^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75038.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Filmtabletten

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 102,5 mg / Tablette.

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 205 mg / Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „497“ auf der einen Seite und einer tiefen Bruchkerbe auf der anderen Seite (Durchmesser ca. 7 mm).

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „498“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite (Durchmesser ca. 8,5 mm).

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zolmitriptan wird für die akute Behandlung von Migräne mit oder ohne Aura angewendet.

Es ist nicht für die prophylaktische Behandlung indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Zolmitriptan zur Behandlung eines akuten Migräneanfalls ist 2,5 mg.

Wenn die Symptome innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Einnahme wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte diese frühestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Wenn ein Patient nicht auf die erste Dosis reagiert, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis bei demselben Anfall von Nutzen ist.

Wenn ein Patient keine zufriedenstellende Linderung mit der 2,5 mg Dosierung erreicht, kann ein späterer Migräneanfall mit einer 5 mg Dosierung behandelt werden. Es ist jedoch wegen der erhöhten Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen Vorsicht geboten.

In einer kontrollierten klinischen Studie konnte die stärkere Wirksamkeit der 5 mg Dosis gegenüber der 2,5 mg Dosis nicht belegt werden. Dennoch kann eine 5 mg Dosis für einige Patienten von Nutzen sein.

Zolmitriptan erzielt die gleiche Wirkung, wann immer die Tabletten während einer Migräne-Attacke eingenommen werden; doch es ist ratsam, Zolmitriptan Tabletten so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes einzunehmen.

Bei wiederkehrenden Anfällen sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 10 mg Zolmitriptan eingenommen werden. Innerhalb von 24 Stunden sollten zudem nicht mehr als 2 Dosen Zolmitriptan eingenommen werden.

Anwendung bei Patienten über 65 Jahren

Zolmitriptan ist nicht für ältere Patienten über 65 Jahren geeignet, da keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2) vorliegen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird jedoch eine maximale Dosis von 5 mg in 24 Stunden empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 15 ml / min erforderlich. (siehe Abschnitt 5.2)

Wechselwirkungen ,die eine Dosisanpassung erfordern (siehe Abschnitt 4.5)

Patienten, die MAO-A-Hemmer, spezifische Inhibitoren von CYP1A2, wie Fluvoxamin und Chinolone (z.B. Ciprofloxacin) einnehmen, oder Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen.

Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren

Zolmitriptan ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren geeignet, da keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) vorliegen.

Anwendung bei Jugendlichen im Alter von 12 - 17 Jahre

Die Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis 17 Jahre wurde in keiner Placebo-kontrollierten klinischen Studie nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Zolmitriptan bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis 17 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette sollte mit Wasser eingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Zolmitriptan oder einen der sonstigen Bestandteile

Mittlere bis schwere Hypertonie und leichte unkontrollierte Hypertonie

Eine Vorgeschichte eines cerebrovaskulären Ereignisses (CVA) oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA)

Diese Substanzklasse (5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten), wurde mit Vasospasmen der Herzkranzgefäße in Verbindung gebracht, was zur Folge hatte, dass Patienten mit ischämischer Herzerkrankung aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

Deshalb sollte Zolmitriptan Glenmark nicht an Patienten gegeben werden, die einen Myokardinfarkt hatten, bei ischämischer Herzkrankheit, Vasospasmen der Herzkranzgefäße (Prinzmetal-Angina), periphere arterielle Verschlusskrankheit, oder Patienten, die Symptome, oder die Anzeichen einer ischämischen Herzerkrankung aufweisen.

Die gleichzeitige Einnahme von Ergotamin, Ergotamin-Derivaten (einschließlich Methysergid), Sumatriptan, Naratriptan und anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten mit Zolmitriptan ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Zolmitriptan ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml / min.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zolmitriptan sollte nur angewendet werden, wenn eine klare Diagnose von Migräne gestellt wurde. Wie mit anderen akuten Migräne-Therapien sollte vor der Behandlung von Kopfschmerzen bei Patienten, die zuvor nicht als Migräne-Patienten diagnostiziert wurden, und bei Migräne-Patienten, die atypische Symptome zeigen, darauf geachtet werden, potentiell ernste neurologische Erkrankungen auszuschließen.

Zolmitriptan ist für die Anwendung bei hemiplegischer, basilärer oder ophtalmoplegischer Migräne nicht indiziert. Es ist zu beachten, dass Migräne-Patienten einem Risiko bestimmter zerebrovaskulärer Ereignisse ausgesetzt sein können. Hirnblutung, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten dokumentiert, die mit 5HT_1B/1D Agonisten behandelt wurden.

Zolmitriptan sollte nicht Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder mit Arrhytmien, die mit anderen kardialen Leitungsbahnen verbunden sind, gegeben werden.

In sehr seltenen Fällen wurde über koronare Vasospasmen, Angina pectoris und Myokardinfarkt berichtet.

Zolmitriptan Glenmark darf nicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine ischämische Herzerkrankung (z.B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, erblicher Vorbelastung) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Besondere Vorsicht ist bei postmenopausalen Frauen und bei Männern über 40 Jahren mit diesen Risikofaktoren geboten. Es kann jedoch sein, dass diese Untersuchungen nicht jeden Patienten, der eine Herzerkrankung hat, betreffen und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ernste kardiale Ereignisse auf, ohne dass eine Herzerkrankung zugrunde liegt .

Über Schwere, Druck oder Enge über dem Praecordium (siehe Abschnitt 4.8) ist nach der Anwendung von Zolmitriptan berichtet worden. Wenn Brustschmerzen oder Symptome, die mit einer ischämischen Herzerkrankung übereinstimmen, auftreten, dürfen keine weiteren Dosen von Zolmitriptan eingenommen werden, bis eine geeignete medizinische Untersuchung durchgeführt wurde.

Auch über vorübergehendes Ansteigen des systemischen Blutdrucks bei Patienten mit und ohne eine Krankengeschichte von Hypertonie wurde berichtet. Sehr selten standen diese Blutdruckerhöhungen in Verbindung mit signifikanten klinischen Ereignissen.

Es gibt kaum Berichte über Anaphylaxie / anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten, die Zolmitriptan einnehmen.

Eine längerfristige Anwendung jeder Art von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerzen kann zu einer Verschlechterung der Kopfschmerzen führen. Wenn diese Situation eintritt oder ein Verdacht darauf besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholt werden und die Behandlung sollte abgebrochen werden. Bei Patienten, die trotz (oder wegen) einer regelmäßigen Anwendung von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, sollte die Diagnose einer Überdosierung von Kopfschmerzmitteln in Betracht gezogen werden.

Ein Serotonin-Syndrom wurde bei kombinierter Anwendung von Triptanen, und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) berichtet. Ein Serotonin-Syndrom ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung und sie kann Anzeichen und Symptome einschließen wie: eine Änderung des mentalen Status (z.B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonom vegetative Symptome (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuro-muskuläre Störungen (z.B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö). Eine sorgfältige Beobachtung der Patienten wird angeraten, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder einem SNRI durchgeführt wird, insbesondere während des Behandlungsbeginns und bei Dosiserhöhungen (siehe Abschnitt 4.5).

Unerwünschte Nebenwirkungen können häufiger bei Einsatz von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.4), auftreten.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Zolmitriptan Glenmark nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untersuchungen zur Wechselwirkung wurden mit Coffein, Ergotamin, Dihydro-Ergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seinen aktiven Metaboliten beobachtet.

Die Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Zolmitriptan wurden nicht durch akute symptomatische Behandlungen, z.B. mit Paracetamol, Metoclopramid und Ergotamin beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe innerhalb von 24 Stunden von anderen 5HT_1B/1D-Agonisten zusammen mit Zolmitriptan, sollte vermieden werden. Ebenso sollte die Anwendung von Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden mit anderen 5-HT_1B/1D Agonisten vermieden werden.

Daten von gesunden Probanden weisen darauf hin, dass es keine pharmakokinetischen oder klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin gibt. Jedoch ist das erhöhte Risiko von koronaren Vasospasmen eine theoretische Möglichkeit, und die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Es wird geraten, nach der Anwendung von Ergotamin-haltigen Produkten mindestens 24 Stunden zu warten, bevor Zolmitriptan eingenommen wird. Umgekehrt wird geraten, nach der Anwendung von Zolmitriptan mindestens sechs Stunden zu warten, bevor ein Ergotamin-haltiges Produkt eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach der Anwendung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, trat eine geringe Vergrößerung (26 %) der AUC für Zolmitriptan und eine dreifache Zunahme der AUC des aktiven Metaboliten auf. Daher wird eine maximale Dosierung von 5 mg Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden bei Patienten, die einen MAO-A-Hemmer nehmen, empfohlen. Die Arzneimittel dürfen nicht zusammen eingenommen werden, wenn die Dosierung von Moclobemid 150 mg zweimal täglich überschreitet.

Nach der Anwendung von Cimetidin, einem allgemeinen P450-Hemmer, war die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44% erhöht und die AUC um 48% vergrößert. Zusätzlich waren die Halbwertszeit und die AUC des aktiven, N-demethylierten Metaboliten (183C91) verdoppelt. Eine Maximaldosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden wird bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, empfohlen. Basierend auf dem Gesamt-Interaktionsprofil kann eine Wechselwirkung mit spezifischen Inhibitoren von CYP 1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die gleiche Dosisreduktion bei Verbindungen dieser Art wie Fluvoxamin und Chinolonen (z.B. Ciprofloxacin) empfohlen.

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin zeigten keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Zolmitriptan.

Therapeutische Dosen der spezifischen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Citalopram hemmen CYP1A2 nicht. Allerdings wurde über das Serotonin-Syndrom bei der kombinierten Anwendung von Triptanen und SSRIs (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin) und SNRIs (z.B. Venlafaxin, Duloxetin) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Zolmitriptan verzögert die Resorption von anderen Arzneimitteln.

Wie bei anderen 5HT_IB/ID-Agonisten, gibt es die Möglichkeit zu dynamischen Interaktionen mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, was zu einem Anstieg der Nebenwirkungen führen kann.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit dieses Arzneimittels für die Anwendung beim Menschen während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Die Auswertung tierexperimenteller Studien ergibt keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Embryotoxizitätsuntersuchungen ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Anwendung von Zolmitriptan sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Zolmitriptan bei Tieren in die Muttermilch übertritt. Es existieren keine Daten zum Übergang von Zolmitriptan in die Muttermilch beim Menschen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Zolmitriptan bei stillenden Frauen angewendet wird. Um die Aufnahme von Zolmitriptan durch das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach Einnahme von Zolmitriptan nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei einer kleinen Gruppe von gesunden Personen führten bei der Durchführung psychomotorischer Tests Dosen bis zu 20 mg Zolmitriptan zu keiner signifikanten Beeinträchtigung. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten, die Tätigkeiten ausführen, die Geschicklichkeit erfordern (z.B. Steuern von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen), da Benommenheit oder andere Symptome während einer Migräne-Attacke auftreten können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, treten gewöhnlich innerhalb von vier Stunden nach der Dosisgabe auf, treten auch nach wiederholter Gabe nicht häufiger auf und bilden sich spontan zurück, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.

Die folgende Tabelle listet die Nebenwirkungen, die mit der Zolmitriptan-Therapie in Verbindung stehen, auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Größenangaben sind wie folgt zu definieren:

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000);

Organsystem	Häufigkeit
	häufig	gelegentlich	selten	sehr selten
Erkrankung des Immunsystems			Überempfind-lichkeitsreaktio-nen einschließlich Urtikaria, Angioödem und anaphylaktische Reaktionen
Erkrankung des Nervensystems	Abnormalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Somnolenz,
Herzerkrankungen	Herzklopfen	Tachykardie		Angina pectoris Vasospasmen der Herzkranzgefäße Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen		Vorübergehender Anstieg des systemischen Blutdrucks
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen			blutiger Durchfall Magen-Darm-Infarkt oder Nekrose, gastro-intestinale ischämische Ereignisse, Ischämische Kolitis Milzinfarkt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelschwäche, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie, Erhöhte Miktionsfrequenz		erhöhter Harndrang
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie Schweregefühl, Engegefühl, Schmerzen oder Druck in Hals, Nacken, Gliedmaßen oder Brust

Ein Teil der Symptome kann auch durch den Migräneanfall selbst hervorgerufen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Bei Probanden, die eine Einzeldosis von 50 mg erhielten, wurde häufig über Sedierung berichtet.

Die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan-Tabletten beträgt 2,5 bis 3 Stunden, (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Daher sollte die Überwachung von Patienten nach einer Überdosierung mit Zolmitriptan-Tabletten über mindestens 15 Stunden, oder solange die Symptome oder Anzeichen bestehen, erfolgen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Zolmitriptan. In Fällen von schwerer Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich Freimachen und Freihalten der Atemwege des Patienten, um adäquate Sauerstoffversorgung und Atmung sicherzustellen, sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems.

Die Auswirkungen von Hämodialyse oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentrationen von Zolmitriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; Selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC03

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Zolmitriptan ein selektiver Agonist für 5-HT_1B/1D-Rezeptoren, die die Gefäßkontraktion vermitteln, ist. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu den menschlichen Rekombinanten 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und eine schwache Affinität zu 5-HT_1A-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität (gemessen in Radioliganden-Bindungsstudien) oder pharmakologische Aktivität bei anderen 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄) oder adrenergen, histaminergen, muscarinergen oder dopaminergen Rezeptoren.

In klinischen Untersuchungen tritt die Wirksamkeit innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erkennbar; die Wirkung gegen Kopfschmerzen und andere Symptome der Migräne wie Übelkeit, Photophobie und Phonophobie nimmt nach 2 bis 4 Stunden zu.

Zolmitriptan ist bei Migräne mit oder ohne Aura und bei Migräne in Zusammenhang mit der Menstruation gleichermaßen wirksam. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Einnahme von Zolmitriptan während der Aura, das Auftreten eines Migräneanfalls verhindert, daher sollten Zolmitriptan Glenmark Filmtabletten erst während der Kopfschmerzphase der Migräne eingenommen werden.

Eine kontrollierte Studie bei 696 Jugendlichen mit Migräne konnte die Überlegenheit von Zolmitriptan-Tabletten in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegt werden. Die Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zolmitriptan wird nach oraler Anwendung beim Menschen rasch und gut resorbiert (mindestens 64%). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangsverbindung beträgt ungefähr 40%. Es gibt einen aktiven Metaboliten (183C91, den N-Demethyl-Metaboliten), der auch ein 5HT_1B/1D-Rezeptor-Agonist ist und bei Tiermodellen zwei- bis sechsmal so wirksam ist wie Zolmitriptan.

Bei gesunden Probanden, denen Einzeldosen von 2,5 bis 50 mg gegeben wurden, zeigen Zolmitriptan und sein aktiver Metabolit 18C91 eine AUC und eine C_maxproportional zur Dosis. Die Resorption von Zolmitriptan erfolgt rasch. Die Resorption erfolgt rasch, dabei werden 75% der C_maxinnerhalb einer Stunde erreicht und die Konzentration von Zolmitriptan im Plasma bleibt danach für 4 – 6 Stunden gleich.

Die Resorption von Zolmitriptan wird durch die Anwesenheit von Nahrung nicht beeinflusst. Es gibt keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachverabreichung.

Die Plasmakonzentrationen von Zolmitriptan und seinen Metaboliten sind in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme während eines Migräneanfalls niedriger verglichen mit einem migränefreien Zeitraum, was auf eine verzögerte Resorption hindeutet, die mit der verlangsamten Magenentleerungsrate einhergeht, die währen Migräneanfällen zu beobachten ist.

Zolmitriptan wird großteils durch Biotransformation in der Leber eliminiert, gefolgt von einer Ausscheidung des Metaboliten mit dem Urin. Es gibt drei Hauptmetaboliten: die Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), die N-Oxid- und N-Desmethyl-Analoga. Der N-demethylierte Metabolit (183C91) ist aktiv, die anderen jedoch nicht. Die Plasmakonzentrationen des 183C91 betragen ungefähr die Hälfte derer der Ausgangssubstanz; es ist daher zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirkung von Zolmitriptan beiträgt. Über 60% einer einmaligen oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden (hauptsächlich als Indolessigsäure-Metabolit) und ungefähr 30% werden in den Fäzes hauptsächlich als unveränderte Ausgangsverbindung ausgeschieden.

Der Metabolismus von Zolmitriptan wird bei Leberfunktionsstörungen proportional zum Ausmaß der Störung verringert. Zolmitriptan AUC und C_maxerhöhten sich um 226% bzw. 50% und die Halbwertszeit verlängerte sich um 12 Stunden bei Probanden mit schwerer Lebererkrankung im Vergleich zu gesunden Personen. Die Die Belastung durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, war vermindert.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamt-Plasma-Clearance annähernd 10 ml/min/kg, wovon ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine renale tubuläre Sekretion hinweist. Das Verteilungsvolumen beträgt nach der intravenösen Verabreichung

2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering (annähernd 25%). Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 bis 3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was darauf hinweist, dass ihre Elimination durch die Bildungsrate limitiert ist.

Die renale Clearance von Zolmitriptan und allen seinen Metaboliten ist im Vergleich zu gesunden Probanden bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion um das 7- 8-Fache reduziert, wobei die AUC der Ausgangsverbindung und des aktiven Metaboliten nur geringfügig größer waren (16 bzw. 35%), wobei ein Anstieg der Halbwertzeit um 1 Stunde auf 3 bis 3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter liegen innerhalb des Bereiches, der bei gesunden Probanden gemessen wird.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan war bei gesunden älteren Probanden ähnlich der bei gesunden jungen Probanden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Sudien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Dosierungen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen lagen.

Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.

In Langzeitstudien zum tumorigenen Potential an Maus und Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumore gefunden.

Wie andere 5HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Macrogol 8000

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-/Aluminiumfolie-Blisterpackung in Faltschachteln mit 3, 6 oder 12 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue

Kenton, Harrow, Middlesex, HA3 0BU

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummern

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Filmtabletten

75037.00.00

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Filmtabletten

75038.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig