Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel)

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ZEKLEN® 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg oder 10 mg/80 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil:

Jede 10 mg/10 mg-Tablette enthält 58,2 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/20 mg-Tablette enthält 126,5 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/40 mg-Tablette enthält 262,9 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 10 mg/80 mg-Tablette enthält 535,8 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift “311”, “312”, “313” oder “315” auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

ZEKLEN¹ ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie, für die eine Therapie mit einem Kombinationspräparat geeignet ist:

•    Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht

•    Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden

ZEKLEN enthält Ezetimib und Simvastatin. Es wurde gezeigt, dass Simvastatin (20 mg - 40 mg) die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse reduziert (siehe Abschnitt 5.1). Eine positive Wirkung von Ezetimib auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

ZEKLEN ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL [low-density lipoprotein]-Apherese) erhalten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit ZEKLEN fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosierungsbereich von ZEKLEN reicht von 10 mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend². Die übliche Dosis beträgt 10 mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die 10 mg/80 mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisänderung sind die LDL-Cholesterinwerte des Patienten, sein Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf eine bisherige lipidsenkende Therapie zu berücksichtigen.

Die Dosis von ZEKLEN sollte individuell auf Basis der bekannten Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von ZEKLEN (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4) sowie dem Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie ausgewählt werden. Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden. ZEKLEN kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt ZEKLEN 10 mg/40 mg pro Tag am Abend eingenommen. Die 10 mg/80 mg Dosierung wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.4). ZEKLEN kann bei diesen Patienten sowohl begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden oder auch unabhängig davon, wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von ZEKLEN sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit ZEKLEN einnehmen, sollte eine Dosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) mit ZEKLEN einnehmen, sollte eine Dosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.

Jugendliche ab 10 Jahren (pubertärer Status: Jungen: Tanner Stadium II und darüber; Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche): Die klinische Erfahrung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (im Alter von 10-17 Jahren) ist begrenzt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/10 mg pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosierungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu maximal 10 mg/40 mg pro Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder unter 10 Jahren: Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Behandlung mit ZEKLEN für Kinder unter 10 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Erfahrung bei Kindern vor der Pubertät ist begrenzt.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit ZEKLEN nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min/1,73 m²) ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m² beträgt die empfohlene ZEKLEN Dosis 10 mg/20 mg, einmal täglich am Abend (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Höhere Dosen sollten mit Vorsicht angewendet werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Ezetimib, Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Aktive Lebererkrankung oder unklare und andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir oder Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Myopath ie/Rh abdomyolyse

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen.

ZEKLEN enthält Simvastatin. Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Manchmal manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist für Simvastatin wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen

Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter ZEKLEN 10 mg/80 mg im Vergleich zu anderen Statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge sollte ZEKLEN 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten unter ZEKLEN 10 mg/80 mg, die zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes, Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere ZEKLEN Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder ZEKLEN 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathien 0,2 % unter ZEKLEN bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, sollte ZEKLEN generell nur mit Vorsicht bei asiatischen Patienten und in der niedrigsten erforderlichen Dosis verordnet werden.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf ZEKLEN eingestellt werden oder deren Dosis von ZEKLEN erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

•    ältere Patienten (> 65 Jahre alt)

•    weibliche Patienten

•    Nierenfunktionsstörung

•    unbehandelte Hypothyreose

•    hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

•    muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

•    Alkoholmissbrauch

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit allen Produkten, die ein Statin enthalten (wie auch ZEKLEN), nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit ZEKLEN Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie zu beenden. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und tägliche Beeinträchtigungen verursachen, kann erwogen werden, die Behandlung abzusetzen, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie beendet werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit ZEKLEN oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis Simvastatin eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit ZEKLEN sollte einige Tage vor größeren geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von ZEKLEN mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon) sowie mit Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des in ZEKLEN enthaltenen Simvastatins ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Therapie von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von ZEKLEN (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und ZEKLEN erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von ZEKLEN mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit ZEKLEN während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen

Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn ZEKLEN mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit ZEKLEN vermieden werden.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von ZEKLEN mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von höheren ZEKLEN Dosen als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (> 1 g/Tag) sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-C Spiegeln, die Simvastatin 40 mg/Tag mit oder ohne Ezetimib 10 mg erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten in Erwägung ziehen, sollten demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Außerdem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesichen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesichen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimib/Simvastatin 10 mg/40 mg, die zusätzlich mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelt wurden.

Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population untersucht und ausgewertet wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von ZEKLEN mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Die Kombination von höheren Dosen als ZEKLEN 10 mg/20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit ZEKLEN (vor allem hohe ZEKLEN Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes

Myopathierisiko haben. Sofern ZEKLEN gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5-Fache erhöhen) gegeben wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von ZEKLEN 10 mg/20 mg nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von ZEKLEN zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht. Das Risiko für eine Myopathie ist erhöht, wenn Simvastatin gemeinsam mit Fibraten (insbesondere mit Gemfibrozil) angewendet wird. Daher ist die gemeinsame Anwendung von ZEKLEN und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird daher die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberenzyme

In kontrollierten klinischen Studien zur Koadministration wurden bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit Ezetimib erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder ZEKLEN 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mediane Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) 0,7 % unter ZEKLEN und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung mit ZEKLEN und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie erhöhte Transaminasenspiegel entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachten werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorher unter Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit ZEKLEN schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit ZEKLEN nicht fortgesetzt werden.

ZEKLEN sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Leberinsuffizienz

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz wird ZEKLEN für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10-17 Jahren nicht untersucht.

Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Zugabe von ZEKLEN zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion für Simvastatin, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib Cholesterin in der Galle (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn die Bedeutung dieser präklinischen Befunde für den Menschen unbekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von ZEKLEN mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der unten stehenden Tabelle (siehe Tabelle 1) zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 1:

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe	Verordnungsempfehlungen
Potente CYP3A4 Inhibitoren, wie z. B.
Itraconazol	Gleichzeitige Anwendung mit ZEKLEN ist
Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Ciclosporin Danazol Gemfibrozil	kontraindiziert
Andere Fibrate Fusidinsäure	Anwendung mit ZEKLEN nicht empfohlen
Niacin (Nicotinsäure) (> 1 g/Tag)	Anwendung mit ZEKLEN bei asiatischen Patienten nicht empfohlen
Amiodaron	Eine Dosis von 10 mg/20 mg ZEKLEN pro Tag
Amlodipin Verapamil Diltiazem Niacin (> 1 g/Tag)	nicht überschreiten
Grapefruitsaft	Während der Behandlung mit ZEKLEN Grapefruitsaft vermeiden

Wirkungen anderer Arzneimittel auf ZEKLEN

ZEKLEN

Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen verursachte die gleichzeitige Anwendung mit ZEKLEN (7 Tage 10 mg/20 mg täglich) eine geringe Erhöhung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) und Nicotinursäure (19 %), die als "NIASPAN Retardtabletten" (2 Tage 1.000 mg und 5 Tage 2.000 mg nach einem fettarmen Frühstück) gegeben wurden. In derselben Studie erhöhte gleichzeitig gegebenes NIASPAN geringfügig die mittleren AUCs von Ezetimib (9 %), Gesamt-Ezetimib (26 %), Simvastatin (20 %) und Simvastatinsäure (35 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit höheren Dosen Simvastatin wurden nicht durchgeführt.

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von ZEKLEN zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplantation durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von ZEKLEN und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fibrate: Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, ist die gleichzeitige Gabe von ZEKLEN mit Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ebenfalls wird die gleichzeitige Gabe mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon, sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit ZEKLEN während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn ZEKLEN mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol: Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin: Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit ZEKLEN erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol: Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit ZEKLEN erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist ZEKLEN während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Kalziumkanalblocker

•    Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

•    Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen

Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.

• Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von ZEKLEN sollte daher 10 mg/20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitig mit ZEKLEN (vor allem hohe ZEKLEN Dosierungen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit ZEKLEN vermieden werden.

Colchicin: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin: Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatinsäure um 93 % erniedrigt.

Niacin: Es wurden Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Simvastatin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von ZEKLEN auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von ZEKLEN zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der „International Normalized Ratio“ (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit ZEKLEN und danach zu Beginn der Therapie in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter der Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von ZEKLEN geändert oder ZEKLEN abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung der lipidsenkenden Therapie während einer Schwangerschaft normalerweise kaum Einfluss auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.

ZEKLEN

ZEKLEN ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von ZEKLEN während einer Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zur Kombinationstherapie haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein gegenüber der Gesamtpopulation erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. ZEKLEN darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit ZEKLEN muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor. Stillzeit:

ZEKLEN ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von ZEKLEN in die menschliche Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8    Nebenwirkungen

Die Sicherheit von ZEKLEN (oder der Koadministration von Ezetimib und Simvastatin, äquivalent mit der Einnahme von ZEKLEN) wurde bei ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit ZEKLEN behandelten Patienten (n = 2.404) häufiger als unter Plazebo (n = 1.340) beobachtet (siehe Tabelle 2).

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Untersuchungen	Erhöhungen von ALT und/oder AST, Erhöhungen der CK im Serum	Häufig
	Erhöhte Bilirubin-Werte, erhöhte Blutharnsäure, erhöhte y-Glutamyltranspeptidase, erhöhte INR; Protein im Urin, Gewichtsabnahme	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Kopfschmerzen	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Abdominalschmerzen, Abdominalbe schwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus, Hautausschlag	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche; muskuloskelettale Beschwerden, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie, Abgeschlagenheit, Unwohlsein, periphere Ödeme	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Schlafstörungen	Gelegentlich

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit ZEKLEN behandelten Patienten (n = 9.595) häufiger als unter Statinen allein (n = 8.883) beobachtet (siehe Tabelle 3).

Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Untersuchungen	Erhöhungen von ALT und/oder AST	Häufig
	Erhöhte Bilirubin-Werte, erhöhte CK im Blut, erhöhte y-Glutamyltranspeptidase	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Parästhesien	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Geblähtes Abdomen, Diarrhö; trockener Mund; Dyspepsie, Flatulenz, Gastroösophagealer Reflux, Erbrechen	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie	Häufig
	Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Fatigue-Syndrom, periphere Ödeme	Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Gelegentlich

Kinder und Jugendliche (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

In einer Studie mit Heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (> dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als

9.000 Patienten mit ZEKLEN 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4650) oder Plazebo (n = 4620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer medianen Verlaufbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter ZEKLEN und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit ZEKLEN behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) wurde bei 0,7 % der Patienten unter ZEKLEN und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt. Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter ZEKLEN, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Laborwerte:

In Koadministrationsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) 1,7 % unter ZEKLEN. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei Fortsetzung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2 % der mit ZEKLEN behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrungen nach Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung unter ZEKLEN bzw. in klinischen Studien oder nach Markteinführung unter einem der einzelnen Bestandteile berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie, Anämie

Erkrankungen des Nervensystems: periphere Neuropathie, Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Obstipation, Pankreatitis, Gastritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythema multiforme, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie, Angioödem

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen: Muskelkrämpfe, Myopathie* (einschl. Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur

*Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit Gefäßerkrankungen: Hitzewallungen, Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis/Ikterus, Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang, Cholelithiasis, Cholezystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: erektile Dysfunktion Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Schlaflosigkeit

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Laborwerte: Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, Abweichungen in Leberfunktionstests

