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Zeklen 10 mg/40 mg tabletten



Gebrauchsinformation Zeklen 10 mg/40 mg tabletten

Gebrauchsinformation:

Information fur Patienten

ZEKLEN® 10 mg/10 mg Tabletten ZEKLEN® 10 mg/20 mg Tabletten ZEKLEN® 10 mg/40 mg Tabletten ZEKLEN® 10 mg/80 mg Tabletten Wirkstoffe: Ezetimib und Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfaltig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthalt wichtige Informationen.

•    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht mochten Sie diese spater nochmals lesen.

•    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

•    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen personlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

•    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist ZEKLEN und wofur wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Einnahme von ZEKLEN beachten?

3.    Wie ist ZEKLEN einzunehmen?

4.    Welche Nebenwirkungen sind moglich?

5.    Wie ist ZEKLEN aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist ZEKLEN und wofur wird es angewendet?

ZEKLEN ist ein Arzneimittel zur Senkung erhohter Cholesterinwerte.

ZEKLEN senkt das Gesamtcholesterin, die Werte von „schlechtem“ LDL-Cholesterin und weiteren Fetten, den sog. Triglyzeriden, im Blut. AuBerdem erhoht ZEKLEN die Werte von „gutem“ HDL-Cholesterin.

ZEKLEN senkt die Cholesterinwerte durch zwei Wirkmechanismen: Der Wirkstoff Ezetimib vermindert die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm und lasst somit den Cholesterinspiegel im Blut sinken. Der Wirkstoff Simvastatin aus der Klasse der „Statine“ hemmt die korpereigene Cholesterinproduktion in der Leber.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsachlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird haufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den GefaBwanden von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Belage (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques konnen letztendlich zu einer Verengung der Arterien fuhren. Diese Verengung kann zu einer Durchblutungsstorung bis hin zum GefaBverschluss von lebenswichtigen Organen wie Herz oder Gehirn fuhren. Ein GefaBverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslosen.

HDL-Cholesterin wird haufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beitragt, dass sich „schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko fur Herzerkrankungen erhohen konnen.

ZEKLEN wird bei den Patienten angewendet, deren Cholesterinwerte nicht durch eine cholesterinreduzierte Ernahrung allein gesenkt werden konnen. Sie sollten Ihre cholesterinreduzierte Ernahrung wahrend der Behandlung mit diesem Arzneimittel fortsetzen.

ZEKLEN wird zusatzlich zu einer cholesterinreduzierten Ernahrung angewendet, wenn Sie:

•    erhohte Cholesterinwerte oder erhohte Fettwerte im Blut haben (bei primarer Hypercholesterinamie [heterozygote familiare und nicht familiare] oder gemischter Hype rlipidamie),

-    fur deren Behandlung ein Wirkstoff aus der Klasse der Statine allein nicht ausreicht.

-    wenn Sie zur Behandlung bereits ein Statin und Ezetimib als einzelne Tabletten erhalten haben.

•    an einer Erbkrankheit leiden, welche zu erhohten Cholesterinwerten im Blut fuhrt (homozygote familiare Hypercholesterinamie). Sie erhalten in diesen Fallen meist weitere Behandlungen.

ZEKLEN ist nicht zur Unterstutzung einer Gewichtsabnahme geeignet.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von ZEKLEN beachten?

   ZEKLEN darf nicht eingenommen werden,

•    wenn Sie allergisch oder uberempfindlich gegen die Wirkstoffe Ezetimib oder Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6 (Inhalt der Packung und weitere Informationen) genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

•    wenn Sie gegenwartig an einer Lebererkrankung leiden

•    wenn Sie schwanger sind oder stillen

•    wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel mit ZEKLEN einnehmen:

-    Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit den Wirkstoffen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol

-    Antibiotika zur Behandlung von Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin

-    Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwache AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

-    Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen Boceprevir oder Telaprevir

-    Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

-    Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Gemfibrozil

-    Arzneimittel zur Unterdruckung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirkstoff Ciclosporin, welche oft nach Organverpflanzungen (Organtransplantationen) eingesetzt werden

-    Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebarmutterschleimhaut auberhalb der Gebarmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

•    wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem Wirkstoff Fusidinsaure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche Arzneimittel gegeben wurden.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu dieser Liste gehort.

   Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen

Informieren Sie Ihren Arzt:

•    uber alle gesundheitlichen Probleme und uber Allergien.

•    wenn Sie in erheblichem Mabe Alkohol zu sich nehmen oder wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. ZEKLEN ist moglicherweise nicht fur Sie geeignet.

•    wenn eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit ZEKLEN zeitweise zu unterbrechen.

wenn Sie asiatischer Abstammung sind, da fur Sie eine andere Dosis geeignet sein konnte.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, um Ihre Leberfunktion zu uberprufen, aber auch wahrend Sie ZEKLEN einnehmen, sofern Sie Anzeichen von Leberproblemen haben. Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch wahrend der Behandlung untersuchen, um Ihre Leberfunktion weiterhin zu uberprufen.

Wahrend der Behandlung mit ZEKLEN wird Ihr Arzt Sie engmaschig uberwachen, wenn Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln, besteht, wenn Sie erhohte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, ubergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit ZEKLEN mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Die gemeinsame Anwendung von ZEKLEN und bestimmten Cholesterinsenkern, den Fibraten, sollte vermieden werden, da ZEKLEN in der Kombinationsbehandlung mit Fibraten nicht untersucht wurde.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwache der Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fallen schwerwiegend sein konnen, was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen fuhren kann; dabei kam es auch sehr selten zu Todesfallen.

Das Risiko fur einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhoht sich mit steigender Dosis von ZEKLEN insbesondere bei der ZEKLEN 10 mg/80 mg Dosierung. Daruber hinaus besteht dieses erhohte Risiko bei Patienten:

•    mit Nierenfunktionsstorungen

•    mit Schilddrusenerkrankungen

•    uber 65 Jahre

•    weiblichen Geschlechts

•    die bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin), oder unter Fibraten (z. B. Gemfibrozil und Bezafibrat) hatten

•    mit einer erblichen Muskelerkrankung oder mit einer erblichen Muskelerkrankung in der Familie.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine oder mehrere der genannten Erkrankungen bzw. Umstande auf Sie zutreffen.

Einnahme von ZEKLEN zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden, denn die Einnahme von ZEKLEN mit diesen Arzneimitteln kann das Risiko fur Erkrankungen der Muskulatur erhohen (einige dieser Arzneimittel wurden bereits oben unter ZEKLENdarf nicht eingenommen werden aufgezahlt).

•    Arzneimittel zur Unterdruckung des Immunsystems (Immunsuppressiva) mit dem Wirkstoff Ciclosporin

•    Arzneimittel zur Behandlung von Wucherungen der Gebarmutterschleimhaut auberhalb der Gebarmutter (Endometriose) mit dem Wirkstoff Danazol (ein synthetisches Hormon)

•    Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen mit Wirkstoffen wie Itraconazol,

Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol

•    Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit Wirkstoffen aus der Klasse der Fibrate wie

Gemfibrozil und Bezafibrat

•    Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit den Wirkstoffen Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsaure. Nehmen Sie Fusidinsaure nicht zusammen mit diesem Arzneimittel ein. Siehe auch Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

•    Arzneimittel zur Behandlung der Immunschwache AIDS aus der Wirkstoffklasse der HIV-Protease-Hemmer mit Wirkstoffen wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

•    Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen mit den Wirkstoffen Boceprevir oder Telaprevir

•    Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen mit dem Wirkstoff Nefazodon

•    Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstorungen mit dem Wirkstoff Amiodaron

•    Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von anderen Herzerkrankungen mit den Wirkstoffen Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin

•    Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Niacin oder Nicotinsaure in hohen Dosen (1 g oder mehr pro Tag)

•    Arzneimittel zur Behandlung von Gicht mit dem Wirkstoff Colchicin.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, die nicht in der Aufzahlung genannt sind, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

•    Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Fluindion, Phenprocoumon oder Acenocoumarol (Antikoagulanzien)

   Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin mit dem Wirkstoff Colestyramin, denn er beeintrachtigt die Wirkungsweise von ZEKLEN

•    ein weiteres Arzneimittel aus der Gruppe der Fibrate mit dem Wirkstoff Fenofibrat

•    Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose mit dem Wirkstoff Rifampicin.

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Árzten bei der Verschreibung eines neuen Arzneimittels mit, dass Sie ZEKLEN einnehmen.

   Einnahme von ZEKLEN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getranken

Grapefruitsaft enthalt einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung einiger Arzneimittel einschlieblich ZEKLEN verandern. Sie sollten den Genuss von Grapefruitsaft vermeiden, denn er konnte Ihr Risiko fur Muskelerkrankungen erhohen.

   Schwangerschaft und Stillzeit

Sie durfen ZEKLEN nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie wahrend der Behandlung mit ZEKLEN schwanger werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt mit.

Sie durfen ZEKLEN nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob die in ZEKLEN enthaltenen Wirkstoffe in die Muttermilch ubergehen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

   Kinder

ZEKLEN wird nicht fur die Behandlung von Kindern unter 10 Jahren empfohlen.

   Verkehrstuchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass ZEKLEN die Verkehrstuchtigkeit oder die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen beeintrachtigt. Es ist jedoch zu berucksichtigen, dass manchen Personen nach der Einnahme von ZEKLEN schwindlig wird. In diesen Fallen sollten Sie erst dann wieder ein Fahrzeug fuhren oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich wieder besser fuhlen.

   ZEKLEN enthalt Milchzucker (Lactose)

ZEKLEN enthalt Milchzucker (Lactose). Wenn Sie bestimmte Zuckerarten nicht vertragen, wenden Sie sich vor der Einnahme dieses Arzneimittels an Ihren Arzt.

3. Wie ist ZEKLEN einzunehmen?

Ihr Arzt wird Ihnen die fur Sie geeignete Tablettenstarke entsprechend Ihrer bisherigen Behandlung und Ihrer individuellen Risikofaktoren verordnen.

Die Tablette hat keine Bruchrille und soll nicht geteilt werden.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

•    Vor Beginn der Behandlung mit ZEKLEN sollten Sie eine geeignete cholesterinreduzierte Ernahrung beginnen.

•    Sie sollten diese cholesterinreduzierte Ernahrung auch wahrend der Behandlung mit ZEKLEN fortsetzen.

Erwachsene: Die Dosis ist eine Tablette ZEKLEN zur einmal taglichen Einnahme.

Jugendliche (10 bis 17 Jahre): Die Dosis ist eine Tablette ZEKLEN zur einmal taglichen Einnahme (eine Tageshochstdosis von einmal 10 mg/40 mg darf nicht uberschritten werden).

Die Dosis von ZEKLEN 10 mg/80 mg Tabletten wird nur fur Erwachsene mit stark erhohten Cholesterinwerten und hohem Risiko fur Herzinfarkt oder Schlaganfall empfohlen, die ihre Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben.

Bitte nehmen Sie die Tablette mit einem Glas Wasser am Abend ein (da die korpereigene Cholesterinproduktion in der Leber hauptsachlich in der Nacht stattfindet).

Die Tabletten konnen unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn Ihnen Ihr Arzt ZEKLEN zusammen mit einem weiteren Cholesterinsenker mit dem Wirkstoff Colestyramin oder mit anderen Arzneimitteln, die Anionenaustauscher enthalten, verordnet hat, nehmen Sie ZEKLEN mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

   Wenn Sie eine groBere Menge von ZEKLEN eingenommen haben, als Sie sollten

•    Wenden Sie sich an einen Arzt oder Apotheker.

   Wenn Sie die Einnahme von ZEKLEN vergessen haben

•    Holen Sie die Einnahme nicht nach, sondern setzen Sie die Behandlung am nachsten Tag zur gewohnten Zeit mit der Einnahme der verordneten Dosis fort.

   Wenn Sie die Behandlung mit ZEKLEN abbrechen

•    Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt oder Apotheker, denn Ihr Cholesterinwert

kann wieder ansteigen.


Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind moglich?

Wie alle Arzneimittel kann ZEKLEN Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten mussen (siehe unter 2. Was mussen Sie vor der Einnahme von ZEKLENbeachten?).


Folgende Nebenwirkungen wurden haufig berichtet (kann bis zu 1 von 10 Anwendern betreffen):

•    Muskelschmerzen

•    erhohte Laborwerte bei Blutuntersuchungen der Leberfunktion (Transaminasen)    und/oder

_Muskelfunktion (Kreatinphosphokinase)_


Folgende Nebenwirkungen wurden gelegentlich berichtet (kann bis zu 1 von 100 Anwendern

betreffen):

•    erhohte Laborwerte bei Blutuntersuchungen der Leberfunktion, erhohte Blutharnsaurewerte, verlangerte Blutgerinnungszeit, EiweiB im Urin, Gewichtsabnahme

•    Schwindel, Kopfschmerzen, Kribbeln    (Parasthesien)

   Bauchschmerzen, Verdauungsstorungen, Blahungen, Ubelkeit, Erbrechen, Blahbauch, Durchfall, trockener Mund, Sodbrennen

•    Hautausschlag, Juckreiz, nassender juckender Hautausschlag (Nesselsucht)

•    Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,    Druckempfindlichkeit der Muskeln, Muskelschwache

oder -spasmen, Nackenschmerzen, Schmerzen in Armen und Beinen, Ruckenschmerzen

•    ungewohnliche Mudigkeit oder Abgeschlagenheit, Unwohlsein, Schmerzen im Brustkorb, Schwellungen insbesondere in Handen oder FuBen

•    Schlafstorungen, Schlaflosigkeit_


Daruber hinaus wurden folgende Nebenwirkungen von Patienten berichtet, die entweder mit ZEKLEN

oder Arzneimitteln, die einzeln die Wirkstoffe Ezetimib oder Simvastatin enthalten, behandelt

wurden:

•    erniedrigte Anzahl der roten Blutkorperchen (Blutarmut oder Anamie), verminderte Anzahl der Blutplattchen (Thrombozytopenie), die zu erhohter Blutungsneigung fuhren kann

•    taubes Gefuhl oder Schwache in den Armen und Beinen; Beeintrachtigung des Erinnerungsvermogens, Gedachtnisverlust, Verwirrung

•    Atemprobleme einschlieBlich lange andauerndem Husten und/oder Kurzatmigkeit oder Fieber

•    Verstopfung

•    Entzundung der Bauchspeicheldruse oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen

•    Leberentzundung oder Gelbsucht mit den folgenden Beschwerden: Gelbfarbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunkler Urin oder heller Stuhl, Mudigkeits- oder Schwachegefuhl, Appetitlosigkeit, Leberversagen, Gallensteinleiden oder Entzundung der Gallenblase (was zu Bauchschmerzen, Ubelkeit und Erbrechen fuhren kann)

•    Haarausfall, rotlicher Hautausschlag mit manchmal zielscheibenformigem Aussehen (Erythema multiforme)

   eine Uberempfindlichkeitsreaktion einschlieBlich einiger der folgenden Anzeichen: Uberempfindlichkeit, allergische Reaktionen mit Schwellungen an Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die Probleme beim Atmen oder Schlucken verursachen konnen und einer sofortigen arztlichen Behandlung bedurfen, Gelenkschmerzen oder -entzundung, Entzundung von BlutgefaBen, ungewohnlichen blauen Flecken, Ausschlagen und Schwellungen der Haut, Hautausschlag mit juckenden Quaddeln (Nesselsucht), Sonnenempfindlichkeit der Haut, Fieber,

_Hitzewallung (Flushing), Atemnot und Unwohlsein, ein Krankheitsbild mit Hautausschlag,


Gelenkerkrankungen und Veranderungen der weiBen Blutkorperchen (Lupus-ahnliches Krankheitsbild)

   Erkrankung der Muskulatur mit Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Schwache oder Krampfen; Zerfall von Skelettmuskelzellen (Rhabdomyolyse); Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss

•    verminderter Appetit

•    Hitzewallungen, Bluthochdruck

•    Schmerzen

•    Erektionsstorung

•    Depression

•    veranderte Laborwerte bei einigen Leberfunktionstests_


Mogliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet wurden:

•    Schlafstorungen einschlieBlich Alptraume

•    Storung der Sexualfunktion

•    Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus):

Das Risiko fur die Entwicklung einer Blutzuckererkrankung wird groBer, wenn Sie erhohte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, ubergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr _Arzt wird Sie wahrend der Behandlung mit ZEKLEN uberwachen._


Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwache der Muskulatur bemerken, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fallen schwerwiegend sein konnen, was bis zu einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen fuhren kann; dabei kam es auch sehr selten zu Todesfallen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch fur Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

5. Wie ist ZEKLEN aufzubewahren?

•    Bewahren Sie dieses Arzneimittel fur Kinder unzuganglich auf.

•    Sie durfen dieses Arzneimittel nach dem angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Dieses finden Sie unter der Angabe „Verwendbar bis“ auf dem Umkarton/dem Behaltnis.

•    ZEKLEN Tabletten nicht uber 30 °C lagern.

Bitte bewahren Sie das Arzneimittel in der Originalverpackung auf, um es vor Feuchtigkeit und Licht zu schutzen.

Entsorgen Sie dieses Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker oder Ihren ortlichen Entsorgungsbetrieb, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen ►    Was ZEKLEN enthalt:

•    Die Wirkstoffe sind: Ezetimib und Simvastatin.

Eine ZEKLEN 10 mg/10 mg Tablette enthalt 10 mg Ezetimib und 10 mg Simvastatin. Eine ZEKLEN 10 mg/20 mg Tablette enthalt 10 mg Ezetimib und 20 mg Simvastatin.

Eine ZEKLEN 10 mg/40 mg Tablette enthalt 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin. Eine ZEKLEN 10 mg/80 mg Tablette enthalt 10 mg Ezetimib und 80 mg Simvastatin.

• Die sonstigen Bestandteile sind:

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), Citronensaure-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose, Propylgallat (Ph.Eur.).

   Wie ZEKLEN aussieht und Inhalt der Packung

ZEKLEN 10 mg/10 mg Tabletten sind weiBe bis gebrochen weiBe, kapselformige Tabletten mit der Aufpragung „311“ auf einer Seite. Diese Tablette hat keine Bruchrille und ist nicht zur Teilung vorgesehen.

ZEKLEN 10 mg/20 mg Tabletten sind weiBe bis gebrochen weiBe, kapselformige Tabletten mit der Aufpragung „312“ auf einer Seite. Diese Tablette hat keine Bruchrille und ist nicht zur Teilung vorgesehen.

ZEKLEN 10 mg/40 mg Tabletten sind weiBe bis gebrochen weiBe, kapselformige Tabletten mit der Aufpragung „313“ auf einer Seite. Diese Tablette hat keine Bruchrille und ist nicht zur Teilung vorgesehen.

ZEKLEN 10 mg/80 mg Tabletten sind weiBe bis gebrochen weiBe, kapselformige Tabletten mit der Aufpragung „315“ auf einer Seite. Diese Tablette hat keine Bruchrille und ist nicht zur Teilung vorgesehen.

PackungsgroBen:

30, 100 Tabletten.

   Pharmazeutischer Unternehmer:

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Konigreich Tel. +44(0)1992 467272

Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar Postanschrift:

Postfach 1202 85530 Haar

Mitvertrieb:

MSD SHARP & DOHME GMBH 85530 Haar

CHIBRET PHARMAZEUTIS CHE GMBH 85530 Haar

DIECKMANN ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

ESSEX PHARMA GMBH 85530 Haar

MSD CHIBROPHARM GMBH 85530 Haar

VARIPHARM ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

Hersteller:

(Hinweis: In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels mussen Name und Anschrift des Herstellers, der fur die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.)

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 Roma,

(Produktionsstatte Via Emilia 21, 27100 Pavia) Italien

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Niederlande

Merck Sharp & Dohme Limited Merck Manufacturing Division Shotton Lane, Cramlington Northumberland, NE23 3JU Vereinigtes Konigreich

Dieses Arzneimittel ist in Deutschland und Italien unter der Bezeichnung ZEKLEN zugelassen. Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt uberarbeitet im Juli 2014.

Haben Sie weitere Fragen?

Wenden Sie sich bitte an:

MSD Infocenter:

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: infocenter@msd.de

In Deutschland gibt es zu vielen gesundheitlichen Problemen Selbsthilfeverbande und Patientenorganisationen. Dort finden Gleichbetroffene und Angehorige Informationen, Rat, Austausch und Hilfe im Umgang mit der Erkrankung. Sollten Gruppen oder Organisationen fur diese Erkrankung existieren, finden Sie die Kontaktadressen durch:

BAG-SELBSTHILFE

KirchfeldstraBe 149 40215 Dusseldorf Telefon: 0211-31006-0 Telefax: 0211-31006-48 E-Mail: info@bag-selbsthilfe.de Internet: www.bag-selbsthilfe.de

ZEKLEN-PPI-2014-07-18/Type II WS 083

ZEKLEN 10 mg/40 mg Tabletten

Fachinformation Zeklen 10 mg/40 mg tabletten

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel)

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ZEKLEN® 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg oder 10 mg/80 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthalt 10 mg Ezetimib und 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil:

Jede 10 mg/10 mg-Tablette enthalt 58,2 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/20 mg-Tablette enthalt 126,5 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/40 mg-Tablette enthalt 262,9 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/80 mg-Tablette enthalt 535,8 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

WeiBe bis gebrochen weiBe, kapselformige Tabletten mit der Aufschrift “311”, “312”, “313” oder “315” auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinamie

ZEKLEN1 ist begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primarer (heterozygoter familiarer und nicht familiarer) Hypercholesterinamie oder gemischter Hyperlipidamie, fur die eine Therapie mit einem Kombinationspraparat geeignet ist:

•    Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht

•    Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden

ZEKLEN enthalt Ezetimib und Simvastatin. Es wurde gezeigt, dass Simvastatin (20 mg - 40 mg) die Haufigkeit kardiovaskularer Ereignisse reduziert (siehe Abschnitt 5.1). Eine positive Wirkung von Ezetimib auf kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat wurde noch nicht nachgewiesen.

Homozygote familiare Hypercholesterinamie (HoFH)

ZEKLEN ist begleitend zu Diat angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie. Die Patienten konnen weitere begleitende Therapien (wie LDL [low-density lipoprotein]-Apherese) erhalten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hypercholesterinamie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diat einhalten, die er auch wahrend der Therapie mit ZEKLEN fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosierungsbereich von ZEKLEN reicht von 10 mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend2. Die ubliche Dosis betragt 10 mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die 10 mg/80 mg-Dosis wird nur fur Patienten mit schwerer Hypercholesterinamie und mit hohem Risiko fur kardiovaskulare Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken uberwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisanderung sind die LDL-Cholesterinwerte des Patienten, sein Risiko fur die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf eine bisherige lipidsenkende Therapie zu berucksichtigen.

Die Dosis von ZEKLEN sollte individuell auf Basis der bekannten Wirksamkeit der verschiedenen Starken von ZEKLEN (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4) sowie dem Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie ausgewahlt werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abstanden von mindestens 4 Wochen durchgefuhrt werden. ZEKLEN kann unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt werden.

Homozygote familiare Hypercholesterinamie

Die empfohlene Anfangsdosis fur Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie betragt ZEKLEN 10 mg/40 mg pro Tag am Abend eingenommen. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken uberwiegt (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.4). ZEKLEN kann bei diesen Patienten sowohl begleitend zu anderen lipidsenkenden MaBnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder auch unabhangig davon, wenn solche MaBnahmen nicht zur Verfugung stehen.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von ZEKLEN sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit ZEKLEN einnehmen, sollte eine Dosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag nicht uberschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) mit ZEKLEN einnehmen, sollte eine Dosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag nicht uberschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Anwendung bei alteren Patienten

Fur altere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.

Jugendliche ab 10 Jahren (pubertarer Status: Jungen: Tanner Stadium II und daruber; Madchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche): Die klinische Erfahrung bei padiatrischen und jugendlichen Patienten (im Alter von 10-17 Jahren) ist begrenzt. Die empfohlene Anfangsdosis betragt 10 mg/10 mg pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosierungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu maximal 10 mg/40 mg pro Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder unter 10 Jahren: Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Behandlung mit ZEKLEN fur Kinder unter 10 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Erfahrung bei Kindern vor der Pubertat ist begrenzt.

Anwendung bei Leberfunktionsstorungen

Fur Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Fur Patienten mit maBiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit ZEKLEN nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Nierenfunktionsstorungen

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (glomerulare Filtrationsrate > 60 ml/min/1,73 m2) ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer glomerularen Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m2 betragt die empfohlene ZEKLEN Dosis 10 mg/20 mg, einmal taglich am Abend (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Hohere Dosen sollten mit Vorsicht angewendet werden.

4.3    Gegenanzeigen

Uberempfindlichkeit gegenuber Ezetimib, Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Aktive Lebererkrankung oder unklare und andauernde Erhohung der Serum-Transaminasen.

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhohen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir oder Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaBnahmen fur die Anwendung Myopath ie/Rh abdomyolyse

Nach Markteinfuhrung von Ezetimib wurden Falle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaBen mit einem erhohten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.

ZEKLEN enthalt Simvastatin. Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwache verbunden mit Erhohungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) auBert. Manchmal manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit todlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivitat im Plasma erhoht.

Das Risiko fur eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist fur Simvastatin wie fur andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dosisabhangig. In einer Datenbank fur klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen

Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehaufigkeit lag annahernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfaltig uberwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehaufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Halfte dieser Myopathiefalle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehaufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.).

Das Myopathierisiko ist fur Patienten unter ZEKLEN 10 mg/80 mg im Vergleich zu anderen Statin-basierten Therapien mit ahnlicher LDL-senkender Wirksamkeit grober. Demzufolge sollte ZEKLEN 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinamie und mit hohem Risiko fur kardiovaskulare Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken ubersteigt. Patienten unter ZEKLEN 10 mg/80 mg, die zusatzlich ein anderes, damit wechselwirkendes, Arzneimittel benotigen, sollten auf eine niedrigere ZEKLEN Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial fur Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Mafinahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder ZEKLEN 10 mg/20 mg einmal taglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz fur Myopathien 0,2 % unter ZEKLEN bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskularen Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz fur Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschlieblich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte ZEKLEN generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach korperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen fur eine CK-Erhohung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhoht sind (> das Funffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestatigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf ZEKLEN eingestellt werden oder deren Dosis von ZEKLEN erhoht wird, sollten uber das Risiko einer Myopathie aufgeklart und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwache umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren fur eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgefuhrt werden:

•    altere Patienten (> 65 Jahre alt)

•    weibliche Patienten

•    Nierenfunktionsstorung

•    unbehandelte Hypothyreose

•    hereditare Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

•    muskulare Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

•    Alkoholmissbrauch

In solchen Fallen wird eine sorgfaltige Nutzen-Risiko-Abwagung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig uberwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit allen Produkten, die ein Statin enthalten (wie auch ZEKLEN), nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhoht sind (> das Funffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn wahrend der Behandlung mit ZEKLEN Muskelschmerzen, -schwache oder Krampfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne korperliche Anstrengung signifikant erhoht sind (> das Funffache des oberen Normwertes), ist die Therapie zu beenden. Sollte die muskulare Symptomatik schwerwiegend sein und tagliche Beeintrachtigungen verursachen, kann erwogen werden, die Behandlung abzusetzen, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Funffache des oberen Normwertes erhoht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie beendet werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte zuruckgehen, kann die erneute Behandlung mit ZEKLEN oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Uberwachung in Erwagung gezogen werden.

Eine erhohte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis Simvastatin eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmabig zu uberwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein konnte. Eine derartige Uberwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit ZEKLEN sollte einige Tage vor groberen geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Mabnahmen vorubergehend unterbrochen werden.

MaSnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhoht bei gleichzeitiger Anwendung von ZEKLEN mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon) sowie mit Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des in ZEKLEN enthaltenen Simvastatins ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhoht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Therapie von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von ZEKLEN (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie einschlieblich einer Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsaure und ZEKLEN erhoht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von ZEKLEN mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhohen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit ZEKLEN wahrend der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen

Statins in Erwagung gezogen werden). AuBerdem ist Vorsicht angebracht, wenn ZEKLEN mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte wahrend der Behandlung mit ZEKLEN vermieden werden.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsaure gegeben werden. Es wurde uber das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschlieBlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsaure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie wahrend der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsaure abzusetzen. Die Patienten sollten daruber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie Anzeichen von Muskelschwache, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsaure fortgesetzt werden. Sofern in Ausnahmefallen eine langere systemische Gabe von Fusidinsaure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von ZEKLEN mit Fusidinsaure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Uberwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von hoheren ZEKLEN Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (> 1 g/Tag) sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhohte Risiko einer Myopathie nicht uberwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsaure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fallen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslosen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskularen Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsaure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusatzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskulare Outcome beobachtet. Árzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsaure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Praparaten in Erwagung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfaltige Nutzen-Risiko-Analyse durchfuhren und die Patienten sorgfaltig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwache der Muskulatur uberwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhohung einer oder beider Einzelsubstanzen.

AuBerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz fur Myopathien bei chinesichen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesichen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusatzlich mit Nicotinsaure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veranderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden.

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschlieBlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz fur Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten hoher ist, wird die gemeinsame Anwendung von ZEKLEN mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsaure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, konnten die Risiken fur myotoxische Effekte ahnlich wie bei Niacin sein.

Die Kombination von hoheren Dosen als ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit ZEKLEN (vor allem hohe ZEKLEN Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, konnten ein erhohtes

Myopathierisiko haben. Sofem ZEKLEN gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhohen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Tageshochstdosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg nicht zu uberschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von ZEKLEN zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht. Das Risiko fur eine Myopathie ist erhoht, wenn Simvastatin gemeinsam mit Fibraten (insbesondere mit Gemfibrozil) angewendet wird. Daher ist die gemeinsame Anwendung von ZEKLEN und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird daher die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberenzyme

In kontrollierten klinischen Studien zur Koadministration wurden bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit Ezetimib erhielten, Erhohungen der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder ZEKLEN 10 mg/20 mg taglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhohung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) 0,7 % unter ZEKLEN und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung mit ZEKLEN und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusatzliche Bestimmung vor der Dosiserhohung, drei Monate nach Dosiserhohung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmaBigen Abstanden (z. B. halbjahrlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die wahrend der Therapie erhohte Transaminasenspiegel entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und haufiger durchgefuhrt werden. Sollten die Transaminasenerhohungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachten werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinfuhrung wurde bei Patienten, die Statine einschlieBlich Simvastatin einnahmen, selten uber Leberversagen mit teils todlichem Ausgang berichtet. Sofern wahrend der Behandlung mit ZEKLEN schwerwiegende Beeintrachtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinamie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzuglich abgebrochen werden.

Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit ZEKLEN nicht fortgesetzt werden.

ZEKLEN sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem MaBe Alkohol zu sich nehmen.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhohten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit maBiger oder schwerer Leberinsuffizienz wird ZEKLEN fur diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhohen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko fur die Entwicklung eines zukunftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykamie hervorrufen konnen, die eine adaquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskularen Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung fuhren. In Ubereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nuchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhohte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte uberwacht werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner Stadium II oder daruber) und Madchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Madchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Lange des Menstruationszyklus der Madchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib uber einen langeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin in Dosen uber 40 mg pro Tag wurden bei padiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren nicht untersucht.

Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Madchen vor der Menarche untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbiditat und Mortalitat im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Zugabe von ZEKLEN zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschlieBlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Falle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden konnen dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstorungen (Erschopfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschlieBen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen konnen

Das Risiko einer Myopathie einschlieBlich einer Rhabdomyolyse ist wahrend gemeinsamer Gabe von Simvastatin mit Fibraten erhoht. Mit Gemfibrozil besteht auBerdem eine pharmakokinetische Interaktion fur Simvastatin, die zu erhohten Plasmakonzentrationen von Simvastatin fuhrt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsaure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fallen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate konnen die Cholesterinausscheidung uber die Galle erhohen und so zu Cholelithiasis fuhren. In einer praklinischen Studie an Hunden erhohte Ezetimib Cholesterin in der Galle (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn die Bedeutung dieser praklinischen Befunde fur den Menschen unbekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von ZEKLEN mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der unten stehenden Tabelle (siehe Tabelle 1) zusammengefasst (weitere Details sind im Text erlautert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 1:

Mit einem erhohten Risiko fur eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4 Inhibitoren, wie z. B.

Itraconazol

Gleichzeitige Anwendung mit ZEKLEN ist

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Ciclosporin Danazol Gemfibrozil

kontraindiziert

Andere Fibrate Fusidinsaure

Anwendung mit ZEKLEN nicht empfohlen

Niacin (Nicotinsaure) (> 1 g/Tag)

Anwendung mit ZEKLEN bei asiatischen Patienten nicht empfohlen

Amiodaron

Eine Dosis von 10 mg/20 mg ZEKLEN pro Tag

Amlodipin Verapamil Diltiazem Niacin (> 1 g/Tag)

nicht uberschreiten

Grapefruitsaft

Wahrend der Behandlung mit ZEKLEN Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf ZEKLEN

ZEKLEN

Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen verursachte die gleichzeitige Anwendung mit ZEKLEN (7 Tage 10 mg/20 mg taglich) eine geringe Erhohung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) und Nicotinursaure (19 %), die als "NIASPAN Retardtabletten" (2 Tage 1.000 mg und 5 Tage 2.000 mg nach einem fettarmen Fruhstuck) gegeben wurden. In derselben Studie erhohte gleichzeitig gegebenes NIASPAN geringfugig die mittleren AUCs von Ezetimib (9 %), Gesamt-Ezetimib (26 %), Simvastatin (20 %) und Simvastatinsaure (35 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit hoheren Dosen Simvastatin wurden nicht durchgefuhrt.

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfugbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Flache unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufugen von ZEKLEN zu Colestyramin konnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergroBert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach groBere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden fuhrte die tagliche Anwendung von 20 mg Ezetimib uber 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen VergroBerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger VergroBerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien uber die Veranderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplantation durchgefuhrt. Die gleichzeitige Anwendung von ZEKLEN und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhohte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhohungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, ist die gleichzeitige Gabe von ZEKLEN mit Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhohen das Risiko fur eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhohung der Konzentration der inhibitorischen Aktivitat der HMG-CoA-Reduktase im Plasma wahrend der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zahlen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol fuhrte zu einer mehr als zehnfachen Erhohung der Exposition mit Simvastatinsaure (aktiver Betahydroxysaure-Metabolit). Telithromycin fuhrte zu einer elffachen Erhohung der Exposition mit Simvastatinsaure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhohen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit ZEKLEN wahrend der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwagung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn ZEKLEN mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol: Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden seltene Falle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin: Das Risiko fur eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit ZEKLEN erhoht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollstandig geklart ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergroBert. Die VergroBerung der AUC der Simvastatinsaure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zuruckzufuhren.

Danazol: Das Risiko fur eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit ZEKLEN erhoht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil erhoht die AUC der Simvastatinsaure um das 1,9-Fache, moglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsaure: Das Risiko einer Myopathie einschlieBlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsaure und Statinen erhoht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhohten Plasmaspiegeln beider Substanzen fuhren. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begrundet) ist derzeit noch nicht geklart. Es wurde uber das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschlieBlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit Fusidinsaure notwendig ist, ist ZEKLEN wahrend der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsaure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron: Das Risiko fur Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron und Simvastatin erhoht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, uber eine Myopathie berichtet. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht uberschreiten.

Kalziumkanalblocker

•    Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhoht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie fuhrte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhohung der Exposition mit Simvastatinsaure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zuruckzufuhren ist. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht uberschreiten.

•    Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhoht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen

Studie fuhrte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhohung der Exposition mit Simvastatinsaure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zuruckzufuhren ist. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht uberschreiten.

Amlodipin

Fur Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhohtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie fuhrte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhohung der Exposition mit der Simvastatinsaure. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht uberschreiten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitig mit ZEKLEN (vor allem hohe ZEKLEN Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, konnten ein erhohtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss grober Mengen von Grapefruitsaft (uber 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin fuhrte zu einer 7fachen Erhohung der Exposition mit Simvastatinsaure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend fuhrte ebenso zu einer 1,9fachen Erhohung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb wahrend der Therapie mit ZEKLEN vermieden werden.

Colchicin: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde uber Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Uberwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin: Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Flache unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) fur Simvastatinsaure um 93 % erniedrigt.

Niacin: Es wurden Falle von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Simvastatin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von ZEKLEN auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Ezetimib

In praklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaben uber Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Mannern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal taglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfugbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinfuhrung wurde jedoch uber Erhohungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusatzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von ZEKLEN zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu uberwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ubt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von uber CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinamie durchgefuhrt wurde, fuhrte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstarkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der „International Normalized Ratio“ (INR), erhohte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Falle von Erhohungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit ZEKLEN und danach zu Beginn der Therapie in haufigen Abstanden bestimmt werden, um signifikante Veranderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliebend in den Zeitabstanden empfohlen, wie sie fur Patienten unter der Therapie mit Cumarin-Derivaten ublich sind. Wird die Dosis von ZEKLEN geandert oder ZEKLEN abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veranderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie wahrend einer Schwangerschaft normalerweise kaum Einfluss auf das mit einer primaren Hypercholesterinamie verbundene Langzeitrisiko haben.

ZEKLEN

ZEKLEN ist wahrend der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von ZEKLEN wahrend einer Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zur Kombinationstherapie haben Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgefuhrt. Es liegen seltene Berichte uber kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein gegenuber der Gesamtpopulation erhohtes Risiko fur kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhohung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der fur eine Gesamtpopulation erwarteten Haufigkeit ausschlieben zu konnen.

Obwohl es keine Anzeichen dafur gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mutter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsaure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. ZEKLEN darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit ZEKLEN muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib wahrend einer Schwangerschaft vor. Stillzeit:

ZEKLEN ist wahrend der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch ubergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von ZEKLEN in die menschliche Muttermilch ubergehen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefuhrt. Bei der Teilnahme am StraBenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berucksichtigen, dass uber Schwindel berichtet wurde.

4.8    Nebenwirkungen

Die Sicherheit von ZEKLEN (oder der Koadministration von Ezetimib und Simvastatin, aquivalent mit der Einnahme von ZEKLEN) wurde bei ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Haufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr haufig (> 1/10), haufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschliefilich gemeldeter Einzelfalle

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit ZEKLEN behandelten Patienten (n = 2.404) haufiger als unter Plazebo (n = 1.340) beobachtet (siehe Tabelle 2).

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Haufigkeit

Untersuchungen

Erhohungen von ALT und/oder AST, Erhohungen der CK im Serum

Haufig

Erhohte Bilirubin-Werte, erhohte Blutharnsaure, erhohte y-Glutamyltranspeptidase, erhohte INR; Protein im Urin, Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts

Abdominalschmerzen, Abdominalbe schwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Ubelkeit, Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Hautausschlag

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwache; muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den GliedmaBen

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Abgeschlagenheit, Unwohlsein, periphere Odeme

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstorungen

Gelegentlich

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit ZEKLEN behandelten Patienten (n = 9.595) haufiger als unter Statinen allein (n = 8.883) beobachtet (siehe Tabelle 3).

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Haufigkeit

Untersuchungen

Erhohungen von ALT und/oder AST

Haufig

Erhohte Bilirubin-Werte, erhohte CK im Blut, erhohte y-Glutamyltranspeptidase

Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Parasthesien

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts

Geblahtes Abdomen, Diarrho; trockener Mund; Dyspepsie, Flatulenz, Gastroosophagealer Reflux, Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Haufig

Arthralgie, Ruckenschmerzen, Muskelspasmen, Muskelschwache, muskuloskelettale Schmerzen, Schmerzen in den GliedmaBen

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Fatigue-Syndrom, periphere Odeme

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

In einer Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie (n = 248) wurden Erhohungen von ALT und/oder AST (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; fur CPK-Erhohungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Falle von Myopathie berichtet.

Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als

9.000 Patienten mit ZEKLEN 10 mg/20 mg einmal taglich (n = 4650) oder Plazebo (n = 4620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer medianen Verlaufbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbruche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter ZEKLEN und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz fur Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit ZEKLEN behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhohung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) wurde bei 0,7 % der Patienten unter ZEKLEN und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt. Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhohung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschlieBlich Krebserkrankungen (9,4 % unter ZEKLEN, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Laborwerte:

In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhohungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) 1,7 % unter ZEKLEN. Diese Erhohungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei Fortsetzung der Behandlung auf den Ausgangswert zuruck (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutende Erhohungen der CK (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2 % der mit ZEKLEN behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach Markteinfuhrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden zusatzlich nach Markteinfuhrung unter ZEKLEN bzw. in klinischen Studien oder nach Markteinfuhrung unter einem der einzelnen Bestandteile berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie, Anamie

Erkrankungen des Nervensystems: periphere Neuropathie, Beeintrachtigung des Erinnerungsvermogens

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Obstipation, Pankreatitis, Gastritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythema multiforme, Uberempfindlichkeitsreaktionen einschlieblich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie, Angioodem

Skelettmuskulatur- undBindegewebserkrankungen: Muskelkrampfe, Myopathie* (einschl. Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur

*Myopathie trat in einer klinischen Studie haufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen: verminderter Appetit Gefafierkrankungen: Hitzewallungen, Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis/Ikterus, Leberversagen mit teils todlichem Ausgang, Cholelithiasis, Cholezystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse: erektile Dysfunktion Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Schlaflosigkeit

Selten wurde uber ein offensichtliches Hypersensitivitatssyndrom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ódem, Lupus-ahnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivitat, Fieber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefuhl.

Laborwerte: Erhohungen der alkalischen Phosphatase, Abweichungen in Leberfunktionstests

Erhohungen von HbA1c und Nuchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschlieBlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinfuhrung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschlieBlich Simvastatin uber kognitive Beeintrachtigungen (z. B. Gedachtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedachtnisstorungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

•    Schlafstorungen einschlieBlich Alptraume

•    Storungen der Sexualfunktion

•    Diabetes mellitus: Die Haufigkeit ist abhangig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nuchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhohte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

4.9 Uberdosierung

ZEKLEN

Im Fall einer Uberdosierung sollten symptomatische und unterstutzende MaBnahmen ergriffen werden. Eine Koadministration von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde von Mausen und Ratten in Studien zur oralen akuten Toxizitat gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen einer toxischen Wirkung beobachtet. Die geschatzte orale LD50 lag fur beide Spezies uber 1.000 mg/kg Ezetimib sowie uber 1.000 mg/kg Simvastatin.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primarer Hypercholesterinamie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Einige Falle von Uberdosierung wurden berichtet, die meist nicht von unerwunschten Ereignissen begleitet waren. Die unerwunschten Ereignisse, die dabei berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mausen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Simvastatin

Einige Falle von Uberdosierung wurden berichtet. Die hochste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Kombination mit anderen Lipidsenkern

ATC-Code: C10B A02

ZEKLEN (Ezetimib/Simvastatin) ist ein lipidsenkendes Praparat, das selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese reduziert.

Wirkungsweise:

ZEKLEN

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese.

ZEKLEN enthalt Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementaren Wirkmechanismen. ZEKLEN senkt erhohte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhoht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsaurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Steroltransporter, das Niemann-Pick-Cl Like 1 (NPC1L1) Protein, der fur die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Burstensaum des Dunndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber fuhrt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam fuhren diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementaren Cholesterinsenkung. In einer zweiwochigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinamie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Eine Reihe von praklinischen Studien wurde durchgefuhrt, um die Selektivitat von Ezetimib fur die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsauren, Gallensauren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettloslichen Vitamine A und D.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysaure hydrolysiert. Diese ist ein starker Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen fruhen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt erwiesenermaBen normale und erhohte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird uberwiegend uber spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren und somit auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstarkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt auBerdem einen moderaten Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veranderungen eine Abnahme der Verhaltnisse von Gesamt-zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

KLINISCHE STUDIEN

In kontrollierten klinischen Studien fuhrte ZEKLEN zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und non-HDL-Cholesterin und einer Erhohung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinamie.

Primare Hypercholesterinamie

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten achtwochigen Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholesterinamie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit Simvastatin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusatzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie. Von den Patienten, deren Ausgangswert fur LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Simvastatin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 80 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5 %).

Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27 % vs.

3 %). AuBerdem senkte Ezetimib zusatzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.

In eine multizentrische, doppelblinde, 24-wochige Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon oder Pioglitazon) mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 2,4 mmol (93 mg/dl). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 40 mg Simvastatin oder die Wirkstoffe, die ZEKLEN 10 mg/20 mg entsprechen, in Koadministration. ZEKLEN 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21 % vs. 0 %), Gesamtcholesterin (-14 % vs. -1 %), Apolipoprotein B (-14 % vs. -2 %) und non-HDL-Cholesterin (-20 % vs. -2 %) uber die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

Die Wirksamkeit der verschiedenen Starken von ZEKLEN (10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten, zwolfwochigen Studie untersucht, die alle verfugbaren Dosierungen von ZEKLEN und alle relevanten Dosierungen von Simvastatin umfasste. Ein Vergleich der Patienten unter allen Dosen von ZEKLEN mit denen unter allen Dosen von Simvastatin zeigte, dass ZEKLEN signifikant starker die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden (siehe Tabelle 4) sowie von Apolipoprotein B (-42 % vs. -29 %), non-HDL-Cholesterin (-49 % vs. -34 %) und C-reaktivem Protein (-33 % vs. -9 %) senkte. Die Wirkungen von ZEKLEN auf die Werte von HDL-Cholesterin waren den unter Simvastatin beobachteten Werten ahnlich. Eine weitere Analyse zeigte, dass ZEKLEN die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhohte.

Tabelle 4

Das Ansprechen auf ZEKLEN von Patienten mit primarer Hypercholesterinamie (mittlerea) Veranderung in % zum Ausgangswert [unbehandelt]b))

Therapie

N

Gesamt-

LDL-

HDL-

Triglyzeridea)

(Tagesdosis)

cholesterin

Cholesterin

Cholesterin

Gepoolte Daten (alle Dosen von ZEKLEN)c)

353

-38

-53

+8

-28

Gepoolte Daten (alle Dosen von Simvastatin)c

349

-26

-38

+8

-15

Ezetimib 10 mg

92

-14

-20

+7

-13

Plazebo

93

+2

+3

+2

-2

ZEKLEN pro Dosis 10 mg/10 mg

87

-32

-46

+9

-21

10 mg/20 mg

86

-37

-51

+8

-31

10 mg/40 mg

89

-39

-55

+9

-32

10 mg/80 mg

91

-43

-61

+6

-28

Simvastatin pro Dosis 10 mg

81

-21

-31

+5

-4

20 mg

90

-24

-35

+6

-14

40 mg

91

-29

-42

+8

-19

80 mg

87

-32

-46

+11

-26

a)    Fur Triglyzeride % Median-Veranderung vom Ausgangswert

b)    Ausgangswert - keine Behandlung mit einem lipidsenkenden Arzneimittel

c)    Gepoolte Dosen von ZEKLEN (10 mg/10 mg - 10 mg/80 mg) senkten im Vergleich zu Simvastatin signifikant Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhohten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Plazebo.

In einer Studie mit ahnlichem Design waren die Ergebnisse fur alle Lipidparameter im Allgemeinen ubereinstimmend. In einer gepoolten Analyse beider Studien war bei Patienten mit Triglyzeridwerten uber oder unter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich der Lipidwerte auf ZEKLEN vergleichbar.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primare Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers fur die kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat ist noch unklar.

Der primare Endpunkt, die Ánderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte wahrend der 2-jahrigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Triglyzeriden signifikant starker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhohung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ahnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

ZEKLEN enthalt Simvastatin. In zwei groB angelegten, plazebokontrollierten klinischen Studien, der Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 mg-40 mg; n = 4.444 Patienten) und der Heart Protection Study (40 mg; n = 20.536 Patienten), wurden die Wirkungen einer Simvastatin-Therapie bei fur koronare Ereignisse hochgefahrdeten Patienten untersucht. Die Patienten litten entweder an einer KHK, Diabetes, peripheren GefaBerkrankungen oder hatten bereits einen Schlaganfall oder ein anderes koronares Ereignis in der Krankengeschichte. Simvastatin fuhrt nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitatsrisikos aufgrund der Reduktion KHK-bedingter Todesfalle, des Risikos nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfalle sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Die SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskulare Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht todlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht todlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse:

20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI:

0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ahnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehaufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Halfte dieser Myopathiefalle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehaufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Fur ZEKLEN konnte bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Verringerung von schwerwiegenden kardiovaskularen Ereignissen nachgewiesen werden, jedoch konnte fur ZEKLEN bisher eine uber die bereits fur Simvastatin hinaus belegte, positive Wirkung auf kardiovaskulare Morbiditat und Mortalitat noch nicht endgultig festgestellt werden.

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und daruber) und 106 Madchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von

4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlangerung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen fuhrte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs. -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs. +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ahnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen uberein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) fur LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlangerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen uber 40 mg pro Tag wurden bei padiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbiditat und Mortalitat im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Homozygote familiare Hypercholesterinamie

In einer doppelblinden, randomisierten, zwolfwochigen Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiaren Hypercholesterinamie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhohung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n = 5) fuhrte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend ZEKLEN (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) fuhrte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten fuhrte die Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend ZEKLEN (10 mg/80 mg, n = 5) zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Pravention schwerwiegender vaskularer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, randomisierte, Plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielten. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der ZEKLEN 10 mg/20 mg Gruppe und 4.620 Patienten der Plazebogruppe zugewiesen und uber einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Manner, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaben eine mittlere glomerulare Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m2. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-C-Konzentration 108 mg/dl. Einschlieblich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL-C-Spiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter ZEKLEN 10 mg/20 mg.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primare Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerwiegender vaskularer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht todlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschlieblich den Patienten, die anfanglich in die ZEKLEN (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundaranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte uber die gesamte auf ZEKLEN (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primare Endpunktanalyse zeigte, dass ZEKLEN das Risiko von schwerwiegenden vaskularen Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebogruppe versus 639 Patienten in der ZEKLEN Gruppe).

Allerdings ermoglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schwerwiegenden vaskularen Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt. ZEKLEN reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezuglich nicht todlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von ZEKLEN gegenuber Plazebo.

Tabelle 5:

Schwerwiegende vaskulare Ereignisse bei alien in SHARPa) randomisierten Patienten

aufgefuhrt nach Behandlungsgruppe

Outcome

ZEKLEN 10 mg/20 mg (N = 4.650)

Plazebo (N = 4.620)

Relatives Risiko (95 % KI)

P-Wert

Schwerwiegende vaskulare Ereignisse (MVE)

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Nicht todlicher MI

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Herztod

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Jeglicher Schlaganfall

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Nicht hamorrhagischer Schlaganfall

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hamorrhagischer

Schlaganfall

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Jegliche Revaskularisierung

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse (MAE)b)

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

a)    Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme ZEKLEN oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

b)    MAE: definiertes Kombinationsereignis einschlieblich nicht todlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hamorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit ZEKLEN erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-C-Spiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den ubrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Aortenstenose

Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch mit Dopplermessungen ermittelte maximale Fliebgeschwindigkeit („Peakflow“) in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, fur die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskularen Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin taglich.

Der primare Endpunkt war eine Kombination schwerwiegender kardiovaskularer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskularen Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht todlichen Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris und nicht hamorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundaren Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primaren Endpunkts zusammengesetzt.

Im Vergleich zu Plazebo fuhrte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos fur MCE.

Der primare Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatingruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebogruppe auf („hazard ratio“ in der Ezetimib/Simvastatingruppe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatingruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebogruppe („hazard ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischamisches kardiovaskulares Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvastatingruppe (n = 148) als in der Plazebogruppe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsachlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe haufiger zu Krebsfallen (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der groberen SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfalle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe), und demzufolge die Beobachtung aus der SEAS-Studie durch die SHARP-Studie nicht bestatigt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gemeinsamen Gabe von Ezetimib und Simvastatin wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Resorption:

ZEKLEN

ZEKLEN ist bioaquivalent zur Koadministration von Ezetimib und Simvastatin.

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden fur Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden fur Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfugbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wassrigen Losungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unloslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfugbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Die Verfugbarkeit der aktiven Betahydroxysaure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis, was mit dem ausgepragten First-Pass-Effekt in der Leber ubereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysaure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nuchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.

Verteilung:

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysaure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95 %).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation fuhrt. In allen oben erwahnten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Biotransformation:

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dunndarm und in der Leber uber Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliebend uber die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsachlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid betragt ca.

22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysaure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verlauft sie sehr langsam.

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgepragten First-Pass-Effekt in der Leber - abhangig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primare Wirkort des Medikaments mit nachfolgender Ausscheidung von Arzneimittelaquivalenten uber die Galle. Daraus resultiert eine niedrige Verfugbarkeit der wirksamen Substanz im systemischen Kreislauf.

Die Halbwertszeit des Betahydroxysaure-Metaboliten betragt durchschnittlich 1,9 Stunden nach intravenoser Injektion.

Elimination:

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivitat im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Uber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der gegebenen radioaktiven Dosis in den Fazes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivitat mehr im Plasma nachweisbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivitat im Urin und 60 % in den Fazes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl fur resorbierte Anteile, die uber die Galle ausgeschieden werden, als auch fur nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3 % einer i.v.-Dosis wurden nach intravenoser Injektion des Betahydroxysaure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ahnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten fur Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie, heterozygoter familiarer Hypercholesterinamie oder Sitosterinamie (siehe Abschnitt 4.2).

Áltere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei alteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jungeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei alteren und jungeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC fur Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal groBer als jene fur gesunde Probanden. In einer 14-tagigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit maBiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC fur Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal groBer als die von gesunden Probanden. Fur Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhohten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit maBiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib fur diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niereninsuffizienz

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die mittlere AUC fur Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergroBert (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach hohere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von einem eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal hoher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas hoher (ca. 20 %) als bei Mannern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Mannern und Frauen vergleichbar.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

ZEKLEN

In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die fur die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren starker ausgepragt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zuruckgefuhrt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches uber der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration fur Simvastatin und 1.800fache AUC-Konzentration fur die aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Bei Hunden wurden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin einige Auswirkungen auf die Leber bei niedrigen Expositionen (< lfache AUC beim Menschen) beobachtet. Die Leberenzyme (ALT, AST) stiegen ohne Anzeichen einer Gewebsnekrose deutlich an. Histopathologische Befunde (Gallengangshyperplasie, Pigmentakkumulation, mononukleare Zellinfiltrate und verkleinerte Hepatozyten, „small hepatocytes“) wurden bei Hunden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin beobachtet. Diese Veranderungen waren bei einer Behandlungsdauer bis zu 14 Monaten nicht progredient. Nach Absetzen der Behandlung waren die Leberbefunde allgemein reversibel. Diese Ergebnisse stimmten mit den fur HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschriebenen Befunden uberein oder wurden den sehr niedrigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den betroffenen Hunden erreicht wurden.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trachtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung und verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimib

In Tierstudien zur chronischen Toxizitat von Ezetimib wurden keine Zielorgane fur toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wochiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhoht. In einer Studie an Hunden uber ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhohte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliaren Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten fur den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Langzeitstudien zur Kanzerogenitat von Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilitat von mannlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die pra- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trachtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von

1.000 mg/kg/Tag plazentagangig.

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizitat bei wiederholt verabreichten Dosen, Genotoxizitat und Kanzerogenitat lassen sich keine Risiken fur den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten waren. In den hochsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilitat, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

Citronensaure-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Hypromellose Lactose -Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Propylgallat (Ph. Eur.)

6.2    Inkompatibilitaten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Aufbewahrung

Nicht uber 30 °C lagern.

Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit und Licht zu schutzen.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

ZEKLEN10 ms/10 ms

Kaltgeformte Durchdruckblister aus einer PVC/Aluminium-Folie/vinylbeschichtetes Aluminium versiegelt mit polyamidgedecktem Laminatfilm in PackungsgroBen zu 30, 100 Tabletten. Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.

ZEKLEN 10 ms/20 ms, ZEKLEN 10 ms/40 ms, ZEKTEN10 ms/80 ms

Durchdruckblister aus opakem Polychlortrifluorethylen/PVC auf vinylbeschichtetem Aluminium in Packungen zu 30, 100 Tabletten.

Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.

6.6    Besondere VorsichtsmaBnahmen fur die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG [Logo/Logo]

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Konigreich

Tel.: +44 1992 467272 Fax: +44 1992 479191

Mitvertrieb:

MSD SHARP & DOHME GMBH 85530 Haar

CHIBRET PHARMAZEUTIS CHE GMBH 85530 Haar

DIECKMANN ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

ESSEX PHARMA GMBH 85530 Haar

MSD CHIBROPHARM GMBH 85530 Haar

VARIPHARM ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

8. ZULASSUNGSNUMMERN

ZEKLEN 10 mg/10 mg Tabletten: 58870.00.00 ZEKLEN 10 mg/20 mg Tabletten: 58870.01.00 ZEKLEN 10 mg/40 mg Tabletten: 58870.02.00 ZEKLEN 10 mg/80 mg Tabletten: 58870.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. April 2004 Datum der Verlangerung der Zulassung: 17. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig.

Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar

Postanschrift:

Postfach 1202 85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail@msd.de

ZEKLEN-GPC-2014-07-18/Type II WS 083

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Sofern nichts Gegenteiliges ausdrucklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend fur ZEKLEN gemachten Ausfuhrungen fur alle Tablettenstarken.

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Moglicherweise sind nicht alle Dosierungen in alien EU-Mitgliedstaaten auf dem Markt.

ZEKLEN 10 mg/40 mg Tabletten