Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zoladex^®3,6 mg

Implantat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Implantat enthält 3,6 mg Goserelin (als Goserelinacetat [1:1])

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

Implantat

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei denen eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom (prä- und perimenopausale Frauen), bei denen eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Prostatakarzinom-Patienten

Monatlich 1 Implantat

Mammakarzinom-Patientinnen

Alle 28 Tage 1 Implantat

Um einen anhaltenden Behandlungserfolg zu erzielen, ist es wichtig, dass die monatliche bzw. 4-wöchentliche Verabreichung des Implantats eingehalten wird. Eine ausnahmsweise Verschiebung des Applikationstermins um 2 - 3 Tage beeinträchtigt den therapeutischen Erfolg nicht.

Eine Veränderung der Dosis bzw. des Dosierungsintervalls ist für Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion und für ältere Patienten nicht erforderlich.

Anwendungshinweise

Ein Zoladex 3,6 mg Implantat wird subkutan unter die Bauchhaut injiziert.

Hinweise zur Injektionstechnik:

1. Entnahme der Fertigspritze aus dem Sterilbeutel: Achten Sie bitte darauf, dass bei der Handhabung der Fertigspritze der Kolben unverändert in seiner Stellung bleibt.

2. Vergewissern Sie sich bitte, dass das Implantat im transparenten Teil der Fertigspritze sichtbar ist.

3. Nach Einführung der Kanüle unter die Bauchhaut wird der Kolben vollständig heruntergedrückt.

Bitte beachten Sie zusätzlich die detaillierten Applikationshinweise auf dem Sterilbeutel.

Prostatakarzinom

Die Therapie des Prostatakarzinoms mit Zoladex 3,6 mg ist in der Regel eine Langzeitbehandlung. Zur Beurteilung der Therapie mit Zoladex 3,6 mg werden in regelmäßigen Zeitabständen die beim Prostatakarzinom üblichen Kontrolluntersuchungen empfohlen. Hierzu zählen u. a.: Symptomatik bzw. Allgemeinbefinden des Patienten, klinische Untersuchungen zur Überprüfung bzw. Abklärung des Primärtumors (rektale Palpation) und/oder der Metastasen (Röntgen, Skelettszintigraphie, Sonographie), Blutuntersuchungen (u. a. saure Phosphatase, prostataspezifisches Antigen).

Mammakarzinom

Die Therapie des Mammakarzinoms mit Zoladex 3,6 mg ist in der Regel eine Langzeitbehandlung. Zur Beurteilung des Therapieerfolges werden in regelmäßigen Abständen die bei Mammakarzinom üblichen Kontrolluntersuchungen empfohlen. Hierzu zählen u. a.: Symptomatik bzw. Allgemeinbefinden der Patientin, klinische Untersuchungen zur Überprüfung bzw. Abklärung der Metastasen und/oder des Lokalrezidivs.

4.3 Gegenanzeigen

Zoladex 3,6 mg darf nicht eingesetzt werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Goserelinacetat oder den sonstigen Bestandteil des Arzneimittels,

• bei Kindern,

• während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Behandlung mit Zoladex 3,6 mg kommen Blutdruckveränderungen wie Hypotonie oder Hypertonie vor. Diese Veränderungen sind gewöhnlich vorübergehend und verschwinden entweder während der Behandlung oder nach Therapieende. Nur selten sind medizinische Maßnahmen bis hin zum Behandlungsabbruch erforderlich.

Bei Therapiebeginn kann eine vorübergehende Verstärkung bestimmter Krankheitsanzeichen wie z. B. Knochenschmerzen auftreten, die symptomatisch behandelt werden können.

Eine länger dauernde Behandlung mit LHRH-Analoga führt zu einer Abnahme der Knochendichte. Aus diesem Grunde ist während einer Langzeittherapie mit Goserelin ein Anstieg des Frakturrisikos nicht auszuschließen, obwohl bisher keine erhöhten Frakturraten beobachtet wurden.

Die Anwendung von Zoladex 3,6 mg kann bei Dopingergebnissen zu positiven Ergebnissen führen.

Prostatakarzinom-Patienten

Anfänglich kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosterons. Dadurch können zusätzliche vorübergehende Verstärkungen bestimmter Symptome auftreten, wie z. B. erschwertes Wasserlassen (aufgrund einer Harnleiterverlegung) oder Rückenmarkskompression. In diesen Fällen müssen die Patienten im ersten Behandlungsmonat engmaschig überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines nichtsteroidalen Antiandrogens erwogen werden. Nach den bisherigen Erfahrungen können dadurch die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Serumtestosteronanstieges weitgehend vermindert werden.

Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Anwendung von Bisphosphonaten in Kombination mit LHRH-Analoga die Abnahme der Knochendichte reduzieren kann.

Bei Patienten, die mit LHRH-Analoga behandelt werden wurde über eine Abnahme der Glukosetoleranz berichtet. Dies kann sich als Diabetes mellitus oder in einer Entgleisung des Blutzuckerspiegels bei bestehendem Diabetes mellitus manifestieren. Eine Kontrolle der Blutzuckerspiegel wird daher empfohlen.

Mammakarzinom-Patientinnen

Bei prä- und perimenopausalen Patientinnen kommt es initial zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols, gefolgt von einem Absinken auf postmenopausale Werte. In den ersten Wochen der Behandlung können Entzugsblutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten, die gewöhnlich von selbst zum Stillstand kommen. Normalerweise tritt 1 - 2 Monate nach Therapiebeginn eine Amenorrhoe ein. In Ausnahmefällen kann während der Behandlung die Menopause eintreten, so dass nach Absetzen des Präparates die Menstruation ausbleibt. In wenigen Fällen wurde das Auftreten einer Schmierblutung beobachtet.

Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von Zoladex 3,6 mg in Kombination mit Tamoxifen die Abnahme der Knochendichte reduziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Goserelinacetat mit Gonadotropinen kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten.

Unter der Behandlung kann es zu einer Erhöhung des Zervixwiderstandes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind bisher nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Zoladex 3,6 mg darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht werden.

Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Es besteht ein theoretisches Risiko für einen Abort oder für fötale Anomalien, wenn LHRH-Agonisten während der Schwangerschaft angewendet werden.

Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Behandlung mit Zoladex 3,6 mg und nach Therapieende, bis die Menstruation wieder einsetzt, nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden anwenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit nicht bekannt: lokale Reizungen an der Einstichstelle

Störungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Apoplexie der Hypophyse

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit

Selten: Anaphylaxie

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Schwitzen

Häufig: Hautausschlag

Störungen des Gefäßsystems

Sehr häufig: Hitzewallungen

Häufig: Blutdruckschwankungen wie Hypotonie und Hypertonie

Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Abnahme der Knochendichte

Störungen der Psyche

Sehr häufig: Veränderungen der Libido

zusätzlich bei Prostatakarzinom-Patienten

Störungen des Nervensystems

Häufig: Rückenmarkskompression

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Potenzverlust, Hodenatrophie

Häufig: Brustschwellung

Gelegentlich: Spannungsgefühl der Brust

Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Knochenschmerzen

Gelegentlich: Arthralgien

Störungen der Niere und der Harnwege

Gelegentlich: Harnleiterverlegung (erschwertes Wasserlassen)

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hypophysenadenom *

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Reduzierung der Glukosetoleranz (als Diabetes mellitus oder als Entgleisung des Blutzuckerspiegels bei bestehendem Diabetes mellitus, siehe auch 4.4) *

Da für die wenigen, unter der Therapie beobachteten Fälle keine Ausgangsbefunde der Hypophyse vorliegen, kann nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die Entstehung durch die Gabe von Zoladex 3,6 mg begünstigt wurde.

Zusätzlich bei Mammakarzinom-Patientinnen

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Veränderungen der Brustgröße, trockene Vagina

Selten: ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) bei gleichzeitiger Anwendung von Gonadotropinen, Ovarialzysten

Häufigkeit nicht bekannt: Schmier- und Entzugsblutung (siehe auch 4.4), Degeneration vorhandener Myome

Störungen der Psyche

Häufig: Stimmungsschwankungen, Depressionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkalzämie (besonders bei Patientinnen mit Knochenmetastasen)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Verstärkung von Krankheitsanzeichen (siehe auch 4.4)

Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Arthralgien

4.9 Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen vor. Die versehentliche Verabreichung von Zoladex 3,6 mg in zu kurzen Intervallen oder in höherer Dosierung hatte keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen zur Folge.

Aus Untersuchungen am Tier geht hervor, dass höhere Dosen keinen anderen Effekt haben als die beabsichtigten Wirkungen auf die Sexualhormonkonzentrationen und die Reproduktionsorgane.

