^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75040.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Schmelztabletten

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Schmelztabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: Jede Schmelztablette enthält 2,0 mg Aspartam.

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 5,0 mg Zolmitriptan.

Sonstiger Bestandteil: Jede Schmelztablette enthält 4,0 mg Aspartam.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Schmelztablette

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Schmelztabletten

Weiß bis grauweiße runde Tabletten mit der Prägung „F7“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite (Durchmesser ungefähr 6,5 mm).

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Schmelztabletten

Weiß bis grauweiße runde Tabletten mit der Prägung „F11“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite (Durchmesser ungefähr 8 mm).

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zolmitriptan wird zur Akutbehandlung von Migränekopfschmerz mit und ohne Aura angewendet. Zolmitriptan Glenmark Schmelztabletten sind zur Prophylaxe von Migräne nicht indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis Zolmitriptan zur Behandlung eines Migräneanfalls beträgt 2,5 mg. Es ist ratsam, Zolmitriptan Glenmark so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes einzunehmen, es wirkt jedoch auch noch, wenn es später eingenommen wird.

Es darf eine zweite Dosis eingenommen werden, wenn die Migränesymptome innerhalb von 24 Stunden nach anfänglichem Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten. Falls eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte sie frühestens 2 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Wenn ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, ist es unwahrscheinlich, dass eine zweite Dosis bei demselben Anfall von Nutzen ist.

Wenn ein Patient auf 2,5 mg Dosen keine ausreichende Linderung der Beschwerden erfährt, sollte erwogen werden, bei Folgeanfällen 5 mg Dosen Zolmitriptan zu geben. Wegen einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen ist Vorsicht anzuraten. In einer kontrollierten klinischen Studie konnte die Überlegenheit der 5 mg Dosis gegenüber der 2,5 mg Dosis nicht gezeigt werden. Dennoch kann für einige Patienten eine 5 mg Dosis vorteilhaft sein. Die Gesamteinnahme sollte 10 mg nicht überschreiten. Innerhalb eines jeden Zeitraums von 24 Stunden dürfen nicht mehr als 2 Dosen von Zolmitriptan Glenmark eingenommen werden.

Anwendung bei Patienten im Alter über 65 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zolmitriptan bei Personen im Alter über 65 Jahren ist nicht untersucht worden. Daher wird die Verwendung von Zolmitriptan Glenmark bei älteren Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Patienten mit leichter oder mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion benötigen keine Dosisanpassung. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wird eine Maximaldosis von 5 mg in 24 Stunden empfohlen.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von mehr als 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung erfordern(siehe Abschnitt 4.5)

Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine Maximaldosis von 5 mg in 24 Stunden empfohlen.

Für Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine Maximaldosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen.

Für Patienten, die spezifische Inhibitoren von CYP 1A2 nehmen, wie Fluvoxamin und die Chinolone (z.B. Ciprofloxacin), wird eine Maximaldosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen.

Anwendung bei Kindern (unter 12 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zolmitriptan bei pädiatrischen Patienten ist nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Zolmitriptan Glenmark bei Kindern nicht empfohlen.

Anwendung bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahre)

In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie an Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde die Wirksamkeit von Zolmitriptan nicht gezeigt. Daher wird die Anwendung von Zolmitriptan Glenmark bei Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Schmelztablette muss nicht mit Flüssigkeit eingenommen werden, sie löst sich auf der Zunge auf und wird mit Speichel geschluckt. Diese Formulierung kann in Situationen angewendet werden, in denen keine Flüssigkeiten verfügbar sind, oder zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen, die die Einnahme der Tabletten mit Flüssigkeiten begleiten können. Die Blisterpackung sollte wie auf der Folie gezeigt aufgerissen werden (die Tabletten dürfen nicht durch die Folie gedrückt werden). Die Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich auflöst und mit dem Speichel heruntergeschluckt wird.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Zolmitriptan oder einen der sonstigen Bestandteile.

Mäßige bis schwere Hypertonie und leichte unkontrollierte Hypertonie.

Diese Verbindungsklasse (5HT_1B/1D Rezeptoragonisten) wurde in Verbindung gebracht mit Vasospasmen der Herzkranzgefäße, daher wurden Patienten mit ischämischer Herzerkrankung aus klinischen Studien ausgeschlossen. Zolmitriptan Glenmark sollte daher Patienten mit Herzinfarkt in der Anamnese oder Patienten, die unter ischämischer Herzerkrankung, Vasospasmen der Herzkranzgefäße (Prinzmetal-Angina), peripherer Gefäß­erkrankung leiden, sowie Patienten, die Symptome oder Anzeichen von ischämischer Herzerkrankung aufweisen, nicht gegeben werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid), Sumatriptan, Naratriptan und anderen 5HT_1B/1D–Rezeptoragonisten mit Zolmitriptan ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Zolmitriptan darf bei Patienten mit Schlaganfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese nicht angewendet werden.

Zolmitriptan ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zolmitriptan darf nur angewendet werden, wenn die Migräne eindeutig diagnostiziert wurde. Wie bei anderen Therapien der akuten Migräne sollte vor der Behandlung von Kopfschmerzen bei Patienten, die nicht zuvor als Migränepatienten diagnostiziert wurden, und bei Migränepatienten, die sich mit atypischen Symptomen vorstellen, darauf geachtet werden, andere möglicherweise ernste neurologische Erkrankungen auszuschließen. Zolmitriptan ist nicht zur Anwendung bei hemiplegischer, basilarer oder ophthalmoplegischer Migräne indiziert. Bei Patienten, die mit 5HT_1B/1D-Agonisten behandelt wurden, sind Schlaganfall und ähnliche zerebrovaskuläre Ereignisse bekannt. Es sei darauf hingewiesen, dass Migränepatienten ein Risiko für bestimmte zerebrovaskuläre Ereignisse haben können.

Zolmitriptan darf Patienten mit symptomatischem Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder Arrhythmien im Zusammenhang mit anderen akzessorischen Leitbahnen im Herzen nicht gegeben werden.

Wie bei anderen 5HT_1B/1D-Agonisten sind in sehr seltenen Fällen Vasospasmus der Herzkranzgefäße, Angina pectoris und Herzinfarkt bekannt. Ohne vorherige kardiovaskuläre Evaluierung (siehe Abschnitt 4.3) sollte Zolmitriptan Glenmark Patienten mit Risikofaktoren für ischämische Herzerkrankung (z.B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, erblicher Vorbelastung) nicht gegeben werden. Bei Frauen nach der Menopause und Männern über 40 mit diesen Risikofaktoren ist besondere Vorsicht geboten. Diese Evaluierungen identifizieren möglicherweise nicht jeden Patienten, der an einer Herzerkrankung leidet, und in sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende kardiale Ereignisse bei Patienten ohne zu Grunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung aufgetreten.

Nach Einnahme von Zolmitriptan sind, wie bei anderen 5HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, präkordiales Schweregefühl, Druck‑ oder Engegefühl bekannt (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Brustschmerz oder Symptome von ischämischer Herzerkrankung auftreten, dürfen keine weiteren Dosen an Zolmitriptan genommen werden, bis eine entsprechende medizinische Diagnostik erfolgt ist.

Bei Patienten mit und ohne Vorgeschichte von Hypertonie sind wie bei anderen 5HT_1B/1D-Agonisten vorübergehende Anstiege des systemischen Blutdrucks bekannt. In sehr seltenen Fällen standen diese Blutdrucksteigerungen im Zusammenhang mit signifikanten klinischen Ereignissen. Die empfohlenen Dosen für Zolmitriptan dürfen nicht überschritten werden.

Unerwünschte Wirkungen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlicher Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, möglicherweise häufiger.

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) ist das Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) bekannt. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Zolmitriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch gerechtfertigt erscheint, ist eine geeignete Beobachtung des Patienten anzuraten, insbesondere am Anfang der Behandlung, bei Dosissteigerungen oder bei Hinzufügen eines anderen serotonergen Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.5).

Die längere Anwendung von Schmerzmitteln eines beliebigen Typs bei Kopfschmerzen kann die Symptomatik verschlechtern. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, ist ärztlicher Rat einzuholen, und die Behandlung sollte abgesetzt werden. Die Diagnose von medikamenteninduzierten Kopfschmerzen ist bei Patienten zu vermuten, die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Anwendung von Arzneimitteln gegen Kopfschmerzen häufige oder tägliche Kopfschmerzen haben.

Zolmitriptan Glenmark enthält Aspartam (E951) als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden Untersuchungen zur Wechselwirkung mit Koffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt und keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seinem aktiven Metaboliten beobachtet.

Daten von gesunden Probanden sprechen dafür, dass es keine pharmakokinetischen oder klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin gibt. Ein erhöhtes Risiko für Vasospasmen der Herzkranzgefäße ist theoretisch jedoch möglich, daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert. Es wird empfohlen, nach Anwendung von Ergotamin enthaltenden Zubereitungen mindestens 24 Stunden zu warten, bevor Zolmitriptan eingenommen wird. Es wird geraten, im Gegenzug nach der Anwendung von Zolmitriptan mindestens sechs Stunden zu warten, bevor ein Ergotamin enthaltendes Präparat angewendet wird (siehe Abschnitt 4.3).

Es trat nach Anwendung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, ein geringer Anstieg (26 %) der AUC für Zolmitriptan und ein 3-facher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten auf. Daher wird für Patienten, die einen MAO-A-Hemmer nehmen, maximal eine Einnahme von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Die Arzneimittel sind nicht zusammen zu verwenden, wenn Moclobemiddosen von mehr als 150 mg zweimal täglich eingenommen werden.

Nach der Anwendung von Cimetidin, einem allgemeinen P450-Hemmer, stieg die Halbwertszeit von Zolmitriptan um 44 %, und die AUC stieg um 48 %. Außerdem verdoppelten sich die Halbwertszeit und die AUC des aktiven N-desmethylierten Metaboliten (183C91). Für Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine Maximaldosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Eine Wechselwirkung mit spezifischen Inhibitoren von CYP 1A2 lässt sich auf Grundlage des gesamten Wechselwirkungsprofils nicht ausschließen. Daher wird die gleiche Dosisreduktion für Verbindungen dieses Typs empfohlen, wie Fluvoxamin und die Chinolone (z.B. Ciprofloxacin).

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein SSRI) führten zu keinerlei pharmakokinetischer Wechselwirkung mit Zolmitriptan. Es gibt jedoch Berichte über Patienten mit Symptomen, die mit dem Serotoninsyndrom vergleichbar sind (einschließlich verändertem mentalem Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen), nach der Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs) oder Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen 5HT_1B/1D-Rezeptoragonisten kann Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.

Die gleichzeitige Gabe anderer 5HT_1B/1D-Agonisten innerhalb von 24 Stunden nach der Zolmitriptan-Behandlung ist zu vermeiden. Genauso ist die Gabe von Zolmitriptan innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme anderer 5HT_1B/1D-Agonisten zu vermeiden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Die Auswertung tierexperimenteller Studien ergab keine Hinweise auf direkte teratogene Wirkungen. Einige Ergebnisse aus Embryotoxizitätsstudien wiesen jedoch auf eine Beeinträchtigung der embryonalen Vitalität hin. Die Anwendung von Zolmitriptan sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als jegliches mögliche Risiko für den Fötus.

Stillzeit:Studien haben gezeigt, dass Zolmitriptan in die Milch laktierender Tiere übergeht. Zum Übertritt von Zolmitriptan in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Daher ist bei der Gabe von Zolmitriptan an stillende Mütter Vorsicht geboten. Die Exposition des Kindes sollte minimiert werden, indem für 24 Stunden nach der Behandlung vermieden wird zu Stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zolmitriptan Glenmark hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Somnolenz auftreten kann.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend, treten eher innerhalb von vier Stunden nach Einnahme auf, werden nicht häufiger, wenn wiederholte Dosen gegeben werden, und bilden sich spontan ohne weitere Behandlung zurück.

Folgende Definitionen gelten für die Inzidenz von Nebenwirkungen:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Nebenwirkungen werden in jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad wiedergegeben.

Nach Einnahme von Zolmitriptan sind folgende Nebenwirkungen bekannt:

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, Angioödem und anaphylaktischen Reaktionen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Anomalitäten oder Störungen der Wahrnehmung, Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Parästhesie, Somnolenz, Wärmegefühl
Herzerkrankungen	Häufig	Herzklopfen
	Gelegentlich	Tachykardie
	Sehr selten	Herzinfarkt, Angina pectoris, Vasospasmen der Herzkranzgefäße
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Leichter Blutdruckanstieg, Vorübergehende Anstiege des systemischen Blutdrucks
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit
	Sehr selten	Ischämie oder Infarkt (z.B. intestinale Ischämie, Darminfarkt, Milzinfarkt), die sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerzen äußern können
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen	Häufig	Muskelschwäche, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Polyurie, Häufigeres Wasserlassen
	Sehr selten	Harndrang
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Asthenie, Schweregefühl, Engegefühl, Schmerz oder Druck in Hals, Nacken, Extremitäten oder Brust

Einige Symptome können durch den Migräneanfall selbst ausgelöst werden.

FO 4.9 Überdosierung

Probanden, die Einzeldosen von 50 mg zur Einnahme erhielten, zeigten üblicherweise Sedierung.

Die Eliminationshalbwertszeit von Zolmitriptan-Tabletten beträgt 2,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 5.2), und daher sollte die Überwachung von Patienten nach Überdosierung von Zolmitriptan Glenmark mindestens 15 Stunden lang oder solange die Symptomen oder Anzeichen andauern, erfolgen.

Für Zolmitriptan ist kein spezifisches Antidot bekannt. