sie die Tabletten morgens 1 Stunde vor dem Fruhstuck und abends 1 Stunde vor dem Abendessen mit reichlich Flussigkeit ein.

Wenn Sie eine groRere Menge ZacPac eingenommen haben, ais Sie soiiten

Wenn Sie von ZacPac mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, setzen Sie sich mit einem Arzt in Verbindung.

Von Seiten der Wirkstoffe Pantoprazol und Amoxicillin sind Krankheitszeichen einer Uberdosierung oder Vergiftung im eigentlichen Sinne nicht bekannt.

Die Einnahme sehr hoher Dosen von Amoxicillin kann jedoch Ubelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfalle hervorrufen.Wenn gleichzeitig andere Erkrankungen vorliegen (z. B. eingeschrankte Nierenfunktion, Epilepsie und Gehirnhautentzundung), kann es zu zentralnervosen Erregungszustanden, Muskelzuckungen (Myoklonien) und Krampfen kommen.

Eine Uberdosierung von Clarithromycin fuhrt in der Regel zu Beschwerden im Magen-Darm-Bereich. Therapie bei Vergiftung mit Clarithromycin:

Es gibt kein spezielles Gegenmittel bei Uberdosierung. Blutwasche (Hamo- und Peritonealdialyse) ist nicht ausreichend. Innerhalb der ersten zwei Stunden nach Einnahme ist eine Magenspulung in Betracht zu ziehen. MaRnahmen, die eine weitere Aufnahme des Wirkstoffs in den Korper verhindern, werden empfohlen.

Wenn Sie die Einnahme von ZacPac vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Setzen Sie die Behandlung einfach zum nachsten Einnahmezeitpunkt mit der normalen Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von ZacPac abbrechen

Wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder vorzeitig beenden, kann der Behandlungserfolg gefahrdet werden. Setzen Sie ZacPac nicht ab, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen.

Da ZacPac eine Kombinationspackung ist, die 3 arzneilich wirksame Bestandteile enthalt, konnen Nebenwirkungen von jedem dieser 3 Wirkstoffe hervorgerufen werden.

Im Einzelnen konnen folgende Nebenwirkungen auftreten:

ZacPac

Hierbei handelt es sich um Nebenwirkungen, die bei mindestens zwei der drei Arzneimittel bei einer Monotherapie auftreten konnen.

Sehr haufige Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Behandelten):

Bauchschmerzen, Ubelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blahungen.

Haufige Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10 Behandelten):

Kopfschmerzen, Geschmacksstorungen (z. B. metallischer oder bitterer Geschmack), Mundfaule (eine durch bestimmte Herpes-Viren ausgeloste Infektion der Mundschleimhaut und des Zahnfleisches), Zahnverfarbungen, allergische Hautreaktionen wie Ausschlage.

Gelegentliche Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 100 Behandelten):

Mangel an weiGen Blutkorperchen, Schwindel, Leberentzundung und Gallenstauung mit und ohne Gelbsucht, Leberfunktionsstorungen, erhohte Zahl bestimmter Leberenzyme, Juckreiz, Nesselsucht, bestimmte andere Hautausschlage, Gelenk- und Muskelschmerzen.

Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten):

Allergische Reaktionen (z. B. Quincke-Odem), Kreislaufversagen (anaphylaktischer Schock), Angst, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit (insbesondere bei vorbelasteten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Krankheitszeichen), Benommenheit.

Sehr seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten):

Verringerung der Anzahl der Blutplattchen, ubermaGiger, gleichzeitiger Abfall der roten und weiGen Blutkorperchen sowie der Blutplattchen, Wahnvorstellungen, Desorientiertheit (und Verschlechterung), schwerwiegende Hautreaktionen, (akute) Nierenentzundung.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Leberversagen, schwerwiegende blasige Ablosungen der Haut.

Daruber hinaus konnen noch folgende, bei den einzelnen Wirkstoffen auftretende Nebenwirkungen auftreten:

Pantoprazol

Gelegentliche Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 100 Behandelten):

Schlafstorungen, Vollegefuhl, Verstopfung, Mundtrockenheit, Ausschlag, Fraktur der Hufte, des Handgelenks oder der Wirbelsaule, Schwachegefuhl, Mudigkeit, Unwohlsein.

Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten):

Erhohte Fettwerte im Blut (Triglyceride, Cholesterin), Gewichtsveranderungen, Depression (und Verschlechterung), Sehstorungen/Verschwommensehen, erhohte Werte des gelben Gallenfarbstoffs, Schwellungen der Haut/Schleimhaut durch Flussigkeitseinlagerung, VergroGerung der Brustdruse, erhohte Korpertemperatur, Schwellungen an Armen und Beinen.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Erhohter Natriumgehalt im Blut, Leberzellschadigung, entzundliche Erkrankung der Haut/Schleimhaut (Erythema multiforme), Lichtempfindlichkeit der Haut, Gefuhl von Prickeln, Kribbeln, Stecknadeln und Nadeln, Brennen oder Benommenheit, niedriger Kaliumspiegel, der Muskelschwache, Zucken oder unnormalen Herzschlag hervorrufen kann, Muskelspasmen oder Krampfe, niedriger Calciumspiegel, niedriger Magnesiumspiegel im Blut.

Amoxicillin

Sehr haufige Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Behandelten):

Weiche Stuhle.

Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten):

Ubererregbarkeit.

Sehr seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten):

Schwere Verminderung bestimmter weiGer Blutkorperchen, Verlangerung der Blutungs- und Blutgerinnungszeit, rote Punkte durch Mangel an Blutplattchen, Blutarmut, Krampfanfalle, Akutes Nierenversagen mit Ausfallungen im Urin.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Langfristige und/oder wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen und Kolonisation mit resistenten Bakterien oder Pilzen fuhren. Entzundung des Dickdarms, Erhohung bestimmter Blutkorperchen (Eosinophilie), Serumkrankheit, allergisch bedingte Entzundung der Arterien und Venen oder Nierenentzundung, Schwarze Haarzunge, Hautentzundung mit Ablosen der Haut.

Clarithromycin

Die am haufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Clarithromycin eingenommen haben, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Ubelkeit, Beeintrachtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind normalerweise mild in der Intensitat und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil dieser Antibiotikagruppe (Makrolide) uberein.

Sehr haufige Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Behandelten):

Erhohter BUN (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Verdauungsstorungen.

Haufige Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10 Behandelten):

Pilzbefall im Mund, Geruchsstorungen, Entzundung der Zunge, reversible Verfarbung der Zunge.

Gelegentliche Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 100 Behandelten):

Verzogerte Blutgerinnung, veranderte Bluttests (erhohtes Serumkreatinin), veranderte Leberfunktionstestparameter (erhohte Transaminasespiegel).

Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten):

Ohrgerausche.

Sehr seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 10.000 Behandelten):

Psychosen, Depersonalisation, Alptraume, Empfindungsstorungen wie Kribbeln, Krampfe, Reversibler Horverlust, EKG-Veranderungen (QT-Verlangerungen, und Torsade de pointes) unregelmaRige Herzschlagfolge (ventrikulare Tachykardie), Bauchspeicheldrusenentzundung, Entzundung der Dickdarmschleimhaut, Nierenfunktionsstorung, Unterzuckerung, insbesondere nach gleichzeitiger Anwendung mit Antidiabetika und Insulin.

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar):

Schwere Muskelschwache.

Es liegen Berichte nach der Markteinfuhrung uber n Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin (Arzneimittel zu Behandlung von Gicht) vor, insbesondere bei alteren Patienten mit Nierenfunktionsstorungen. Es wurde uber Todesfalle bei einigen solcher Patienten berichtet.

Folgende Nebenwirkungen konnen unter Umstanden lebensbedrohlich sein. Darum mussen Sie sofort einen Arzt informieren, falls ein derartiges Ereignis plotzlich oder unerwartet stark bei Ihnen auftritt.

-    Entzundung des    Dickdarms (mild    bis    lebensbedrohlich).

-    Durchfalle.

-    Verschlechterung    einer    bestehenden, schweren Muskelschwache.

-    Schwere akute Uberempfindlichkeitsreaktionen wie Kreislaufschock oder Hautausschlage (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS und Purpura Henoch-Schoenlein).

-    Gelbfarbung der Haut und der Augapfel (schwere Leberzellschadigung, Gelbsucht) oder Fieber, Hautausschlag sowie VergroGerung der Nieren, was zu schmerzhaftem Harnlassen und Schmerzen im unteren Ruckenbereich fuhren kann (schwerwiegende Nierenentzundung).

-    Schwellung der Zunge und/oder des Halses, Schluckbeschwerden, Nesselsucht (Quaddeln), Atembeschwerden, allergische Gesichtsschwellung, starker Schwindel mit sehr schnellem Herzschlag und starken SchweiGausbruchen.

-    Schwerwiegende Hautreaktionen (Haufigkeit: nicht bekannt): Blasenbildung der Haut und schnelle Verschlechterung des Allgemeinzustands, Hauterosionen (einschlieGlich leichter Blutungen) an Augen, Nase, Mund/Lippen oder Genitalien (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Erythema multiforme) und Lichtempfindlichkeit.

Besondere Hinweise

Bitte informieren Sie Ihren Arzt uber das Auftreten von Durchfallen, da es zur Storung der Aufnahme der Wirkstoffe von ZacPac und anderen Arzneimitteln in den Blutkreislauf kommen kann und damit deren Wirksamkeit beeintrachtigt wird.

Eine Antibiotikabehandlung verandert die normale Darmflora, wodurch ein ubermaGiges Wachstum von bestimmten Bakterien (Clostridium difficile) moglich ist, was zu leichtem Durchfall bis hin zu einer todlich verlaufenden Darmentzundung fuhren kann. Die Durchfalle konnen auch noch 2 Monate nach Ende der Behandlung auftreten. Bei anhaltenden und schweren Durchfallen und Krampfen wahrend oder in den ersten Wochen nach der Einnahme von ZacPac nehmen Sie bitte sofort Kontakt mit Ihrem behandelnden Arzt auf, weil sich dahinter eine ernstzunehmende Darmerkrankung (pseudomembranose Enterokolitis) verbergen kann.

Ihr Arzt wird die Beendigung der Therapie mit ZacPac erwagen und, falls erforderlich, sofort eine angemessene Behandlung einleiten. Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, durfen nicht eingenommen werden.

Bei schweren akuten Uberempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom) ist die Behandlung mit ZacPac sofort abzubrechen und umgehend ein Arzt zu benachrichtigen, der uber die notwendigen NotfallmaRnahmen entscheiden wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie konnen Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, konnen Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen uber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden.

5. Wie ist ZacPac aufzubewahren?

Arzneimittel fur Kinder unzuganglich aufbewahren.

Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Behaltnis (Blister) und auf dem Umkarton und dem Nehaltnis angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Nicht uber 25 °C lagern. Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schutzen.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was ZacPac enthalt

ZacPac enthalt drei verschiedene Wirkstoffe. Jeder Wirkstoff liegt in einer eigenen Darreichungsform vor. Die Wirkstoffe sind:

•    1 magensaftresistente Tablette (klein, gelb) enthalt: 40 mg Pantoprazol (als Natrium Sesquihydrat)

•    1 Filmtablette (groG, weiG) enthalt: 1.000 mg Amoxicillin (als Amoxicillin-Trihydrat)

•    1 Filmtablette (groG, hellgelb) enthalt: 500 mg Clarithromycin

Die sonstigen Bestandteile sind:

1 magensaftresistente Tablette (gelb) enthalt:

Mannitol, Natriumcarbonat (wasserfrei), Crospovidon, Povidon K 90, Calciumstearat.

Filmuberzug: Hypromellose, Povidon K 25, Propylenglycol, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172). Filmuberzug: Methacrylsaure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 80, Triethylcitrat.

Drucktinte: Schellack, rotes, schwarzes und gelbes Eisenoxid (E 172), konzentrierte Ammoniak-Losung.

1 Filmtablette (weiG) enthalt:

Carboxymethylstarke-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Povidon K 25 Filmuberzug: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171)

1 Filmtablette (hellgelb) enthalt:

Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K 30, Stearinsaure, Magnesiumstearat, Talkum.

Filmuberzug: Hypromellose, Hyprolose, Proylenglycol, Sorbitanoleat, Vanillin, Sorbinsaure, Farbstoffe (E 104, E 171).

Wie ZacPac aussieht und Inhalt der Packung

Magensaftresistenten Tabletten: gelbe, ovale bikonvexe Tabletten, mit einseitiger brauner Bedruckung „P40“

Filmtabletten: weiRe, langliche Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe Filmtabletten: hellgelbe, ovale Filmtabletten 7 Blisterstreifen mit jeweils 6 Tabletten (insgesamt 42 Tabletten):

14 (7 x 2) magensaftresistente Tabletten,

14 (7 x 2) Filmtabletten und 14 (7 x 2) Filmtabletten.

Ein Blisterstreifen enthalt 1 Morgendosis und 1 Abenddosis, jeweils bestehend aus:

1 magensaftresistente Tablette (Pantoprazol), 1 Filmtablette (Amoxicillin) und 1 Filmtablette (Clarithromycin).

Pharmazeutischer Unternehmer

Takeda GmbH

Byk-Gulden-Str. 2 78467 Konstanz Tel.: 0800 825332 5 Fax: 0800 825332 9 E-mail: medinfo@takeda.de

Hersteller

Takeda GmbH

Betriebsstatte Singen Robert-Bosch-Str. 8 78224 Singen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt uberarbeitet im Januar 2015.