Bei Vergiftungserscheinungen erfolgt eine symptomatische Behandlung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:LHRH-Agonist (Analogon des natürlichen Luteinisierungshormon-Releasinghormons)

ATC-Code: L02A E03

Die Behandlung mit Zoladex 3,6 mg führt beim Mann zur Senkung des Serumtestosterons in den Kastrationsbereich, bei der prä-/perimenopausalen Frau zu einer effektiven Senkung des Serumöstradiols. Dadurch wird eine Wachstumshemmung hormonabhängiger Prostata- bzw. Mammakarzinome (östrogen- und/oder progesteronrezeptorpositive Tumoren) erzielt.

Die Biosynthese und Sekretion der Geschlechtshormone (Testosteron bzw. Östradiol) wird über Hypothalamus und Hypophyse durch das Luteinisierungshormon-Releasinghormon (LHRH) und die gonadotropen Hormone LH (Luteinisierungshormon) und FSH (Follikelstimulierendes Hormon) gesteuert. Die pulsierende Freisetzung des natürlichen LHRH aus dem Hypothalamus löst dabei im Hypophysenvorderlappen die Synthese und Ausschüttung der Gonatropine LH und FSH aus. Goserelinacetat, der Wirkstoff von Zoladex 3,6 mg, ist ein LHRH-Analogon mit höherer Aktivität und längerer Halbwertszeit als das natürliche LHRH. Bei längerfristiger, andauernder Stimulation mit Goserelin kommt es zu einer Desensibilisierung der Hypophyse. Die Anzahl der hypophysären LHRH-Rezeptoren nimmt ab ("receptor-down-regulation"), wodurch die LH- und FSH-Sekretion supprimiert und damit die gonadale Biosynthese von Testosteron bzw. Östradiol blockiert wird.

Beim Mann kommt es nach einem anfänglichen Anstieg innerhalb der ersten 3 - 5 Tage zum Absinken der Serumtestosteronwerte; sie erreichen in der Regel zwischen der 2. und 3. Woche nach Beginn einer Behandlung mit Zoladex 3,6 mg den Kastrationsbereich. Die Suppression des Serumtestosterons unter Zoladex 3,6 mg ist gleichwertig mit der nach einer Orchiektomie.

Bei der prämenopausalen Frau kommt es initial zu einem Östradiolanstieg mit anschließendem Absinken des Serumöstradiols innerhalb der 2. bis 3. Behandlungswoche. Die unter Therapie mit Zoladex 3,6 mg gemessenen Östradiolserumspiegel sind mit denen in der Postmenopause vergleichbar.

Während der Behandlung mit LHRH-Analoga kann die natürliche Menopause eintreten. In seltenen Fällen setzt dann nach Therapieende die Menstruation nicht wieder ein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff ist in einer biologisch vollständig abbaubaren Matrix aus Poly(glycolsäure-co-milchsäure) 1:1 verteilt. Aus einem Implantat mit 3,6 mg Goserelin werden im Mittel 120 Mikrogramm Goserelin pro Tag frei. 12 - 15 Tage nach der Verabreichung von Zoladex 3,6 mg erreicht der Serumspiegel von Goserelin ein Maximum und fällt anschließend langsam bis zur nächsten Gabe wieder ab. Eine Kumulation erfolgt nicht.

Die Plasmaproteinbindung von Goserelin ist gering (ca. 25 %). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde für Goserelin nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis (wässrige Lösung von 250 Mikrogramm) eine Eliminationshalbwertszeit von 2,3 h bei Frauen und 4,2 h bei Männern ermittelt. Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Goserelinserumspiegel und die Gesamtkörperclearance wurde bei männlichen Probanden bzw. Prostatakarzinom-Patienten untersucht. Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion verzögerte sich die Elimination der Substanz, wobei eine enge Korrelation zwischen Kreatinin-Clearance und Gesamtkörperclearance gefunden wurde. Goserelin wurde jedoch auch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) noch relativ schnell eliminiert (Halbwertszeit 12,1 h), was auf die Beteiligung einer nicht renalen, wahrscheinlich hepatischen Komponente schließen lässt. Eine Kumulation von Goserelin bei chronischer Anwendung ist daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht zu erwarten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen waren keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften zu beobachten.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit (berechnet aus AUC und Gesamtkörperclearance) aus dem Implantat beträgt bei Männern 100 %; die entsprechend berechnete Bioverfügbarkeit bei Frauen liegt bei 87 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD₅₀)

Tierart	Applikationsart	LD50 (mg/kg)
Maus	i.v.	56 – 59
	s.c.	> 400
Ratte	i.v.	30 - 40
	s.c.	> 200

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität von Goserelin wurden an Ratten und Hunden über 6 Monate durchgeführt. Die Tiere erhielten entweder tägliche subkutane Injektionen einer wässrigen Lösung (bis zu 1000 Mikrogramm/kg) oder die 4-wöchentliche Depotform (1,125 bzw. 2,25 mg bei Ratten; 90 mg beim Hund).

