Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zoladex^®10,8 mg

Implantat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Implantat enthält 10,8 mg Goserelin (als Goserelinacetat (1:1))

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

Implantat

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Alle 3 Monate 1 Implantat.

Um einen anhaltenden Behandlungserfolg zu erzielen, ist es wichtig, dass die 3-monatliche Verabreichung des Implantats eingehalten wird. Eine ausnahmsweise Verschiebung des Applikationstermins um bis zu 3 Wochen dürfte den therapeutischen Erfolg bei der Mehrzahl der Patienten nicht beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Veränderung der Dosis bzw. des Dosierungsintervalls ist für Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion und für ältere Patienten nicht erforderlich.

Kinder

Zoladex 10,8 mg ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert.

Ein Zoladex 10,8 mg Implantat wird subkutan unter die Bauchhaut injiziert.

Anwendungshinweise

Hinweise zur Injektionstechnik:

1. Entnahme der Fertigspritze aus dem Sterilbeutel: Achten Sie bitte darauf, dass bei der Handhabung der Fertigspritze der Kolben unverändert in seiner Stellung bleibt.

2. Vergewissern Sie sich bitte, dass das Implantat im transparenten Teil der Fertigspritze sichtbar ist.

3. Führen Sie die Nadel zur subkutanen Implantation des Depots unter die Bauchhaut ein und drücken Sie dann den Kolben vollständig herunter.

Bitte beachten Sie zusätzlich die detaillierten Applikationshinweise auf dem Sterilbeutel.

Die Therapie des Prostatakarzinoms mit Zoladex 10,8 mg ist in der Regel eine Langzeitbehandlung.

Zur Beurteilung der Therapie mit Zoladex 10,8 mg werden in regelmäßigen Zeitabständen die bei Prostatakarzinom üblichen Kontrolluntersuchungen empfohlen. Hierzu zählen u. a.: Symptomatik bzw. Allgemeinbefinden des Patienten, klinische Untersuchungen zur Überprüfung bzw. Abklärung des Primärtumors (rektale Palpation) und/oder der Metastasen (Röntgen, Skelettszintigraphie, Sonographie), Blutuntersuchungen (u. a. saure Phosphatase, prostataspezifisches Antigen).

4.3 Gegenanzeigen

Zoladex 10,8 mg darf nicht eingesetzt werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Goserelinacetat oder den sonstigen Bestandteil des Arzneimittels,

• Kindern,

• Frauen, da die Suppression des Serumöstradiols nicht belegt ist.

Zoladex 10,8 mg ist nicht für die Anwendung bei Kindern indiziert, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden.

Es liegen keine Daten über die Entfernung oder eine Auflösung des Implantats vor.

Aufgrund des besonderen Risikos für die Entwicklung einer Harnleiterverlegung oder Rückenmarkskompression muss die Anwendung von Zoladex 10,8 mg bei Männern sorgfältig abgewogen und die Patienten müssen im ersten Behandlungsmonat engmaschig überwacht werden. Entwickelt sich eine Rückenmarkskompression oder treten durch eine Harnleiterverlegung Schwierigkeiten beim Wasserlassen auf, müssen die Patienten symptomatisch behandelt werden.

Für die Initialphase der Behandlung mit LHRH-Analoga sollte die zusätzliche Gabe eines nichtsteroidalen Antiandrogens erwogen werden. Nach den bisherigen Erfahrungen können dadurch die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Serumtestosteronanstieges weitgehend vermindert werden.

Die Behandlung mit LHRH-Analoga kann zu einer Abnahme der Knochendichte führen. Vorläufige Ergebnisse bei Männern deuten darauf hin, dass die Anwendung von Bisphosphonaten in Kombination mit LHRH-Analoga die Abnahme der Knochendichte reduzieren kann. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose geboten (z. B. chronischer Alkoholmissbrauch, Raucher, Langzeitbehandlung mit Antikonvulsiva oder Kortikoiden, Familienanamnese mit Osteoporose).

Über Stimmungsschwankungen und Depressionen wurde berichtet.

Bei Patienten, die mit LHRH-Analoga behandelt werden, wurde über eine Abnahme der Glukosetoleranz berichtet. Dies kann sich als Diabetes mellitus oder in einer Entgleisung des Blutzuckerspiegels bei bestehendem Diabetes mellitus manifestieren. Eine Kontrolle der Blutzuckerspiegel wird daher empfohlen.

Die Anwendung von Zoladex 10,8 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung bei Frauen ist kontraindiziert (siehe 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Einordnungen in Häufigkeitskategorien basierten auf der Auswertung aller Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und spontanen Meldungen. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Schwitzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle: Nebenwirkungen von Zoladex 10,8 mg nach MedDRA Systemorganklassen

Systemorganklasse	Häufigkeit
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Sehr selten	Hypophysenadenom
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeitsreaktionen
	Selten	Anaphylaxie
Endokrine Erkrankungen	Sehr selten	Apoplexie der Hypophyse
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Reduzierung der Glukosetoleranza
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	Veränderungen der Libidob
	Sehr selten	Psychotische Erkrankungen
	Nicht bekannt	Stimmungsschwankungen, Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesien
		Rückenmarkskompression
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungenb
	Häufig	Blutdruckschwankungenc
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Schwitzenb
	Häufig	Ausschlagd
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Knochenschmerzene
	Gelegentlich	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Harnleiterverlegung (erschwertes Wasserlassen)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	Potenzverlust
	Häufig	Brustschwellung
	Gelegentlich	Spannungsgefühl der Brust
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	lokale Reaktionen an der Einstichstelle (z. B. Rötung, Schmerzen, Schwellung, Blutung)
Untersuchungen	Häufig	Reduktion der Knochendichte (siehe Abschnitt 4.4)

a Bei Männern, die LHRH-Agonisten erhielten, wurde eine Reduzierung der Glukosetoleranz beobachtet. Dies kann sich als Diabetes mellitus oder als Entgleisung des Blutzuckerspiegels bei bestehendem Diabetes mellitus manifestieren.

b Diese Nebenwirkungen sind pharmakologische Effekte, die selten einen Abbruch der Therapie erfordern.

c Es kann sowohl eine Hypotonie als auch eine Hypertonie auftreten. Dies wurde fallweise bei Patienten beobachtet, bei denen Zoladex 10,8 mg angewendet wurde. Die Veränderungen sind üblicherweise vorübergehend und verschwinden entweder während der Behandlung oder nach Therapieende. Nur selten sind medizinische Maßnahmen bis hin zum Behandlungsabbruch erforderlich.

d Diese Nebenwirkungen sind im allgemeinen leicht und gehen oft ohne Unterbrechung der Behandlung zurück.

e Bei Therapiebeginn kann bei Prostatakarzinom-Patienten eine vorübergehende Verstärkung bestimmter Krankheitsanzeichen wie z. B. Knochenschmerzen auftreten, die symptomatisch behandelt werden können.

Beobachtungen nach Markteinführung

Im Zusammenhang mit Goserelin wurden wenige Fälle von Änderungen des Blutbildes, Fehlfunktionen der Leber, Lungenembolien und interstitiellen Lungenentzündungen berichtet.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen vor. Die versehentliche Verabreichung von Zoladex 10,8 mg in zu kurzen Intervallen oder in höherer Dosierung hatte keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen zur Folge.

Aus Untersuchungen am Tier geht hervor, dass höhere Dosen keinen anderen Effekt haben als die beabsichtigten Wirkungen auf die Sexualhormonkonzentrationen und die Reproduktionsorgane.

Bei Vergiftungserscheinungen erfolgt eine symptomatische Behandlung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: LHRH-Agonist (Analogon des natürlichen Luteinisierungshormon-Releasinghormons)

ATC-Code: L02A E03

Die Behandlung mit Zoladex 10,8 mg führt durch Senkung des Serumtestosterons in den Kastrationsbereich zur Wachstumshemmung hormonabhängiger Prostatakarzinome.

Die Biosynthese und Sekretion von Testosteron in den Leydig-Zellen des Hodens wird über Hypothalamus und Hypophyse durch das gonadotrope Hormon LH (Luteinisierungshormon) und das Luteinisierungshormon-Releasinghormon (LHRH) gesteuert. Die pulsierende Freisetzung des natürlichen LHRH aus dem Hypothalamus löst dabei im Hypophysenvorderlappen die Synthese und Ausschüttung der Gonadotropine LH und FSH (Follikelstimulierendes Hormon) aus. Goserelin ist ein LHRH-Analogon mit höherer Aktivität und längerer Halbwertszeit als das natürliche LHRH. Bei längerfristiger, andauernder Stimulation mit Goserelin kommt es zu einer Desensibilisierung der Hypophyse. Die Anzahl der hypophysären LHRH-Rezeptoren nimmt ab ("receptor-down-regulation"), wodurch die LH- und FSH-Sekretion supprimiert und damit die Biosynthese von Testosteron blockiert wird. Nach einem anfänglichen Anstieg innerhalb der ersten Wochen fallen die Serumtestosteronwerte ab und erreichen in der Regel rund 21 Tage nach Beginn einer Behandlung mit Zoladex 10,8 mg den Kastrationsbereich. Die Suppression des Serumtestosterons unter Zoladex 10,8 mg ist mit der nach einer Orchiektomie vergleichbar und bleibt erhalten, wenn alle 3 Monate 1 Implantat verabreicht wird. Ergebnisse einer kleinen Studie (35 Patienten) deuten darauf hin, dass die Suppression in den Kastrationsbereich bei der Mehrzahl der Patienten bis zu 16 Wochen erhalten bleibt, wenn die Folgedosis wegen besonderer Umstände nicht nach 3 Monaten verabreicht werden kann (Testosteronsuppression £ 2,50 nmol/l 12 bzw. 16 Wochen nach Applikation von Zoladex 10,8 mg bei 94,1 % bzw. 85,3 % der Patienten).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff ist in einer biologisch vollständig abbaubaren Matrix aus Poly(glycolsäure-co-milchsäure) verteilt. Nach Verabreichung von Zoladex 10,8 mg steigt der Serumspiegel von Goserelin innerhalb von ca. 2 h auf ein Maximum (8 - 10 ng/ml) an und fällt anschließend bis zur nächsten Gabe ab. Eine klinisch signifikante Kumulation wurde nach Mehrfachgabe (bis zu 4 Implantate) nicht beobachtet und ist auch bei längerer Behandlung nicht zu erwarten.

Die Plasmaproteinbindung von Goserelin ist gering (ca. 25 %). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde für Goserelin nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis (wässrige Lösung von 250 Mikrogramm) eine Eliminationshalbwertszeit von 2,3 h bei Frauen und 4,2 h bei Männern ermittelt. Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Goserelinserumspiegel und die Gesamtkörper-Clearance wurde bei männlichen Probanden bzw. Prostatakarzinom-Patienten untersucht. Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion verzögerte sich die Elimination der Substanz, wobei eine enge Korrelation zwischen Kreatinin-Clearance und Gesamtkörper-Clearance gefunden wurde. Goserelin wurde jedoch auch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) noch relativ schnell eliminiert (Halbwertszeit 12,1 h), was auf die Beteiligung einer nicht renalen, wahrscheinlich hepatischen Komponente schließen lässt. Eine Kumulation von Goserelin bei chronischer Anwendung ist daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu erwarten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen waren keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften zu beobachten.

Bioverfügbarkeit: ≥ 88 %

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD₅₀)

Tierart	Applikationsart	LD50 (mg/kg KG)
Maus	i.v.	56 – 59
	s.c.	> 400
Ratte	i.v.	30 – 40
	s.c.	> 200

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität von Goserelin wurden an Ratten und Hunden über 6 Monate durchgeführt. Die Tiere erhielten entweder tägliche subkutane Injektionen einer wässrigen Lösung (bis zu 1000 Mikrogramm/kg KG) oder die 4-wöchentliche Depotform (1,125 bzw. 2,25 mg bei Ratten; 90 mg beim Hund).

