Ziprasidon-Sigillata 80 Mg Hartkapseln
Fachinformation
Ziprasidon-sigillata 20 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 40 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 60 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 80 mg Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Ziprasidon-sigillata 20 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 40 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 60 mg Hartkapseln
Ziprasidon-sigillata 80 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ziprasidon-sigillata 20 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 20 mg Ziprasidon.
Ziprasidon-sigillata 40 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 40 mg Ziprasidon.
Ziprasidon-sigillata 60 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 60 mg Ziprasidon.
Ziprasidon-sigillata 80 mg Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält Ziprasidonhydrochlorid, entsprechend 80 mg Ziprasidon.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Ziprasidon-sigillata 20 mg Hartkapseln:
Hartgelatinekapseln der Größe 4 mit einem weißen Unterteil und einem blauen Oberteil.
Ziprasidon-sigillata 40 mg Hartkapseln:
Hartgelatinekapseln der Größe 4 mit einem blauen Unter- und Oberteil.
Ziprasidon-sigillata 60 mg Hartkapseln:
Hartgelatinekapseln der Größe 3 mit einem weißen Unter- und Oberteil.
Ziprasidon-sigillata 80 mg Hartkapseln:
Hartgelatinekapseln der Größe 2 mit einem weißen Unterteil und einem blauen Oberteil.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung der Schizophrenie.
Ziprasidon wird angewendet zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen – siehe Abschnitt 5.1).
Bei Verschreibung sollte das Potenzial zur Verlängerung des QT Intervalls bei Ziprasidon beachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis in der Akutbehandlung der Schizophrenie und bipolaren Manie beträgt 2-mal täglich 40 mg Ziprasidon, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosis kann – abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten – auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden.
Die Höchstdosis darf auf keinen Fall überschritten werden, da die Verträglichkeit von Dosen über 160 mg / Tag nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die Erhaltungsdosis zur Behandlung von schizophrenen Patienten soll so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon-sigillata Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine niedrigere Initialdosis ist nicht generell angezeigt, muss bei über 65-Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ziprasidon oder einem der sonstigen Bestandteile.
Bekannte QT-Intervall-Verlängerung. Angeborenes QT-Syndrom. Kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt. Nicht kompensierte Herzinsuffizienz. Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden.
Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zur Erkennung der Patienten, für die die Behandlung mit Ziprasidon nicht empfohlen werden kann, muss die Krankengeschichte einschließlich der Familienanamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).
QT-Intervall
Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).
Ziprasidon darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Behandlungsbeginn mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden.
Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QTc-Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).
Nach Markteinführung gab es seltene Berichte über das Auftreten von Torsade de pointes bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren, die Ziprasidon einnahmen.
Children and adolescents
Safety and efficacy of ziprasidone in the treatment of schizophrenia in children and adolescents has not been evaluated.
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
MNS ist ein seltener, aber potenziell lebensbedrohlicher Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Neuroleptika, einschließlich Ziprasidon, beobachtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.
Tardive Dyskinesie
Es besteht die Möglichkeit, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere tardive extrapyramidale Syndrome auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Sie treten bei längerer Behandlungsdauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, muss eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.
Krampfanfälle
Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Zwischenfälle in der Patientengruppe der Demenzkranken
In der Patientengruppe der Demenzkranken wurde in randomisierten, plazebokontrollierten, klinischen Studien für manche atypischen Neuroleptika ein etwa 3fach höheres Risiko für das Auftreten zerebrovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus hierfür ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Ziprasidon-sigillata Hartkapseln muss bei Patienten mit Risikofaktoren hinsichtlich eines Schlaganfalls mit Vorsicht angewandt werden.
Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis
Elderly patients with dementia-related psychosis have been shown to be at an increased risk of death compared with placebo when treated with some antipsychotic drugs. Study data with ziprasidone in the treatment of elderly patients with dementia are insufficient to conclude whether or not there is an increased risk of death with ziprasidone versus placebo in this patient population. Ziprasidone is not approved for the treatment of elderly patients with dementia-related psychosis.
Thromboembolie-Risiko
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Ziprasidon-sigillata Hartkapseln identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ziprasidon nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern, wie etwa Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).
No studies on the interaction of ziprasidone with other medicinal products have been performed in children.
Zentralnervös wirksame Arzneimittel / Alkohol
Angesichts der primären Wirkung von Ziprasidon muss bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.
Einfluss von Ziprasidon auf andere Arzneimittel
Eine In-vivo-Studie mit Dextromethorphan erbrachte bei Plasmakonzentrationen, die um 50 % unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, keine merkliche Hemmung von CYP2D6. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P-450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.
Orale Kontrazeptiva – Die Anwendung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronderivaten.
Lithium – Die gleichzeitige Anwendung von Ziprasidon hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lithium.
Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herzrhythmusstörungen verbunden sein.
Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit den Stimmungsstabilisierern Carbamazepin und Valproat.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Ziprasidon
Der CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol (400 mg / Tag) erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um < 40 %. Die Serumspiegel von S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulphoxid waren zur erwarteten Tmaxvon Ziprasidon um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmstoffen von klinischer Bedeutung sind, so dass von daher keine Dosisanpassung notwendig ist.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit 2-mal täglich 200 mg Carbamazepin über 21 Tage verringerte sich die Ziprasidon-Belastung um rund 35 %.
Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Valproat.
Antazida – Die wiederholte Anwendung von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Cimetidin nach Nahrungsaufnahme beeinflusste die Pharmakokinetik von Ziprasidon nicht in klinisch signifikantem Ausmaß.
Serotonerge Arzneimittel
In Einzelfällen trat bei der therapeutischen Anwendung von Ziprasidon in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie den SSRI vorübergehend das so genannte Serotoninsyndrom auf (siehe Abschnitt 4.8). Kennzeichen dieses Serotoninsyndroms sind unter anderem Verwirrtheit, Agitiertheit, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonus und Diarrhoe.
Protein binding
Ziprasidone extensively binds to plasma proteins. The in vitro plasma protein binding of ziprasidone was not altered by warfarin or propranolol, two highly protein-bound drugs, nor did ziprasidone alter the binding of these drugs in human plasma. Thus, the potential for drug reactions with ziprasidone due to displacement is unlikely.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten ungünstige Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosierungen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und / oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (siehe auch Abschnitt 5.3).
Use in pregnancy
Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher angehalten werden, Ziprasidon nur unter ausreichendem Konzeptionsschutz einzunehmen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter größer ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.
Use in lactation
Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen dürfen nicht stillen, wenn sie Ziprasidon einnehmen. Falls die Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ziprasidon kann Somnolenz verursachen and may influence the ability to drive and use machines. Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, sind hierüber angemessen aufzuklären.
4.8 Nebenwirkungen
Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) bei ca. 6.500 Personen angewendet. Die häufigsten Nebenwirkungen bei schizophrenen Patienten waren in klinischen Studien Sedierung und Akathisie. Bei Patienten mit bipolarer Manie waren die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien Sedierung, Akathisie, extrapyramidale Störungen und Schwindelgefühl.
Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen mit wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit Ziprasidon, die in Kurzzeitstudien sowohl über 4 bis 6 Wochen mit fixer Dosierung bei schizophrenen Patienten als auch in Kurzzeitstudien über 3 Wochen mit flexibler Dosierung bei Patienten mit bipolarer Manie häufiger als bei Plazebo auftraten.
Additional reactions reported from the post-marketing experience are included as Frequency ‘Not known’ in italics in the list below.
Alle Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und not known (cannot be estimated from the available data)) aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeit aufgelistet.
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Medikamenten in Zusammenhang stehen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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selten |
Rhinitis |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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gelegentlich |
Gesteigerter Appetit |
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selten |
Hypokalzämie |
Psychiatrische Erkrankungen |
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häufig |
Unruhe |
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gelegentlich |
Agitiertheit, Angst, Engegefühl im Hals, Albträume |
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selten |
Panikattacken, depressive Verstimmung, Bradyphrenie, flacher Affekt, Anorgasmie |
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Not known |
Insomnia; mania/hypomania |
Erkrankungen des Nervensystems |
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häufig |
Dystonie, Akathisie, extrapyramidale Störungen, Parkinsonismus (einschl. Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie), Tremor, Schwindelgefühl, Sedierung, Somnolenz, Kopfschmerzen |
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gelegentlich |
Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, Spätdyskinesie, Frühdyskinesie, Sabbern, Ataxie, Dysarthrie, okulogyre Krise, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie |
|
selten |
Torticollis, Parese, Akinesie, erhöhter Muskeltonus, Syndrom der ruhelosen Beine |
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Not known: |
Neuroleptic malignant syndrome; serotonin syndrome (see section 4.5); facial droop |
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Blood and lymphatic system disorders |
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Rare: |
Lymphopenia, eosinophil count increased |
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Cardiac disorders |
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Uncommon: |
Palpitations, tachycardia |
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Rare: |
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged |
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Not known: |
Torsade de pointes (see section 4.4) |
Augenerkrankungen |
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häufig |
Verschwommenes Sehen |
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gelegentlich |
Photophobie |
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selten |
Amblyopie, Sehstörungen, Augenjucken, trockene Augen |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
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gelegentlich |
Schwindel, Tinnitus |
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selten |
Ohrenschmerzen |
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Gefäßerkrankungen |
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gelegentlich |
Hypertensive Krise, Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Hypotonie |
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selten |
Systolische Hypertonie, diastolische Hypertonie, Blutdruckschwankungen |
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Not known: |
Syncope, venous thromboembolism |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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gelegentlich |
Dyspnoe, Halsschmerzen |
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selten |
Schluckauf |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
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häufig |
Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Speichelfluss |
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gelegentlich |
Diarrhoe, Dysphagie, Gastritis, Magen-Darm-Beschwerden, Zungenschwellung, Gefühl einer dicken Zunge, Flatulenz |
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selten |
Gastroösophagealer Reflux, dünner Stuhl |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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gelegentlich |
Urtikaria, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Akne |
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selten |
Psoriasis, allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung, Erythem, papulöser Ausschlag, Hautreizungen |
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Not known: |
Hypersensitivity, angioedema |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
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häufig |
Muskuloskelettale Rigidität |
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gelegentlich |
Muskuloskelettale Beschwerden, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenksteifigkeit |
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selten |
Trismus |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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selten |
Harninkontinenz, Dysurie |
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Not known: |
Enuresis |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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selten |
Erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie |
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Not known: |
Priapism |
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Immune system disorders |
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Not known: |
Anaphylactic reaction |
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Hepatobiliary disorders Uncommon: Hepatic enzyme increased Rare: Liver function test abnormal Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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häufig |
Asthenie, Müdigkeit |
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gelegentlich |
Brustkorbbeschwerden, Störung des Gangbildes, Schmerzen, Durst |
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selten |
Fieber, Hitzegefühl |
Untersuchungen |
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selten |
, , Anstieg der Lactat-Dehydrogenase (LDH) |
In Kurz- und Langzeitstudien mit Ziprasidon zur Behandlung von schizophrenen Patienten und Patienten mit bipolarer Manie traten tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie gelegentlich, bei weniger als 1 % der mit Ziprasidon behandelten Patienten, auf.
Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (see section 5.1). In klinischen Studien mit schizophrenen Patienten wurde ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden bei 12,3 % (976 von 7941) der EKG-Ableitungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5 % (73 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten festgestellt. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6 % (128 von 7941) der mit Ziprasidon und bei 1,2 % (12 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf mehr als 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3266 mit Ziprasidon behandelten Patienten auf (0,1 %) und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) unter Plazebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei Patienten mit bipolarer Manie beobachtet.
In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten wurden gelegentlich erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.
Children and Adolescents with Bipolar mania
Oral ziprasidone has been administered in clinical trials (see section 5.1) to 267 paediatric subjects with bipolar disorder. In a placebo-controlled study, the most frequent adverse reactions (reported with a frequency >10%) were sedation, somnolence, headache, fatigue and nausea. The frequency, type and severity of adverse reactions in these subjects were generally similar to those in adults with bipolar disorder who are treated with ziprasidone.