Es konnten keine Zeichen einer Toxizität festgestellt werden. Alle beobachteten Wirkungen ließen sich mit den pharmakologischen Eigenschaften von Zoladex 3,6 mg, die einer "medikamentösen Kastration" entsprechen, erklären.

Bei der Ratte wurde nach Langzeitanwendung von Goserelin eine erhöhte Inzidenz von Mikroadenomen der Hypophyse festgestellt (siehe hierzu Abschnitt „Onkogenität").

Onkogenität

Um das onkogene Potenzial zu untersuchen, wurden 4-Wochen-Depots über einen Zeitraum von 2 Jahren Ratten und Mäusen subkutan appliziert. Die nominale durchschnittliche Dosis betrug bei der Ratte bis zu 120 Mikrogramm/kg/Tag, bei der Maus bis zu 2400 Mikrogramm/kg/Tag.

Die Desensibilisierung der Hypophyse durch Goserelin führte zur Atrophie der Reproduktionsorgane. Das oben bereits erwähnte Entstehen von Hypophysenadenomen bei der Ratte ist auf die „medikamentöse Kastration" zurückzuführen. Offenbar handelt es sich hierbei um eine artspezifische Reaktion der Ratte, was auch durch Untersuchungen an chirurgisch kastrierten Ratten eindeutig bestätigt wird. Bei Mäusen, die extrem hohe Goserelindosen erhalten hatten, konnten dagegen keine Hypophysenadenome festgestellt werden.

Nach 2-jähriger Applikation wurde bei Mäusen eine Hyperplasie der Pankreasinselzellen und adenomatöse Polypen im Pylorus des Magens nachgewiesen. Bei der Ratte erbrachte die Onkogenitätsstudie keine derartigen Befunde.

Bei den hier beschriebenen Beobachtungen (Hypophyse, Magen und Pankreas betreffend) handelt es sich offenbar um Überempfindlichkeitsreaktionen der entsprechenden Tierspezies, die wahrscheinlich von allen LHRH-Analoga bei ausreichend hoher Konzentration hervorgerufen werden.

Umfangreiche klinische Erfahrungen mit Goserelin und anderen LHRH-Analoga deuten nicht auf nachteilige Wirkungen auf Hypophyse, Magen und Pankreas beim Menschen hin. Daher sind die oben erwähnten tierexperimentellen Befunde für die klinische Anwendung von Zoladex 3,6 mg nicht relevant.

Mutagenität

Zur Bestimmung des mutagenen Potenzials wurden die klassischen Tests an Bakterien- und Säugetierzellsystemen durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Teratogenität

Das teratogene Potenzial wurde an Ratte und Kaninchen untersucht. Trächtige Ratten erhielten vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag Goserelindosen bis 50 Mikrogramm/kg/Tag und trächtige Kaninchen vom 6. bis 18. Trächtigkeitstag bis zu 1000 Mikrogramm/kg/Tag. Die Ratten wurden am 20., die Kaninchen am 28. Trächtigkeitstag getötet. Die Untersuchungsergebnisse zeigten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (1:1)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Die Fertigspritze ist unmittelbar nach Öffnen des Sterilbeutels zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Zoladex 3,6 mg ist nicht über 25 °C in der ungeöffneten Packung zu lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze mit Sicherheitssystem in einem versiegelten und sterilen Beutel mit Trockenmittel.

Packungsgrößen:

1 Fertigspritze mit Sicherheitssystem mit 1 Implantat [N1]

Klinikpackung: 3 Fertigspritzen mit Sicherheitssystem (1 x 3) mit Implantat

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Parallelimport

Cancernova GmbH

onkologische Arzneimittel

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Telefon: 0 89/64186-109

Fax: 0 89/64186-130

Deutschland

Hersteller

AstraZeneca A.E.

Θεοτοκοπούλου4 & Αστροναυτών

151 25 Μαρούσι- Τηλ.: 210 - 687 1500

(Theotokopoulou 4 & Astronauton

151 25 Μarousi – Tel.: 210 – 687 1500)

Griechenland

8. Zulassungsnummer

54546.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

12.06.2002

10. Stand der Information

Februar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig