Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

ZacPac^®

40 mg/1.000 mg/500 mg Tabletten

ZacPac enthält drei verschiedene Wirkstoffe. Jeder Wirkstoff liegt in einer eigenen Darreichungsform vor:

1 magensaftresistente Tablette (gelb) enthält 40 mg Pantoprazol (als Pantoprazol-Natrium 1.5 H₂O) zum Einnehmen.

1 Filmtablette (weiß) enthält 1000 mg Amoxicillin (als Amoxicillin-Trihydrat) zum Einnehmen.

1 Filmtablette (hellgelb) enthält 500 mg Clarithromycin zum Einnehmen

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Kombinationspackung mit:

Magensaftresistenten Tabletten; gelbe, ovale bikonvexe Tabletten, mit einseitiger Bedruckung „P40“ in brauner Drucktinte

Filmtabletten; weiße, längliche Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe

Filmtabletten; hellgelbe, ovale Filmtabletten

4.1. Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera mit dem Ziel der Verringerung der Häufigkeit eines durch diesen Erreger bedingten Wiederauftretens von Zwölffingerdarmgeschwüren (Ulcera duodeni) und Magengeschwüren (Ulcera ventriculi).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi ist bei nachgewiesener Infektion mit Helicobacter pylori eine Beseitigung (Eradikation) der Infektion durch eine Kombinationstherapie anzustreben.

Die Kombinationspackung enthält 7 Blisterstreifen mit jeweils 2 gelben Tabletten (Wirkstoff: Pantoprazol), 2 weißen Filmtabletten (Wirkstoff: Amoxicillin) und 2 hellgelben Filmtabletten (Wirkstoff: Clarithromycin).

Von jedem Wirkstoff wird morgens und abends 1 Tablette mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die gelbe und die hellgelbe Tablette sind ungeteilt und unzerkaut einzunehmen. Die weiße Tablette kann – um das Schlucken zu erleichtern – durch die Bruchkerbe

geteilt als zwei halbe Tabletten eingenommen werden. Die Einnahme soll morgens 1 Stunde vor dem Frühstück und abends 1 Stunde vor dem Abendessen erfolgen.

ZacPac wird im Regelfall über 7 Tage gegeben; die Behandlung kann maximal auf bis zu 2 Wochen verlängert werden.

Die europäische Richtlinie (Maastricht IV/Florenz Consensus Report, 2012) empfiehlt die Anwendung Clarithromycin enthaltender Tripel-Therapien zur Behandlung der Helicobacter pylori-Infektion ohne vorhergender Durchführung von Resistenztests nur in Regionen, in denen die Rate der Clarithromycin-Resistenz nicht über 15 – 20 % liegt. Hintergrund dieser Empfehlung sind Erkenntnisse nach denen im Fall einer Clarithromycin-Resistenz die Erfolgsrate bei der Eradikation der Helicobacter pylori–Infektion mit Hilfe einer Tripel-Therapie auf 10 – 30 % absinkt. Derzeit liegen aber keine Hinweise darauf vor, dass diese kritische Schwelle der Clarithromycin-Resistenz in Deutschland überschritten wird. In einer systematischen Europa-weiten Studie (2012) wurde eine Rate der primären Clarithromycin-Resistenz von 6,9 % für Deutschland festgestellt.

Falls eine Weiterbehandlung mit einer Pantoprazol-Monotherapie zur Absicherung der Abhei­lung der Geschwüre angezeigt ist, stehen hierfür magensaftresistente Tabletten mit 40 mg Pantoprazol zur Verfügung.

Bisher liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von Kindern mit ZacPac vor.

ZacPac darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe, substituierte Benzimidazole, Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin), Penicillin oder einen der sonstigen Bestandteile generell nicht angewendet werden.

Eine Kreuzallergie mit anderen Beta-Lactam-Antibiotika wie Cephalosporinen ist in Betracht zu ziehen.

ZacPac darf nicht bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Funktionsstörungen der Leber oder Nieren (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) angewendet werden, da derzeit noch keine klinischen Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Anwendung der Kombinationstherapie bei diesen Patienten vorliegen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion darf ZacPac nicht gemeinsam mit Colchicin angewendet werden. Das Risiko erhöht sich mit der gleichzeitigen Anwendung eines P-Glykoprotein-Inhibitors oder eines starken CYP3A4-Inhibitors.

ZacPac darf nicht gleichzeitig mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin einge­nommen werden, da durch Clarithromycin eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und „Torsade de pointes“ (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können. ZacPac darf nicht gleichzeitig mit Ergotamin oder Dihy­droergotamin eingenommen werden, da durch Clarithromycin eine Ergotoxizität ausgelöst werden kann.

ZacPac darf nicht angewendet werden bei Patienten mit QT-Intervallverlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie (einschließlich „Torsade de pointes“) in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Aufgrund des Risikos einer Rhabdomyolyse darf ZacPac nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin eingenommen werden. Eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln sollte während der ZacPac-Einnahme ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mit besonderer Vorsicht sollte ZacPac bei Personen angewendet werden, die in ihrer Vorge­schichte an ausgeprägten Allergien oder an Asthma litten.

Bei Patienten mit viralen Erkrankungen, insbesondere mit Mononucleosis infectiosa, oder bei Patienten mit lymphatischer Leukämie, sollte ZacPac nicht angewendet werden, da diese Patienten verstärkt zu erythematösen Hautreaktionen neigen.

Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit ZacPac abgesehen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist.

ZacPac darf nicht zusammen mit Atazanavir eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor einer Behandlung mit ZacPac muss eine eventuelle Bösartigkeit von Magengeschwüren bzw. eine maligne Erkrankung des Ösophagus ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit ZacPac möglicherweise auch die Beschwerden bösartiger Erkrankungen vermindert und sich so die Diagnosestellung verzögern kann.

Vor Beginn der Behandlung mit ZacPac ist eine sorgfältige Anamnese hinsichtlich früherer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline und Cephalosporine zu erheben. Die Möglichkeit einer Kreuzallergie (10 – 15 %) gegen Cephalosporine ist in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten, die mit Penicillin behandelt wurden, sind schwerwiegende und mitunter tödliche (anaphylaktoide) Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Dieses Risiko ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika erhöht.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syn­drom, toxischer epidermaler Nekrolyse, DRESS und Purpura Henoch-Schoenlein ist die Therapie mit ZacPac sofort abzubrechen. Geeignete Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) sind dringend einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8 unter „Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen“).

Bei Auftreten schwerer, anhaltender Durchfälle sollte an eine pseudomembranöse Kolitis gedacht werden (in den meisten Fällen verursacht durch Clostridium difficile). Über Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis zur tödlich verlaufenden Kolitis auftreten kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall, der während oder nach der Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. CDAD kann auch noch 2 Monate nach Therapieende auftreten. Deshalb ist eine sorgfältige Anamnese nötig.

In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden und eine geeignete Therapie ist einzuleiten. Antiperistaltika sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Eine langfristige Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu einem vermehrten Wachstum nicht empfindlicher Erreger oder Pilze führen. Die Patienten sind daher sorgfältig auf Zeichen einer Superinfektion zu überwachen.

Hohe Amoxicillin-Konzentrationen im Harn können zu einer Ausfällung des Wirkstoffs in Blasenkathetern führen. Die Katheter sollten deshalb in regelmäßigen Abständen visuell überprüft werden. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung ist zu gewährleisten, um die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Amoxicillin-Kristallurie zu vermindern.

Eine hochdosierte Behandlung mit Beta-Lactamen kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe auch Abschnitt 4.3) oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte, behandelter Epilepsie und Erkrankungen der Hirnhäute im Ausnahmefall zu Krampfanfällen führen.

Das Auftreten eines generalisierten Erythems mit Fieber und Pustelbildung zu Beginn der Behandlung sollte den Verdacht auf eine generalisierte akute exanthematöse Pustulose erregen. Diese erfordert das Absetzen der Behandlung. Jede weitere Gabe von ZacPac ist kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sind die Serumkonzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), der Gamma-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde im Zusammenhang mit Clarithromycin von Leberfunktionsstörungen, einschließlich erhöhten Leberenzymwerten, und hepatozellulären Schädigungen und/oder cholestatischer Hepatitis mit oder ohne Ikterus berichtet. Diese Leberfunktionsstörung kann schwer sein, ist jedoch in der Regel reversibel. In einigen Fällen wurde von einer Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, die in der Regel mit schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder begleitenden Medikationen in Zusammenhang stand. Die Anwendung von ZacPac muss sofort abgebrochen werden, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder ein empfindliches Abdomen auftreten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) darf ZacPac nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien (wie z. B. Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion von Antibiotika-resistenten Organismen führen (siehe auch unter Abschnitt 5.1 „Clarithromycin“).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer erhöhten Neigung zu QT-Intervallverlängerungen und „Torsades de pointes“ in Zusammenhang stehen, angewendet wird.

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleich­zeitige Gabe mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Über eine Verschlechterung einer bestehenden Myasthenia gravis wurde bei Patienten, die Clarithromycin erhielten, berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Arzneimitteln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/Insulin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Bei gleichzeitiger Einnahme tritt bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon ggf. eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auf, was zu Hypoglykämie führen kann. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Orale Antikoagulantien:

Es besteht das Risiko einer schwerwiegenden Blutung sowie signifikanter Erhöhungen des INR-Werts und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin zusammen mit Warfarin verabreicht wird. Auch die gleichzeitige Gabe von Amoxicillin und Antikoagulatien vom Cumarin-Typ kann die Blutungszeit verlängern. Veränderungen der Prothrombinzeit und/oder INR wurden auch für die gleichzeitige Gabe von Pantoprazol berichtet. In der Zeit, wo Patienten gleichzeitig ZacPac und orale Antikoagulantien einnehmen, ist eine engmaschige Kontrolle des INR-Werts bzw. der Prothrombinzeit angezeigt.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von ZacPac und Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Makroliden wurde auch für Clarithromycin eine Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorenkonzentration berichtet. Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptomen einer Myopathie zu beobachten. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin oder Pravastatin), ist in Betracht zu ziehen.

Kinder

Bisher liegen keine Erfahrungen über die Behandlung von Kindern mit ZacPac vor. ZacPac darf nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden.

In humankinetischen Interaktionsstudien wurde Pantoprazol zusammen mit den Antibiotika Clarithromycin und Amoxicillin verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Bei den in ZacPac enthaltenen Wirkstoffen sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

Arzneimittel zur Behandlung von HIV:

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und anderen HIV-Arzneimitteln, deren Resorption pH-abhängig ist, zusammen mit Protonenpumpenhemmern kann zu einer erheblichen Herabsetzung der Bioverfügbarkeit dieser HIV-Medikamente führen und dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel beeinträchtigen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit Atazanavir nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) mit Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70 %igen Reduktion der 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin-Exposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %.

Die gleichzeitige Einnahme von ZacPac und Atazanavir ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Ritonavir wurde eine signifikante Hemmung des Abbaus von Clarithromycin, insbesondere der Bildung des 14-Hydroxy-Metaboliten, beobach­tet. Bei kombinierter Gabe dieser Arzneimittel sollte daher bei nierengesunden Patienten die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten nicht gleichzeitig mit Ritonavir und Clarithromycin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Etravirin

Die Clarithromycin-Spiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht.

Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen:

Pantoprazol kann die Resorption von Arzneimitteln mit pH-abhängiger Bioverfügbarkeit (z. B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib) herabsetzen.

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere Cla­rithromycin-Konzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptomen einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentrationen (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleich­zeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht:

Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol während der Therapie mit Amoxicillin kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen und wird daher nicht empfohlen.

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter, P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden.

Pantoprazol

Weitere Interaktionsstudien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolisierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkung.

Amoxicillin

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Amoxicillin ist eine gesteigerte Resorption von Digoxin möglich. Die Anpassung der Digoxin-Dosis kann erforderlich sein.

Antikoagulanzien

Die gleichzeitige Gabe von Amoxicillin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ kann die Blutungszeit verlängern. Eine Anpassung der Antikoagulanzien-Dosis kann erforderlich sein. Eine große Anzahl von Fällen mit erhöhter Aktivität oraler Gerinnungshemmer wurde von Patienten berichtet, die Antibiotika erhielten. Infektionen und Entzündungen sowie das Alter und der Allgemeinzustand des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu beurteilen, inwieweit die Infektion beziehungsweise ihre Behandlung für das Auftreten von INR-Störungen jeweils verantwortlich ist. Einige Antibiotika-Klassen sind jedoch häufiger beteiligt, besonders Fluorchinolone, Makrolide, Tetracycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine.

Methotrexat

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Amoxicillin und Methotrexat berichtet, welche zu Methotrexat-Toxizität (Myelosuppression, Mucositis) geführt haben.

Bei Patienten, die gleichzeitig Amoxicillin und Methotrexat erhalten, sollten die Methotrexat-Spiegel im Serum engmaschig überwacht werden. Amoxicillin vermindert die renale Ausscheidung von Methotrexat, vermutlich aufgrund einer kompetitiven Hemmung der tubulären Sekretion.

Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Amoxicillin mit:

Orale hormonale Kontrazeptiva

Die Gabe von Amoxicillin kann die Plasmaspiegel von Östrogenen und Progesteron vorübergehend senken und die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen. Daher wird empfohlen, zusätzlich nicht-hormonale kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.

Sonstige Wechselwirkungen:

• Forcierte Diurese führt durch gesteigerte Elimination zu einer Verminderung der Amoxicillin-Konzentrationen im Blut.

• Es wird empfohlen, bei einer Harnzuckerbestimmung während der Behandlung mit Amoxicillin auf enzymatische Glukoseoxidase-Methoden zurückzugreifen. Aufgrund der hohen Amoxicillin-Konzentrationen im Harn kommt es bei chemischen Methoden häufig zu falsch-positiven Ergebnissen.

• Amoxicillin kann bei Schwangeren die Estriol-Menge im Harn vermindern.

• Hohe Konzentrationen von Amoxicillin können zu erniedrigten Werten bei Untersuchungen des Serumglukosespiegels führen.

• Amoxicillin kann bei Verwendung kolorimetrischer Methoden die Proteinbestimmung beeinflussen.

Clarithromycin

Die Einnahme der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin die Plasmaspiegel von Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können das Risiko ventrikulärer Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsade de pointes“, erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des Zentralnervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentration von Clarithromycin beeinflussen.

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die relevante Produktinformation des verabreichten CYP3A4-Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren dieses Stoffwechselsystems wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Nevirapin oder Efavirenz können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 30 – 40 % senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts – 14-Hydroxy-Clarithromycin – um etwa den gleichen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Hauptstoffwechselprodukt bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clari-thromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkung der Begleitmedikation führen kann.

Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoff­wechselt wird.

Bei der gleichzeitigen Einnahme eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder eine Überwachung/Monitoring des Patienten vorgenommen werden.

Antiarrhythmika

Es wurde über „Torsade de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Über­wachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen.

Carbamazepin, Theophyllin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Carbamazepin bzw. Theophyllin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration dieser Wirkstoffe möglich. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentration dieser Wirkstoffe wird empfohlen.

Digoxin

Digoxin ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen Pgp. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspiegel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten.

Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxinvergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serum­konzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen.

In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (C_max) beobachtet.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7fache nach intravenöser Gabe und um das 7fache nach oraler Gabe. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Triazolam.

Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.

Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Zidovudin wurden bei Erwachsenen infolge verminderter intesti­naler Aufnahme verminderte Zidovudin-Konzentrationen im Serum nachgewiesen. Daher sollte eine um vier Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleich­zeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen:

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der Arzneimittel-Konzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Phenytoin und Valproat

Zusätzlich liegen Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln vor, deren Metabolisierung durch CYP3A nicht bekannt war (z. B. Phenytoin, Valproat und Hexobarbital). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.

Verapamil

Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden in Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.

Schwangerschaft

Für ZacPac liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Pantoprazol:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Pantoprazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Amoxicillin:

Begrenzte Daten zur Verwendung von Amoxicillin während der Schwangerschaft lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. In einer Einzelstudie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Clarithromycin:

Daten aus der Anwendung von Clarithromycin während des 1. Trimenons aus über 200 Schwangerschaften ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder andere schädliche Wirkungen auf das Neugeborene. Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangeren, die Clarithromycin im 1. Trimenon eingenommen hatten, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Fehlgeburt.

Zurzeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Ergebnisse aus Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist unbekannt.

ZacPac sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Milch ausgeschieden wird. Beim Menschen wurde über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch berichtet.

Amoxicillin geht in die Muttermilch über. Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss.

Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen.

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb kann es bei gestillten Säuglingen zu Veränderungen der Darmflora mit Durchfällen und zu einer Sprosspilzbesiedelung kommen, so dass das Stillen eventuell unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei der Entscheidung, ob das Stillen unterbrochen/weitergeführt oder die Therapie mit ZacPac unterbrochen/weitergeführt wird, sollten daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit ZacPac für die Mütter gegeneinander abgewogen werden.

Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Sehstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung, können auftreten. Betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Da ZacPac eine Kombinationspackung ist, die 3 arzneilich wirksame Bestandteile (Pantoprazol, Amoxicillin und Clarithromycin) enthält, können Nebenwirkungen von jedem dieser Wirkstoffe hervorgerufen werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Einzelnen können folgende Nebenwirkungen auftreten:

Pantoprazol

Bei etwa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Arzneimittel-Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichteten UAWs sind Diarrhoe und Kopfschmerzen, beide treten bei ca. 1 % der Patienten auf.

Die unten stehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen in der oben aufgeführten Häufigkeitsangabe (siehe zu Beginn des Abschnitts 4.8) an.

Es ist nicht möglich Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt” versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Amoxicillin

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die oben aufgeführten Häufigkeitsangaben (siehe zu Beginn des Abschnitts 4.8) zugrunde gelegt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Superinfektionen und Besiedelung mit resistenten Erregern oder Hefen, wie z. B. orale und vaginale Candidiasis, nach längerer oder wiederholter Anwendung von Amoxicillin.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Eosinophilie und hämolytische Anämie.

Sehr selten

Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Anämie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verlängerung der Blutungs- und Prothrombinzeit. Alle diese Nebenwirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

Larynxödem, Serumkrankheit, allergische Vaskulitis, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschließlich Hyperkinesie, Schwindel und Krampfanfälle. Krampfanfälle können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie, Meningitis oder unter hoher Dosierung auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Magenbeschwerden, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Flatulenz, weicher Stuhl, Diarrhö, Enantheme (insbesondere im Mundbereich), trockener Mund, Geschmacksstörungen. Diese Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt sind überwiegend leicht und klingen häufig entweder bereits während der Behandlung oder sehr bald nach Behandlungsende ab. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen lässt sich im Allgemeinen durch die Einnahme von Amoxicillin mit einer Mahlzeit reduzieren.

Selten

Oberflächliche Zahnverfärbungen. Die Verfärbungen lassen sich gewöhnlich durch Zähneputzen entfernen.

Sehr selten

Bei Auftreten einer schweren und anhaltenden Diarrhö muss an die Möglichkeit einer sehr seltenen pseudomembranösen Kolitis gedacht werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden (siehe unten Abschnitt "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen").

Bildung einer schwarzen Haarzunge.

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