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

•    Schlafstörungen einschließlich Alpträume

•    Störungen der Sexualfunktion

•    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

4.9 Überdosierung

ZEKLEN

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Koadministration von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten in Studien zur oralen akuten Toxizität gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen einer toxischen Wirkung beobachtet. Die geschätzte orale LD50 lag für beide Spezies über 1.000 mg/kg Ezetimib sowie über 1.000 mg/kg Simvastatin.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von unerwünschten Ereignissen begleitet waren. Die unerwünschten Ereignisse, die dabei berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Simvastatin

Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Kombination mit anderen Lipidsenkern

ATC-Code: C10B A02

ZEKLEN (Ezetimib/Simvastatin) ist ein lipidsenkendes Präparat, das selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese reduziert.

Wirkungsweise:

ZEKLEN

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese.

ZEKLEN enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. ZEKLEN senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinresorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinresorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Steroltransporter, das Niemann-Pick-C1 Like 1 (NPC1L1) Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [¹⁴C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein starker Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt erwiesenermaßen normale und erhöhte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren und somit auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt außerdem einen moderaten Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme der Verhältnisse von Gesamt-zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

KLINISCHE STUDIEN

In kontrollierten klinischen Studien führte ZEKLEN zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und non-HDL-Cholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit Simvastatin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden StatinTherapie. Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Simvastatin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 80 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo mit Simvastatin (21,5 %).

Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27 % vs.

3 %). Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden.

In eine multizentrische, doppelblinde, 24-wöchige Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon oder Pioglitazon) mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 2,4 mmol (93 mg/dl). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 40 mg Simvastatin oder die Wirkstoffe, die ZEKLEN 10 mg/20 mg entsprechen, in Koadministration. ZEKLEN 10 mg/20 mg war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (-21 % vs. 0 %), Gesamtcholesterin (-14 % vs. -1 %), Apolipoprotein B (-14 % vs. -2 %) und non-HDL-Cholesterin (-20 % vs. -2 %) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

Die Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von ZEKLEN (10 mg/10 mg bis 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, die alle verfügbaren Dosierungen von ZEKLEN und alle relevanten Dosierungen von Simvastatin umfasste. Ein Vergleich der Patienten unter allen Dosen von ZEKLEN mit denen unter allen Dosen von Simvastatin zeigte, dass ZEKLEN signifikant stärker die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden (siehe Tabelle 4) sowie von Apolipoprotein B (-42 % vs. -29 %), non-HDL-Cholesterin (-49 % vs. -34 %) und C-reaktivem Protein (-33 % vs. -9 %) senkte. Die Wirkungen von ZEKLEN auf die Werte von HDL-Cholesterin waren den unter Simvastatin beobachteten Werten ähnlich. Eine weitere Analyse zeigte, dass ZEKLEN die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte.

Tabelle 4

Das Ansprechen auf ZEKLEN von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere^a) Veränderung in % zum Ausgangswert [unbehandelt]^b))

Therapie	N	Gesamt-	LDL-	HDL-	Triglyzeridea)
(Tagesdosis)		cholesterin	Cholesterin	Cholesterin
Gepoolte Daten (alle Dosen von ZEKLEN)c)	353	-38	-53	+8	-28
Gepoolte Daten (alle Dosen von Simvastatin)c	349	-26	-38	+8	-15
Ezetimib 10 mg	92	-14	-20	+7	-13
Plazebo	93	+2	+3	+2	-2
ZEKLEN pro Dosis 10 mg/10 mg	87	-32	-46	+9	-21
10 mg/20 mg	86	-37	-51	+8	-31
10 mg/40 mg	89	-39	-55	+9	-32
10 mg/80 mg	91	-43	-61	+6	-28
Simvastatin pro Dosis 10 mg	81	-21	-31	+5	-4
20 mg	90	-24	-35	+6	-14
40 mg	91	-29	-42	+8	-19
80 mg	87	-32	-46	+11	-26

a)    Für Triglyzeride % Median-Veränderung vom Ausgangswert

b)    Ausgangswert - keine Behandlung mit einem lipidsenkenden Arzneimittel

c)    Gepoolte Dosen von ZEKLEN (10 mg/10 mg - 10 mg/80 mg) senkten im Vergleich zu Simvastatin signifikant Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Plazebo.

In einer Studie mit ähnlichem Design waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen übereinstimmend. In einer gepoolten Analyse beider Studien war bei Patienten mit Triglyzeridwerten über oder unter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich der Lipidwerte auf ZEKLEN vergleichbar.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

ZEKLEN enthält Simvastatin. In zwei groß angelegten, plazebokontrollierten klinischen Studien, der Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 mg-40 mg; n = 4.444 Patienten) und der Heart Protection Study (40 mg; n = 20.536 Patienten), wurden die Wirkungen einer Simvastatin-Therapie bei für koronare Ereignisse hochgefährdeten Patienten untersucht. Die Patienten litten entweder an einer KHK, Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen oder hatten bereits einen Schlaganfall oder ein anderes koronares Ereignis in der Krankengeschichte. Simvastatin führt nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos aufgrund der Reduktion KHK-bedingter Todesfälle, des Risikos nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisierender Eingriffe.

Die SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse:

20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI:

0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefalle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Für ZEKLEN konnte bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Verringerung von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen nachgewiesen werden, jedoch konnte für ZEKLEN bisher eine über die bereits für Simvastatin hinaus belegte, positive Wirkung auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität noch nicht endgültig festgestellt werden.

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren)

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von

4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlängerung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs. -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs. +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, randomisierten, zwölfwöchigen Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n = 5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend ZEKLEN (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten führte die Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend ZEKLEN (10 mg/80 mg, n = 5) zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Prävention schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, randomisierte, Plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielten. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der ZEKLEN 10 mg/20 mg Gruppe und 4.620 Patienten der Plazebogruppe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaßen eine mittlere glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m². Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-C-Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL-C-Spiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter ZEKLEN 10 mg/20 mg.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerwiegender vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die ZEKLEN (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf ZEKLEN (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass ZEKLEN das Risiko von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebogruppe versus 639 Patienten in der ZEKLEN Gruppe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt. ZEKLEN reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht tödlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von ZEKLEN gegenüber Plazebo.

Tabelle 5:

Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARP^a) randomisierten Patienten

aufgeführt nach Behandlungsgruppe

Outcome	ZEKLEN 10 mg/20 mg (N = 4.650)	Plazebo (N = 4.620)	Relatives Risiko (95 % KI)	P-Wert
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (MVE)	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Nicht tödlicher MI	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Herztod	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Jeglicher Schlaganfall	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Nicht hämorrhagischer Schlaganfall	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60-0,94)	0,011
Hämorrhagischer Schlaganfall	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78-1,86)	0,40
Jegliche Revaskularisierung	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse (MAE)b)	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

a)    Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme ZEKLEN oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

b)    MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit ZEKLEN erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-C-Spiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Aortenstenose

Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch mit Dopplermessungen ermittelte maximale Fließgeschwindigkeit („Peakflow“) in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin täglich.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht tödlichen Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primären Endpunkts zusammengesetzt.

Im Vergleich zu Plazebo führte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für MCE.

Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatingruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebogruppe auf („hazard ratio“ in der Ezetimib/Simvastatingruppe, 0,96; 95 % Konfidenzintervall, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatingruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebogruppe („hazard ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvastatingruppe (n = 148) als in der Plazebogruppe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe häufiger zu Krebsfallen (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe), und demzufolge die Beobachtung aus der SEAS-Studie durch die SHARP-Studie nicht bestätigt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gemeinsamen Gabe von Ezetimib und Simvastatin wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Resorption:

ZEKLEN

ZEKLEN ist bioäquivalent zur Koadministration von Ezetimib und Simvastatin.

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10-mg-Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Die Verfügbarkeit der aktiven Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis, was mit dem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäure-Metabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.

Verteilung:

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95 %).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In allen oben erwähnten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Biotransformation:

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und in der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca.

22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber - abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort des Medikaments mit nachfolgender Ausscheidung von Arzneimitteläquivalenten über die Galle. Daraus resultiert eine niedrige Verfügbarkeit der wirksamen Substanz im systemischen Kreislauf.

Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt durchschnittlich 1,9 Stunden nach intravenöser Injektion.

Elimination:

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der gegebenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nur durchschnittlich 0,3 % einer i.v.-Dosis wurden nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Niereninsuffizienz

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von einem eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

ZEKLEN

In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20fache AUC-Konzentration für Simvastatin und 1.800fache AUC-Konzentration für die aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe von Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Bei Hunden wurden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin einige Auswirkungen auf die Leber bei niedrigen Expositionen (< fache AUC beim Menschen) beobachtet. Die Leberenzyme (ALT, AST) stiegen ohne Anzeichen einer Gewebsnekrose deutlich an. Histopathologische Befunde (Gallengangshyperplasie, Pigmentakkumulation, mononukleäre Zellinfiltrate und verkleinerte Hepatozyten, „small hepatocytes“) wurden bei Hunden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin beobachtet. Diese Veränderungen waren bei einer Behandlungsdauer bis zu 14 Monaten nicht progredient. Nach Absetzen der Behandlung waren die Leberbefunde allgemein reversibel. Diese Ergebnisse stimmten mit den für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschriebenen Befunden überein oder wurden den sehr niedrigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den betroffenen Hunden erreicht wurden.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung und verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimib

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von

1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

Citronensäure-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Hypromellose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Propylgallat (Ph. Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Blister: In der Originalverpackung aufbewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

ZEKLEN10 ms/10 ms

Kaltgeformte Durchdrückblister aus einer PVC/Aluminium-Folie/vinylbeschichtetes Aluminium versiegelt mit polyamidgedecktem Laminatfilm in Packungsgrößen zu 30, 100 Tabletten. Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.

ZEKLEN 10 ms/20 ms, ZEKLEN 10 ms/40 ms, ZEKTEN10 ms/80 ms

Durchdrückblister aus opakem Polychlortrifluorethylen/PVC auf vinylbeschichtetem Aluminium in Packungen zu 30, 100 Tabletten.

Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG [Logo/Logo]

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Vereinigtes Königreich

Tel.: +44 1992 467272 Fax: +44 1992 479191

Mitvertrieb:

MSD SHARP & DOHME GMBH 85530 Haar

CHIBRET PHARMAZEUTISCHE GMBH 85530 Haar

DIECKMANN ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

ESSEX PHARMA GMBH 85530 Haar

MSD CHIBROPHARM GMBH 85530 Haar

VARIPHARM ARZNEIMITTEL GMBH 85530 Haar

8. ZULASSUNGSNUMMERN

ZEKLEN 10 mg/10 mg Tabletten: 58870.00.00 ZEKLEN 10 mg/20 mg Tabletten: 58870.01.00 ZEKLEN 10 mg/40 mg Tabletten: 58870.02.00 ZEKLEN 10 mg/80 mg Tabletten: 58870.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. April 2004 Datum der Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2014

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig.

Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 85540 Haar

Postanschrift:

Postfach 1202 85530 Haar

Tel.: 0800/673 673 673 Fax: 0800/673 673 329 E-Mail: e-mail@msd.de

ZEKLEN-GPC-2014-07-18/Type II WS 083

31

1

Sofern nichts Gegenteiliges ausdrücklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend für ZEKLEN gemachten Ausführungen für alle Tablettenstärken.

2

Möglicherweise sind nicht alle Dosierungen in allen EU-Mitgliedstaaten auf dem Markt.