Ziprasidone was associated with a similar mild to moderate dose-related prolongation of the QT interval in the paediatric bipolar clinical trial to those seen in the adult population. Tonic clonic seizures and hypotension were not reported in the placebo-controlled paediatric bipolar clinical trials.
4.9 Überdosierung
Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die größte bestätigte Menge einer auf einmal eingenommenen Dosis Ziprasidon beträgt 12.800 mg. In diesem Fall wurden extrapyramidale Symptome und eine QTc-Verlängerung von 446 msec (ohne kardiale Folgeerscheinungen) berichtet. Generell sind die häufigsten beobachteten Symptome infolge Überdosis extrapyramidale Symptome, Somnolenz, Tremor und Ängstlichkeit.
Das mögliche Auftreten von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann ein Aspirationsrisiko bei induziertem Erbrechen darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Ableitungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Ziprasidon.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Indolderivate
ATC Code: NO5A E04
Ziprasidon hat eine hohe Affinität zu Dopamin-Typ-2-(D2)-Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität zu Serotonin-Typ-2A-(5HT2A)-Rezeptoren. In einer Untersuchung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg für die 5HT2A-Rezeptoren größer als 80 % und für die D2-Rezeptoren größer als 50 %.
Die Affinitäten von Ziprasidon zu Serotonin 5HT2C-, 5HT1D- und 5HT1A-Rezeptoren sind gleich oder größer als seine Affinität für D2-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Serotonin- und Noradrenalintransportern und eine mäßiggradige Affinität für Histamin-H1- und Alpha1-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinischen M1-Rezeptoren.
Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an Serotonin-Typ-2A-(5HT2A-)- als auch an Dopamin-Typ-2- (D2-)-Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon wirkt auch als potenter Antagonist an 5HT2C- und 5HT1D-Rezeptoren, als potenter Agonist an 5HT1A-Rezeptoren und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Weitere Informationen über klinische Prüfungen
Schizophrenie
In einer Studie über 52 Wochen war Ziprasidon bei Patienten mit einem initialen Behandlungserfolg wirksam bei der Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie: zwischen den einzelnen Ziprasidon-Behandlungsgruppen gab es keinen eindeutigen Nachweis einer Dosis-Wirkungsbeziehung. In dieser Untersuchung, die sowohl Patienten mit Positivsymptomatik wie auch mit Negativsymptomatik einschloss, zeigte sich die Wirksamkeit von Ziprasidon sowohl auf die Positiv- wie auch auf die Negativsymptomatik.
Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in kurzzeitigen Studien (4 bis 6 Wochen) bei schizophrenen Patienten als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Ziprasidon und Plazebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4 %). In einer plazebokontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median) und bei den mit Plazebo behandelten Patienten von 3 kg (median) beobachtet.
In einer doppelblinden Vergleichsstudie mit schizophrenen Patienten wurden die metabolischen Parameter Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresistenzindex (IR) bestimmt. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten kam es bei keinem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.
Bipolare Manie
Die Wirksamkeit von Ziprasidon zur Behandlung von manischen Patienten wurde in zwei plazebokontrollierten, Doppelblindstudien über 3 Wochen nachgewiesen. Es wurde Ziprasidon mit Plazebo verglichen und in einer Doppelblindstudie über 12 Wochen Ziprasidon mit Haloperidol und Plazebo. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien einer bipolaren I-Störung erfüllten mit einer akuten oder gemischten Episode, mit oder ohne psychotische Symptome. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7 %, 34,7 % bzw. 34,9 % der Patienten vorhanden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die „Clinical Global Impression Severity“(CGI-S)-Skala wurde in diesen Studien entweder als koprimäre oder als wichtigste sekundäre Wirksamkeitsvariable herangezogen. Die Behandlung mit Ziprasidon (40 – 80 mg 2x täglich, durchschnittliche Tagesdosis 120 mg) hatte beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen) eine statistisch signifikant größere Verbesserung des MRS-Score und CGI-S-Score zur Folge als unter Plazebo.
In der 12-wöchigen Studie, bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (durchschnittliche Tagesdosis 16 mg) eine signifikante höhere Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Ziprasidon (durchschnittliche Tagesdosis 121 mg). Ziprasidon wies eine vergleichbare Wirksamkeit zu Haloperidol auf hinsichtlich des Anteils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten.
Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ziprasidon zur Prophylaxe wiederauftretender manisch-depressiver Symptome.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentrationen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet.
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100 % steigt. Es wird deshalb empfohlen, Ziprasidon zusammen mit Nahrung einzunehmen.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l / kg. Ziprasidon wird im Serum zu über 99 % an Protein gebunden.
Metabolisierung und Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 5 ml / min / kg. Etwa 20 % der Dosis werden über den Urin, etwa 66 % über die Faeces ausgeschieden.
Ziprasidon zeigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von 2-mal täglich 20 bis 80 mg.
Ziprasidon unterliegt nach oraler Anwendung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge wird unverändert über den Urin ( 1 %) oder die Faeces ( 4 %) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechselwege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazolpiperazin-(BITP-)-Sulfoxid, BITP-Sulphon, Ziprasidon-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44 %.
Eine In-vivo-Studie lässt vermuten, dass die Umwandlung in S-Methyl-dihydroziprasidon den hauptsächlichen Metabolisierungsweg von Ziprasidon darstellt. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Metabolit durch eine durch Aldehydoxidase katalysierte Reduktion mit anschließender S-Methylierung gebildet wird. Eine oxidative Metabolisierung, die im Wesentlichen über CYP3A4 unter möglicher Beteiligung von CYP1A2 verläuft, ist ebenfalls beteiligt.
Bei In-vitro-Untersuchungen zeigen Ziprasidon, S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid Effekte, die auf eine QTc-verlängernde Wirkung hindeuten könnten.
Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Faeces durch biliäre Sekretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird mittels renaler Sekretion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
In Übereinstimmung mit der Tatsache, dass die renale Clearance nur sehr wenig zur Gesamtclearance beiträgt, wurde bei Patienten mit unterschiedlich eingeschränkter Nierenfunktion kein progressiver Anstieg der Belastung mit Ziprasidon vermerkt. Die Belastung bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml / min), mäßiggradiger (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml / min) und schwerer Niereninsuffizienz (dialysepflichtig) betrug 146 %, 87 % und 75 % von der bei gesunden Personen (Kreatinin-Clearance > 70 ml / min) unter oraler Anwendung von 20 mg zweimal täglich über 7 Tage. Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentrationen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.
Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Anwendung 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten. Über die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Serumkonzentrationen der Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigte Ziprasidon keine Hinweise auf Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentrationen im Muttertier, die extrapoliert mit denen vergleichbar waren, die als Maximalkonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen beim Menschen auftreten, kam es zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Croscarmellose-Natrium
Vorverkleisterte Stärke aus Mais
Ziprasidon-sigillata 20 mg Hartkapseln:
Kapselhülle
Oberteil: Titandioxid (E171), Gelatine
Unterteil: Indigocarmin (E132), Titandioxid (171), Gelatine
Ziprasidon-sigillata 40 mg Hartkapseln:
Kapselhülle
Indigocarmin (E132), Titandioxid (171), Gelatine
Ziprasidon-sigillata 60 mg Hartkapseln:
Kapselhülle
Titandioxid (E171), Gelatine
Ziprasidon-sigillata 80 mg Hartkapseln:
Kapselhülle
Oberteil: Titandioxid (E171), Gelatine
Unterteil: Indigocarmin (E132), Titandioxid (171), Gelatine
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA-Aluminium-PVC/ Aluminium Blisterpackungen
Packungsgrößen:
Bilster: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 und 100 Hartkapseln
Tablettendosen: 100 Hartkapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House,
23 Park Royal Road, London NW10 7JH
Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
74637.00.00
74638.00.00
74639.00.00
74640.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
10. STAND DER INFORMATION
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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