ZacPac

Fachinformation Zacpac


Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)


  1. Bezeichnung des Arzneimittels


ZacPac®

40 mg/1.000 mg/500 mg Tabletten


  1. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


ZacPac enthält drei verschiedene Wirkstoffe. Jeder Wirkstoff liegt in einer eigenen Darreichungsform vor:


1 magensaftresistente Tablette (gelb) enthält 40 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Natrium 1.5 H2O) zum Einnehmen.

1 Filmtablette (weiß) enthält 1000 mg Amoxicillin (als Amoxicillin-Trihydrat) zum Einnehmen.

1 Filmtablette (hellgelb) enthält 500 mg Clarithromycin zum Einnehmen


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


  1. Darreichungsform


Kombinationspackung mit:

Magensaftresistenten Tabletten; gelbe, ovale bikonvexe Tabletten, mit einseitiger Bedruckung „P40“ in brauner Drucktinte

Filmtabletten; weiße, längliche Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Filmtabletten; hellgelbe, ovale Filmtabletten


  1. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete


Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera mit dem Ziel der Verringerung der Häufigkeit eines durch diesen Erreger bedingten Wiederauftretens von Zwölffingerdarmgeschwüren (Ulcera duodeni) und Magengeschwüren (Ulcera ventriculi).


Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.


4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Bei Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi ist bei nachgewiesener Infektion mit Helicobacter pylori eine Beseitigung (Eradikation) der Infektion durch eine Kombinationstherapie anzustreben.


Die Kombinationspackung enthält 7 Blisterstreifen mit jeweils 2 gelben Tabletten (Wirkstoff: Pantoprazol), 2 weißen Filmtabletten (Wirkstoff: Amoxicillin) und 2 hellgelben Filmtabletten (Wirkstoff: Clarithromycin).

Von jedem Wirkstoff wird morgens und abends 1 Tablette mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die gelbe und die hellgelbe Tablette sind ungeteilt und unzerkaut einzunehmen. Die weiße Tablette kann – um das Schlucken zu erleichtern – durch die Bruchkerbe

geteilt als zwei halbe Tabletten eingenommen werden. Die Einnahme soll morgens 1 Stunde vor dem Frühstück und abends 1 Stunde vor dem Abendessen erfolgen.

ZacPac wird im Regelfall über 7 Tage gegeben; die Behandlung kann maximal auf bis zu 2 Wochen verlängert werden.



Die europäische Richtlinie (Maastricht IV/Florenz Consensus Report, 2012) empfiehlt die Anwendung Clarithromycin enthaltender Tripel-Therapien zur Behandlung der Helicobacter pylori-Infektion ohne vorhergender Durchführung von Resistenztests nur in Regionen, in denen die Rate der Clarithromycin-Resistenz nicht über 15 – 20 % liegt. Hintergrund dieser Empfehlung sind Erkenntnisse nach denen im Fall einer Clarithromycin-Resistenz die Erfolgsrate bei der Eradikation der Helicobacter pylori–Infektion mit Hilfe einer Tripel-Therapie auf 10 – 30 % absinkt. Derzeit liegen aber keine Hinweise darauf vor, dass diese kritische Schwelle der Clarithromycin-Resistenz in Deutschland überschritten wird. In einer systematischen Europa-weiten Studie (2012) wurde eine Rate der primären Clarithromycin-Resistenz von 6,9 % für Deutschland festgestellt.


Falls eine Weiterbehandlung mit einer Pantoprazol-Monotherapie zur Absicherung der Abhei­lung der Geschwüre angezeigt ist, stehen hierfür magensaftresistente Tabletten mit 40 mg Pantoprazol zur Verfügung.


Bisher liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von Kindern mit ZacPac vor.


  1. Gegenanzeigen


ZacPac darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe, substituierte Benzimidazole, Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin), Penicillin oder einen der sonstigen Bestandteile generell nicht angewendet werden.


Eine Kreuzallergie mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika wie Cephalosporinen ist in Betracht zu ziehen.


ZacPac darf nicht bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) angewendet werden, da derzeit noch keine klinischen Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Anwendung der Kombinationstherapie bei diesen Patienten vorliegen.


Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion darf ZacPac nicht gemeinsam mit Colchicin angewendet werden. Das Risiko erhöht sich mit der gleichzeitigen Anwendung eines P-Glykoprotein-Inhibitors oder eines starken CYP3A4-Inhibitors.


ZacPac darf nicht gleichzeitig mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin einge­nommen werden, da durch Clarithromycin eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsade de pointes“ (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können. ZacPac darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin oder Dihy­droergotamin eingenommen werden, da durch Clarithromycin eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann.


ZacPac darf nicht angewendet werden bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie (einschließlich „Torsade de pointes“) in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Aufgrund des Risikos einer Rhabdomyolyse darf ZacPac nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin eingenommen werden. Eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln sollte während der ZacPac-Einnahme ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).


Mit besonderer Vorsicht sollte ZacPac bei Personen angewendet werden, die in ihrer Vorge­schichte an ausgeprägten Allergien oder an Asthma litten.


Bei Patienten mit viralen Erkrankungen, insbesondere mit Mononucleosis infectiosa, oder bei Patienten mit lymphatischer Leukämie, sollte ZacPac nicht angewendet werden, da diese Patienten verstärkt zu erythematösen Hautreaktionen neigen.


Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit ZacPac abgesehen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist.


ZacPac darf nicht zusammen mit Atazanavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).


  1. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Vor einer Behandlung mit ZacPac muss eine eventuelle Bösartigkeit von Magengeschwüren bzw. eine maligne Erkrankung des Ösophagus ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit ZacPac möglicherweise auch die Beschwerden bösartiger Erkrankungen vermindert und sich so die Diagnosestellung verzögern kann.


Vor Beginn der Behandlung mit ZacPac ist eine sorgfältige Anamnese hinsichtlich früherer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline und Cephalosporine zu erheben. Die Möglichkeit einer Kreuzallergie (10 – 15 %) gegen Cephalosporine ist in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die mit Penicillin behandelt wurden, sind schwerwiegende und mitunter tödliche (anaphylaktoide) Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Dieses Risiko ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika erhöht.


Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syn­drom, toxischer epidermaler Nekrolyse, DRESS und Purpura Henoch-Schoenlein ist die Therapie mit ZacPac sofort abzubrechen. Geeignete Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) sind dringend einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8 unter „Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).


Bei Auftreten schwerer, anhaltender Durchfälle sollte an eine pseudomembranöse Kolitis gedacht werden (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig.

In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden und eine geeignete Therapie ist einzuleiten. Antiperistaltika sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).


Eine langfristige Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu einem vermehrten Wachstum nicht empfindlicher Erreger oder Pilze führen. Die Patienten sind daher sorgfältig auf Zeichen einer Superinfektion zu überwachen.


Hohe Amoxicillin-Konzentrationen im Harn können zu einer Ausfällung des Wirkstoffs in Blasenkathetern führen. Die Katheter sollten deshalb in regelmäßigen Abständen visuell überprüft werden. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung ist zu gewährleisten, um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Amoxicillin-Kristallurie zu vermindern.


Eine hochdosierte Behandlung mit Beta-Lactamen kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe auch Abschnitt 4.3) oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte, behandelter Epilepsie und Erkrankungen der Hirnhäute im Ausnahmefall zu Krampfanfällen führen.


Das Auftreten eines generalisierten Erythems mit Fieber und Pustelbildung zu Beginn der Behandlung sollte den Verdacht auf eine generalisierte akute exanthematöse Pustulose erregen. Diese erfordert das Absetzen der Behandlung. Jede weitere Gabe von ZacPac ist kontraindiziert.


Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sind die Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), der Gamma-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde im Zusammenhang mit Clarithromycin von Leberfunktionsstörungen, einschließlich erhöhten Leberenzymwerten, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktionsstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder begleitenden Medikationen in Zusammenhang stand. Die Anwendung von ZacPac muss sofort abgebrochen werden, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder ein empfindliches Abdomen auftreten.


Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) darf ZacPac nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).


Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien (wie z. B. Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion von Antibiotika-resistenten Organismen führen (siehe auch unter Abschnitt 5.1 „Clarithromycin“).


Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).


Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer erhöhten Neigung zu QT-Intervallverlängerungen und „Torsades de pointes“ in Zusammenhang stehen, angewendet wird.


Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleich­zeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.


Über eine Verschlechterung einer bestehenden Myasthenia gravis wurde bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, berichtet.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Arzneimitteln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).


Orale Antidiabetika/Insulin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.


Orale Antikoagulantien:

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird. Auch die gleichzeitige Gabe von Amoxicillin und Antikoagulatien vom Cumarin-Typ kann die Blutungszeit verlängern. Veränderungen der Prothrombinzeit und/oder INR wurden auch für die gleichzeitige Gabe von Pantoprazol berichtet. In der Zeit, wo Patienten gleichzeitig ZacPac und orale Antikoagulantien einnehmen, ist eine engmaschige Kontrolle des INR-Werts bzw. der Prothrombinzeit angezeigt.


HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von ZacPac und Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde auch für Clarithromycin eine Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenkonzentration berichtet. Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), ist in Betracht zu ziehen.


Kinder

Bisher liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von Kindern mit ZacPac vor. ZacPac darf nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden.


  1. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


In humankinetischen Interaktionsstudien wurde Pantoprazol zusammen mit den Antibiotika Clarithromycin und Amoxicillin verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Bei den in ZacPac enthaltenen Wirkstoffen sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:


Arzneimittel zur Behandlung von HIV:

  • Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und anderen HIV-Arzneimitteln, deren Resorption pH-abhängig ist, zusammen mit Protonenpumpenhemmern kann zu einer erheblichen Herabsetzung der Bioverfügbarkeit dieser HIV-Medikamente führen und dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel beeinträchtigen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit Atazanavir nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) mit Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70 %igen Reduktion der 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin-Exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %.

Die gleichzeitige Einnahme von ZacPac und Atazanavir ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


  • Ritonavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Ritonavir wurde eine signifikante Hemmung des Abbaus von Clarithromycin, insbesondere der Bildung des 14-Hydroxy-Metaboliten, beobach­tet. Bei kombinierter Gabe dieser Arzneimittel sollte daher bei nierengesunden Patienten die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir und Clarithromycin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).


Etravirin

Die Clarithromycin-Spiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht.


Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen:

Pantoprazol kann die Resorption von Arzneimitteln mit pH-abhängiger Bioverfügbarkeit (z. B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib) herabsetzen.


  • Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere Cla­rithromycin-Konzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.


  • Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleich­zeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.


Arzneimittel zur Behandlung der Gicht:

  • Allopurinol

Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Amoxicillin kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen und wird daher nicht empfohlen.


  • Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter, P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden.


Pantoprazol


Weitere Interaktionsstudien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.


Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkung.


Amoxicillin

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Amoxicillin ist eine gesteigerte Resorption von Digoxin möglich. Die Anpassung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.


Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Gabe von Amoxicillin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ kann die Blutungszeit verlängern. Eine Anpassung der Antikoagulanzien-Dosis kann erforderlich sein. Eine große Anzahl von Fällen mit erhöhter Aktivität oraler Gerinnungshemmer wurde von Patienten berichtet, die Antibiotika erhielten. Infektionen und Entzündungen sowie das Alter und der Allgemeinzustand des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu beurteilen, inwieweit die Infektion beziehungsweise ihre Behandlung für das Auftreten von INR-Störungen jeweils verantwortlich ist. Einige Antibiotika-Klassen sind jedoch häufiger beteiligt, besonders Fluorchinolone, Makrolide, Tetracycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine.


Methotrexat

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Amoxicillin und Methotrexat berichtet, welche zu Methotrexat-Toxizität (Myelosuppression, Mucositis) geführt haben.

Bei Patienten, die gleichzeitig Amoxicillin und Methotrexat erhalten, sollten die Methotrexat-Spiegel im Serum engmaschig überwacht werden. Amoxicillin vermindert die renale Ausscheidung von Methotrexat, vermutlich aufgrund einer kompetitiven Hemmung der tubulären Sekretion.


Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Amoxicillin mit:


Orale hormonale Kontrazeptiva

Die Gabe von Amoxicillin kann die Plasmaspiegel von Östrogenen und Progesteron vorübergehend senken und die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen. Daher wird empfohlen, zusätzlich nicht-hormonale kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.


Sonstige Wechselwirkungen:

  • Forcierte Diurese führt durch gesteigerte Elimination zu einer Verminderung der Amoxicillin-Konzentrationen im Blut.

  • Es wird empfohlen, bei einer Harnzuckerbestimmung während der Behandlung mit Amoxicillin auf enzymatische Glukoseoxidase-Methoden zurückzugreifen. Aufgrund der hohen Amoxicillin-Konzentrationen im Harn kommt es bei chemischen Methoden häufig zu falsch-positiven Ergebnissen.

  • Amoxicillin kann bei Schwangeren die Estriol-Menge im Harn vermindern.

  • Hohe Konzentrationen von Amoxicillin können zu erniedrigten Werten bei Untersuchungen des Serumglukosespiegels führen.

  • Amoxicillin kann bei Verwendung kolorimetrischer Methoden die Proteinbestimmung beeinflussen.


Clarithromycin

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):


Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin die Plasmaspiegel von Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können das Risiko ventrikulärer Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsade de pointes“, erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert.


Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert.


Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentration von Clarithromycin beeinflussen.

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.


Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die relevante Produktinformation des verabreichten CYP3A4-Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren dieses Stoffwechselsystems wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Nevirapin oder Efavirenz können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 30 – 40 % senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts – 14-Hydroxy-Clarithromycin – um etwa den gleichen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Hauptstoffwechselprodukt bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clari-thromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.


Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkung der Begleitmedikation führen kann.

Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoff­wechselt wird.


Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder eine Überwachung/Monitoring des Patienten vorgenommen werden.


Antiarrhythmika

Es wurde über „Torsade de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Über­wachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.



Carbamazepin, Theophyllin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Carbamazepin bzw. Theophyllin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration dieser Wirkstoffe möglich. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentration dieser Wirkstoffe wird empfohlen.


Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspiegel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten.

Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxinvergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serum­konzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.


Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen.

In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (Cmax) beobachtet.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.


Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein.


Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7fache nach intravenöser Gabe und um das 7fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam.

Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.

Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen.


Zidovudin

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Zidovudin wurden bei Erwachsenen infolge verminderter intesti­naler Aufnahme verminderte Zidovudin-Konzentrationen im Serum nachgewiesen. Daher sollte eine um vier Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden.


Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleich­zeitig mit Clarithromycin angewendet werden.


Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen:

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittel-Konzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.


Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Phenytoin und Valproat

Zusätzlich liegen Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln vor, deren Metabolisierung durch CYP3A nicht bekannt war (z. B. Phenytoin, Valproat und Hexobarbital). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.


Verapamil

Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden in Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.


  1. Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Für ZacPac liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.


Pantoprazol:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Pantoprazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.


Amoxicillin:

Begrenzte Daten zur Verwendung von Amoxicillin während der Schwangerschaft lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. In einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).


Clarithromycin:

Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons aus über 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder andere schädliche Wirkungen auf das Neugeborene. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen hatten, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt.

Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt.


ZacPac sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.


Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Milch ausgeschieden wird. Beim Menschen wurde über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch berichtet.

Amoxicillin geht in die Muttermilch über. Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss.

Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen.

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesiedelung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen.


Bei der Entscheidung, ob das Stillen unterbrochen/weitergeführt oder die Therapie mit ZacPac unterbrochen/weitergeführt wird, sollten daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit ZacPac für die Mütter gegeneinander abgewogen werden.



  1. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung, können auftreten. Betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.


  1. Nebenwirkungen


Da ZacPac eine Kombinationspackung ist, die 3 arzneilich wirksame Bestandteile (Pantoprazol, Amoxicillin und Clarithromycin) enthält, können Nebenwirkungen von jedem dieser Wirkstoffe hervorgerufen werden.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Im Einzelnen können folgende Nebenwirkungen auftreten:


Pantoprazol

Bei etwa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Arzneimittel-Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichteten UAWs sind Diarrhoe und Kopfschmerzen, beide treten bei ca. 1 % der Patienten auf.


Die unten stehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen in der oben aufgeführten Häufigkeitsangabe (siehe zu Beginn des Abschnitts 4.8) an.


Es ist nicht möglich Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt” versehen.


Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Häufigkeit

Organ-

System

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems


Agranulozytose

Thrombozytopenie; Leukopenie; Panzytopenie


Erkrankungen des Immunsystems


Überempfindlichkeit (inklusive anaphylaktische Reaktionen und anaphylakti-

scher Schock)



Stoffwechsel- und Ernährungsstörun-

gen


Hyperlipidämie; erhöhte Lipidwerte (Triglyceride, Cholesterin); Gewichts-veränderungen


Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen

Depression (und Verschlechterung)

Desorientiert-heit (und Verschlechterung)

Halluzinationen; Verwirrtheit (insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Symptome)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen; Schwindel

Geschmacksstörungen



Augenerkran­kungen


Sehstörungen/ Verschwommensehen



Erkrankungen des Gastrointestinal-

trakts

Diarrhoe; Übelkeit/ Erbrechen;

Blähungen und Völlegefühl; Verstopfung; Mundtrockenheit; Bauchschmerzen und -beschwerden




Leber- und Gallenerkrankungen

erhöhte Leberenzyme (Transaminasen, γ-GT)

erhöhtes Bilirubin


Leberzellschädigung; Gelbsucht; Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlag/Exanthem/ Eruption; Pruritus

Urtikaria;
Angioödeme


Stevens-Johnson-Syndrom; Lyell-Syndrom; Erythema multiforme; Photosensibilität

Skelettmuskulatur-, Bindege­webs- und Knochenerkrankungen


Arthralgie; Myalgie



Erkrankungen der Nieren und Harnwege




Interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse


Gynäkomastie



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie; Müdigkeit und Unwohlsein

erhöhte Körpertemperatur; periphere Ödeme




Amoxicillin


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die oben aufgeführten Häufigkeitsangaben (siehe zu Beginn des Abschnitts 4.8) zugrunde gelegt.


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Superinfektionen und Besiedelung mit resistenten Erregern oder Hefen, wie z. B. orale und vaginale Candidiasis, nach längerer oder wiederholter Anwendung von Amoxicillin.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Eosinophilie und hämolytische Anämie.


Sehr selten

Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Anämie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit. Alle diese Nebenwirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.


Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Larynxödem, Serumkrankheit, allergische Vaskulitis, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock.


Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschließlich Hyperkinesie, Schwindel und Krampfanfälle. Krampfanfälle können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie, Meningitis oder unter hoher Dosierung auftreten.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Magenbeschwerden, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Flatulenz, weicher Stuhl, Diarrhö, Enantheme (insbesondere im Mundbereich), trockener Mund, Geschmacksstörungen. Diese Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt sind überwiegend leicht und klingen häufig entweder bereits während der Behandlung oder sehr bald nach Behandlungsende ab. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen lässt sich im Allgemeinen durch die Einnahme von Amoxicillin mit einer Mahlzeit reduzieren.


Selten

Oberflächliche Zahnverfärbungen. Die Verfärbungen lassen sich gewöhnlich durch Zähneputzen entfernen.


Sehr selten

Bei Auftreten einer schweren und anhaltenden Diarrhö muss an die Möglichkeit einer sehr seltenen pseudomembranösen Kolitis gedacht werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden (siehe unten Abschnitt "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen").

Bildung einer schwarzen Haarzunge.



Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Mäßiger und vorübergehender Anstieg der Leberenzyme.


Selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautreaktionen wie Exantheme, Juckreiz, Urtikaria. Das typische morbilliforme Exanthem tritt 5 ‑ 11 Tage nach Behandlungsbeginn auf.

Sofortiges Auftreten von Urtikaria ist ein Anzeichen für eine allergische Reaktion auf Amoxicillin. In diesem Fall ist die Behandlung abzubrechen.


Selten(siehe Abschnitt 4.4)

Angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem), Erythema exsudativum multiforme, generalisierte akute exanthematöse Pustulose, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse sowie bullöse und exfoliative Dermatitis.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten

Akute interstitielle Nephritis, Kristallurie.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten

Arzneimittelfieber.


Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade - bis zum anaphylaktischen Schock - sind auch nach oraler Gabe von Penicillin beobachtet worden. Schwere anaphylaktoide Reaktionen - die nach oraler Gabe von Penicillin wesentlich seltener auftreten als nach intravenöser oder in­tramuskulärer Gabe - erfordern unter Umständen entsprechende Notfallmaßnahmen (siehe unten Abschnitt "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen").


Clarithromycin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Jugendlichen, die Clari-thromycin eingenommen haben, waren: Bauchschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Übelkeit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns. Die Nebenwirkungen sind normalerweise mild in der Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolide überein.


Es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der gastrointestinalen Nebenwirkungen in klinischen Studien zwischen den Patienten mit oder ohne vorausgegangenen Infektionen mit Mycobakterien beobachtet.


In der folgenden Tabelle wurden alle Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Post-Marketing-Erfahrungen sämtlicher Clarithromycin-Darreichungsformen und –Stärken berücksichtigt.Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe (siehe zu Beginn des Abschnitts 4.8) sind die Nebenwirkungen, wenn möglich, in absteigender Reihenfolge ihrer Bedeutung angegeben.


Im Zusammenhang mit Clarithromycin berichtete unerwünschte Ereignisse

Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

1/1.000 bis < 1/100

Nicht bekannt*

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen



Cellulitis1, Candidosen, Gastroenteritis2, Infektion3, vaginale Infektion

Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel, Erythrasma

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems



Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozythämie3, Eosinophilie4

Agranulozytose, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems



Anaphylaktoide Reaktion1, Überempfindlichkeit

Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen



Anorexie, verringerter Appetit

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen


Schlaflosigkeit

Ängstlichkeit, Nervosität3, Schreien3

Psychotische Störung, Verwirrtheit, Depersonalisation, De-pression, Desorientierung, Halluzinationen, Alpträume

Erkrankungen des Nervensystems


Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

Bewusstseinsverlust1, Dyskinesie1, Benommenheit, Somnolenz, Tremor

Krampfanfälle, Verlust des Geruchssinns, Parosmie, Anosmie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths



Schwindel, Schwerhörigkeit, Tinnitus

Hörverluste (nach Absetzen des Arzneimittels meist reversibel)

Herzerkrankungen



Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, QT-Intervallverlängerung auf dem EKG, Extrasystole1, Palpitation

Torsades de pointes“, ventrikuläre Tachykardien


Gefäßerkrankungen


Vasodilatation1


Blutungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums



Asthma1, Epistaxis2, Lungenembolie1


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen

Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxkrankheit2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, Blähbauch4, Obstipation, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Flatulenz

Akute Pankreatitis, Verfärbung der Zunge, Verfärbung der Zähne

Leber- und Gallenerkrankungen


abnormer Leberfunktionstest

Cholestase4, Hepatitis4, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase4

Leberfunktionsstörungen, hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Ausschlag, Hyperhidrose

bullöse Dermatitis1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag3

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Überempfindlichkeitsreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Hypersensitivitätssyndrom DRESS), Akne, Purpura Henoch-Schoenlein

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen



Muskelspasmen3, Steifigkeit des Bewegungsapparats1, Myalgie2

Rhabdomyolyse2,**, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege



Erhöhter Kreatininspiegel im Blut1, erhöhter Ureaspiegel im Blut1

Nierenversagen, interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort



Unwohlsein4, Pyrexie3, Asthenie, Brustschmerzen4, Schüttelfrost4, Erschöpfung4


Untersuchungen



Abnormes Albumin-Globulin-Verhältnis1, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut4, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut4

Erhöhtes International Normalized Ratio, verlängerte Prothrombinzeit, abnorme Urinfarbe

*Da diese Reaktionen von einer Population unbekannter Größe freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Medikamentenexposition herzustellen. Die Patientenexposition für Clarithromycin wird auf mehr als 1 Mrd. Patientenbehandlungstage geschätzt.

**Bei einigen Berichten zur Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol angewendet.

1UAW nur beim Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung berichtet.

2UAW nur bei den Retardtabletten berichtet.

3UAW nur beim Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet.

4UAW nur bei den Tabletten mit schneller Wirkstofffreisetzung berichtet.


Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).


Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen

Bei anhaltenden und schweren Durchfällen und Koliken während oder in den ersten Wochen nach der Einnahme von ZacPac ist an eine sehr selten auftretende pseudomembranöse Kolitis zu denken. In Abhängigkeit von der Indikation ist die Beendigung der Therapie mit ZacPac zu erwägen und, falls erforderlich, sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht angewendet werden.


Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syn­drom/toxische epidermale Nekrolyse) ist die Behandlung mit ZacPac sofort abzubrechen und entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) sind einzuleiten.


Therapie des anaphylaktischen Schocks:

Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen Atemwege freihalten.


Medikamentöse Sofortmaßnahmen:

Sofort:Epinephrin (Adrenalin) i. v.

Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Epinephrin-Lösung (1:1.000) auf 10 ml wird zu­nächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam i. v. injiziert (cave Herzrhythmusstörungen). Die Epinephrin-Gabe kann wiederholt werden.


Danach:Antihistaminika, Volumensubstitution i. v. (z. B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Voll-elektrolytlösung).


Anschließend:Glucocorticoide i. v.

(z. B. 250 – 1.000 mg Prednisolon oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glucocorticoid-Gabe kann wiederholt werden.


Weitere Therapiemaßnahmen erwägen: z. B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation, Calcium.

Adrenalin- und Glucocorticoiddosen bei Kindern entsprechend dem Alter und Gewicht reduzie­ren.

Den Patienten sorgfältig überwachen!


4.9 Überdosierung


Pantoprazol:


Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Intravenöse Gaben von bis zu 240 mg über 2 Minuten wurden gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne weiteres dialysierbar.


Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.


Amoxicillin:


Symptome einer Überdosierung:

Amoxicillin besitzt im Allgemeinen, auch nach versehentlicher Einnahme hoher Dosen, keine akuten toxischen Wirkungen. Überdosierung kann Symptome wie gastrointestinale, renale und neuropsychische Störungen sowie Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts verursachen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann eine hohe Überdosis zu Zeichen einer renalen Toxizität führen; eine Kristallurie ist möglich.


Behandlung einer Überdosierung:

Bei Überdosierung von Amoxicillin gibt es kein spezifisches Antidot.

Die Behandlung besteht in erster Linie aus der Gabe von Aktivkohle (eine Magenspülung ist normalerweise nicht erforderlich) oder symptomatischen Maßnahmen. Dem Wasser- und Elektrolythaushalt des Patienten sollte besondere Beachtung gelten.

Amoxicillin kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Beim Auftreten von Krämpfen empfiehlt sich die Sedierung mit Diazepam.


Clarithromycin:


Eine Überdosierung führt in der Regel zu gastrointestinalen Beschwerden. Innerhalb der ersten zwei Stunden nach Einnahme ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen. Clarithromycin ist nicht ausreichend hämo- oder peritonealdialysierbar. Resorptionsverhindernde Maßnahmen werden empfohlen.


Ein Patient mit anamnestisch bekannter, zyklothymer Depression nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und geringgradige Hypoxämie.


  1. Pharmakologische Eigenschaften

  1. Pharmakodynamische Eigenschaften


Pantoprazol:

Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code:

Protonenpumpenhemmer, substituiertes Benzimidazol/A02BC02


Wirkmechanismus:

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Proto­nenpumpen der Belegzellen die Magensäuresekretion hemmt.


Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Belegzellen in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K+-ATPase, d.h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen.

Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Wie bei anderen Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Be­handlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg pro­portional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrin­anstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) beein­flussen.


Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzfristiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus.


Amoxicillin:

Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code:

Beta-Lactam-Antibiotikum, Penicillin mit erweitertem Wirkungsspektrum/J01CA04


Wirkmechanismus:

Amoxicillin ist ein Aminobenzylpenicillin, dessen bakterizide Wirkung auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese beruht.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Die Zeitdauer, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration liegt (T > MHK), ist der wesentliche pharmakodynamische Parameter für die Vorhersage des klinischen und bakteriologischen Erfolgs der Behandlung mit Amoxicillin.


Resistenzmechanismen:

Bakterielle Resistenz gegen Amoxicillin kann auf der Bildung von Beta-Lactamasen, die Aminopenicilline hydrolysieren, auf Veränderungen der penicillinbindenden Proteine, auf Undurchlässigkeit für das Arzneimittel oder auf Effluxpumpen beruhen. Im selben Organismus können einer oder mehrere dieser Mechanismen gleichzeitig vorliegen, so dass es zu variablen und unvorhersagbaren Kreuzresistenzen gegenüber anderen Beta-Lactamen und Antibiotika anderer Klassen kommen kann.


Empfindlichkeit:

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz der Spezies Helicobacter pylorikann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Amoxicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden. Zurzeit liegen allerdings keine Hinweise darauf vor, dass die Rate der Amoxicillin-Resistenz der Spezies Helicobacter pylorieine für eine Tripel-Therapie bedeutsame Schwelle überschreiten könnte. Infolgedessen spielt der Faktor der Resistenz gegen Amoxicillin bei den Behandlungsempfehlungen der europäischen Helicobacter pyloriRichtlinie (Maastricht IV/Florenz Consensus Report, 2012) keine wesentliche Rolle.


Clarithromycin:

Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC-Code:

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring/J01FA09



Wirkmechanismus:

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Clarithromycin hat eine relevante bakterizide Wirkung. Dies ist insbesondere für atemwegspathogene Erreger sehr gut dokumentiert.

Der beim Menschen nachgewiesene 14(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist gegen Haemophilus influenzaenoch 1 bis 2 MHK-Stufen aktiver als die Ausgangsverbindung. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolitin vitround in vivoeine additive oder synergistische Wirkung.



Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

In neueren In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentrationsabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postanti­biotische Effekt ist in vivo 2- bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.



Resistenzmechanismen:

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

  • Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

  • Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

  • Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.



Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland:

Auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien beträgt die Prävalenz der erworbenen Resistenz der Spezies Helicobacter pyloriin Deutschland bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten 50 % (Stand: Dezember 2011). Derzeit liegen aber keine Hinweise darauf vor, dass in Deutschland die als kritisch angesehene Schwelle der Clarithromycin-Resistenz von 15 – 20 % überschritten wird. Im Fall einer nicht erfolgreichen Eradikationstherapie wird eine nachfolgende Behandlung entweder mit einer Wismuth enthaltenden Quadrupeltherapie oder einer Levofloxacin-basierten Tripeltherapie empfohlen (Maastricht IV/Florenz Consensus Report, 2012).


  1. Pharmakokinetische Eigenschaften


Pantoprazol:


Resorption

Pantoprazol wird rasch resorbiert. Bereits nach einmaliger oraler Gabe von 40 mg Pantoprazol wird die maximale Wirkstoffkonzentration erzielt. Die maximalen Serumkonzentrationen von etwa 2 - 3 µg/ml werden im Mittel ca. 2,5 h nach Gabe erreicht und bleiben auch nach Mehrfachgabe konstant.

Nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung besteht kein Unterschied in der Pharmakoki­netik. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10 - 80 mg sowohl nach oraler als auch nach in­travenöser Gabe eine lineare Kinetik.

Für die absolute Bioverfügbarkeit von Pantoprazol nach Gabe der magensaftresistenten Tablette wurden Werte um 77 % gefunden. Eine Beeinflussung der AUC und der maximalen Serumkonzentration und damit der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig eingenommene Nahrung wurde nicht festgestellt. Lediglich die Variabilität der lag-time wird durch gleichzeitige Einnahme mit Nahrung erhöht.


Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %.Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 I/kg.


Elimination

Pantoprazol wird praktisch ausschließlich durch die Leber abgebaut. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19 und anschließende Sulfatierung, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg.

In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Parietalzelle korreliert die Eliminationshalbwerts-zeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretionshemmung).

Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80 %) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.


Spezielle Patientengruppen

Etwa 3 % der europäischen Bevölkerung leidet an einem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel (poor metabolizers = langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC etwa 6 mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Bei Gabe von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (inklusive Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 - 3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.


Obwohl sich bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) die Halbwertszeit auf Werte zwischen

7 h und 9 h verlängert und sich die AUC-Werte um den Faktor 5 - 7 erhöhen, nimmt die maximale Serumkonzentration jedoch gegenüber Gesunden nur ge­ringfügig um den Faktor 1,5 zu. Eine geringfügige Erhöhung von AUC und Cmaxbei älteren ge­genüber jüngeren Probanden hat auch keine klinische Relevanz.


Amoxicillin:


Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ist dosisabhängig und liegt zwischen 75 % und 90 %. In einem Dosisbereich zwischen 250 mg und 1000 mg ist die Bioverfügbarkeit (Parameter: AUC und Cmax) direkt proportional zur Dosis. Bei höheren Dosen nimmt das Ausmaß der Resorption ab. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Amoxicillin liegen die Plasmakonzentrationen zwischen 6 – 11 mg/l. Nach Gabe einer Einzeldosis von 3 g Amoxicillin werden Plasmakonzentrationen von 27 mg/l erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden etwa 1 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht.


Verteilung

Die Proteinbindung von Amoxicillin beträgt etwa 17 %. In Serum, Lungengewebe, Bronchialsekreten, Mittelohrflüssigkeit, Galle und Urin werden rasch therapeutische Wirkstoffkonzentrationen erreicht. Bei gesunden Meningen diffundiert Amoxicillin nur geringfügig in den Liquor cerebrospinalis. Amoxicillin passiert die Plazenta. Ein geringer Prozentsatz tritt in die Muttermilch über.


Biotransformation und Elimination

Der Hauptausscheidungsweg von Amoxicillin führt über die Nieren. Etwa 60 – 80 % einer oral verabreichten Amoxicillin-Dosis werden innerhalb von 6 Stunden in unveränderter aktiver Form mit dem Harn ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird über die Galle eliminiert. Etwa 7 % bis 25 % der verabreichten Dosis werden zu inaktiver Penicilloinsäure abgebaut. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 1 – 1,5 Stunden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegt die Halbwertszeit zwischen 5 und 20 Stunden. Die Substanz ist hämodialysierbar.


Clarithromycin:



Resorption

Clarithromycin ist durch seine Struktur als 6-O-Methylerythromycin weitgehend magensäu­reunempfindlich. Der Wirkstoff wird nach oraler Gabe vorzugsweise im Dünndarm schnell und gleichmäßig resorbiert. Bei therapeutisch üblicher Tagesdosis von 2-mal 250 mg Clarithromycin werden beim Erwachsenen maximale Serumkonzentrationen von 1 bis 2 mg/ml erzielt, die Serumshalbwertzeiten liegen bei 3 bis 4 Stunden. Bei Gaben von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin wurden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich 2,8 mg/ml gemessen, die Serumhalbwertszeit lag bei 4,7 Stunden.


Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen liegt bei 52 % bis 55 %. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.


Verteilung

Bei einer Konzentration von 0,45 bis 4,5 µg Clarithromycin/ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Clarithromycin-Konzentration im Plasma ab. Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffes. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum 10fachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.


Gewebekonzentrationen von Clarithromycin (mg/kg, Steady State nach 2-mal 250 mg bzw.

2-mal 500 mg*):



1 Std.

4 Std.

12 Std.

Lunge*

Keine Angaben

17,5

3,8

Nasenschleimhaut

4,2

8,3

2,8

Tonsillen

1,8

6,7

2,6


Metabolismus/Elimination

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy (R)-Epimer von Clarithromycin mit maximalen Konzentrationen von 0,6 µg/ml nach einer Dosierung von täglich 2-mal 250 mg Clarithromycin. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen Dosis von 1200 mg Clarithromycin beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzel­dosen, 4,5 bis 4,8 Stunden, und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stun­den. Das nicht lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosen eine Sätti­gung erreicht. Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70 – 80 %) mit den Faeces erfolgt; 20 – 30 % werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach Gabe von täglich 2-mal 500 mg Cla­rithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin-Konzentrationen beobachtet.

Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jungen Patienten für Cmax2,4 µg/ml und bei den älteren Patienten 3,28 µg/ml ermittelt. Die Eliminations-Halbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang ste­hen.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Gabe von täglich 2-mal 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion (Kreatinin-Clearance 10,2 bis 122 ml/min) stiegen die Werte von Cmax, Cmin, t1/2und AUC an. Nach 5-tägiger Therapiedauer wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 µg/ml beobachtet. Ähnliche Ver­änderungen wurden bzgl. der Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter zeigten eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.


Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter leichter Leberschädigung wurden bzgl. der Pharmakokinetik von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten keine Veränderungen der pharmakokineti­schen Daten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.


  1. Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute und chronische Toxizität

Aus den Studien zur akuten und chronischen Toxizität der 3 einzelnen Wirkstoffe liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Für die Kombination von Pantoprazol, Amoxicillin und Clarithromycin wurde eine 4-Wochen-Studie am Hund durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass das toxikologische Profil der einzelnen Wirkstoffe durch die gleichzeitige Verabreichung über 4 Wochen nicht verändert wird:

In Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies war die Leber Zielorgan toxischer Wirkungen; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber nach einer Behandlung von 14 Tagen nachweisbar. Jedoch waren die toxischen Dosen beim Tier eindeutig höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Bei Ratten, die mit 150 mg/kg/d Clarithromycin behandelt wurden, zeigten sich kardiovaskuläre Missbildungen.


Kanzerogenität

In einer 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüberhinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratten während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt.

Bei den 2-Jahres-Studien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierungsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

Langzeituntersuchungen zur kanzerogenen Wirkung von Amoxicillin und Clarithromycin liegen nicht vor.


Mutagenität

Bei Mutagenitätsuntersuchungen der drei einzelnen Wirkstoffe (in vitround in vivo) fanden sich keine für die therapeutische Anwendung relvanten Hinweise auf mutagene Wirkungen.


Reproduktionstoxikologie

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden Anzeichen einer leichten Fetotoxizität von Pantoprazol bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet. Untersuchungen ergaben weder Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf teratogene Wirkungen. Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration in Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden keine Einflüsse von Amoxicillin auf die Trächtigkeit, embryotoxische Effekte oder Fehlbildungen festgestellt. In einer Prä-/Postnatalstudie mit Amoxicillin an der Ratte lag das Geburtsgewicht exponierter Ratten deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Missbildungen und Anomalien wurden jedoch nicht beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Clarithromycin in maternaltoxischen Dosen beim Kaninchen und beim Affen zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. In Studien an Ratten wurde keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei Mäusen traten bei der 70fachen klinischen Dosierung Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 - 30 %).


  1. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile


1 magensaftresistente Tablette (gelb) enthält:

Mannitol (E421) (0.0036 BE), Natriumcarbonat, Crospovidon, Povidon K90, Calciumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Povidon K25, Titandioxid (E171), Gelbes Eisenoxid (E 172), Propylenglycol, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat 80, Triethylcitrat.

Drucktinte: Schellack, Rotes Eisenoxid (E172), Schwarzes Eisenoxid (E172), Gelbes Eisenoxid (E172), konzentrierte Ammoniak-Lösung.


1 Filmtablette (weiß) enthält:

Carboxymethylstärke-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Povidon K25

Filmüberzug:Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E171)


1 Filmtablette (hellgelb) enthält:

Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K30, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talkum.

Filmüberzug: Hypromellose, Hyprolose, Propylenglycol, Sorbitanoleat, Vanillin, Sorbinsäure, Titandioxid (E171), Chinolingelb (E104), Aluminiumsalz.


6.2. Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


  1. Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


  1. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern. Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


6.5. Art und Inhalt des Behältnisses


Art des Behältnisses: Blister aus PVC/PVDC/Aluminium

Packungsgröße: Packung mit 7 Blisterstreifen mit jeweils 6 Tabletten (insgesamt 42 Tabletten):

14 (7 x 2) magensaftresistente Tabletten (Pantoprazol),

14 (7 x 2) Filmtabletten (Amoxicillin),

14 (7 x 2) Filmtabletten (Clarithromycin).


6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


  1. Inhaber der Zulassung


Takeda GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

78467 Konstanz

Tel.: 0800 825332 5

Fax: 0800 825332 9

E-mail: medinfo@takeda.de


  1. Zulassungsnummer


46213.00.00


  1. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


14.08.2000/28.08.2013


  1. Stand der Information


August 2013


  1. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig.

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