Es konnten keine Zeichen einer Toxizität festgestellt werden. Alle beobachteten Wirkungen ließen sich mit den pharmakologischen Eigenschaften von Goserelin, die einer "medikamentösen Kastration" entsprechen, erklären.

Bei der Ratte wurde nach Langzeitanwendung von Goserelin eine erhöhte Inzidenz von Mikroadenomen der Hypophyse festgestellt (siehe hierzu Abschnitt: Onkogenität).

Onkogenität

Um das onkogene Potenzial zu untersuchen, wurden 4-Wochen-Depots über einen Zeitraum von 2 Jahren Ratten und Mäusen subkutan appliziert. Die nominale durchschnittliche Dosis betrug bei der Ratte bis zu 120 Mikrogramm/kg KG/Tag, bei der Maus bis zu 2400 Mikrogramm/kg KG/Tag.

Die Desensibilisierung der Hypophyse durch Goserelin führte zur Atrophie der Reproduktionsorgane. Das oben bereits erwähnte Entstehen von Hypophysenadenomen bei der Ratte ist auf die "medikamentöse Kastration" zurückzuführen. Offenbar handelt es sich hier um eine artspezifische Reaktion der Ratte, was auch durch Untersuchungen an chirurgisch kastrierten Ratten eindeutig bestätigt wird. Bei Mäusen, die extrem hohe Goserelindosen erhalten hatten, konnten dagegen keine Hypophysenadenome festgestellt werden.

Nach 2-jähriger Applikation wurde bei Mäusen eine Hyperplasie der Pankreasinselzellen und adenomatöse Polypen im Pylorus des Magens nachgewiesen. Bei der Ratte erbrachte die Onkogenitätsstudie keine derartigen Befunde.

Bei den hier beschriebenen Beobachtungen (Hypophyse, Magen und Pankreas betreffend) handelt es sich offenbar um artspezifische Reaktionen, die wahrscheinlich von allen LHRH-Analoga bei ausreichend hoher Konzentration hervorgerufen werden.

Umfangreiche klinische Erfahrungen mit Goserelin und anderen LHRH-Analoga deuten nicht auf nachteilige Wirkungen auf Hypophyse, Magen und Pankreas beim Menschen hin. Daher sind die oben erwähnten tierexperimentellen Befunde für die klinische Anwendung von Zoladex 10,8 mg nicht relevant.

Mutagenität

Zur Bestimmung des mutagenen Potenzials wurden die klassischen Tests an Bakterien- und Säugetierzellsystemen durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Teratogenität

Das teratogene Potenzial wurde an Ratte und Kaninchen untersucht. Trächtige Ratten erhielten vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag Goserelindosen bis 50 Mikrogramm/kg KG/Tag und trächtige Kaninchen vom 6. bis 18. Trächtigkeitstag bis zu 1000 Mikrogramm/kg KG/Tag. Die Ratten wurden am 20., die Kaninchen am 28. Trächtigkeitstag getötet. Die Untersuchungsergebnisse zeigten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (5:95)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Fertigspritze ist unmittelbar nach Öffnen des Sterilbeutels zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zoladex 10,8 mg ist nicht über 25 °C und in der ungeöffneten Packung zu lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze mit Sicherheitssystem in einem versiegelten und sterilen Beutel mit Trockenmittel.

Packungsgrößen:

1 Fertigspritze mit Sicherheitssystem mit 1 Implantat [N 1] zur subkutanen Injektion für eine 3-Monats-Therapie

2 Fertigspritzen mit Sicherheitssystem mit je 1 Implantat [N 3] zur subkutanen Injektion für je eine 3-Monats-Therapie

Klinikpackung mit 2 Fertigspritzen mit Sicherheitssystem mit je 1 Implantat zur subkutanen Injektion für je eine 3-Monats-Therapie

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

34481.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

30.04.1996/03.07.2002

10. Stand der Information

Juli 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig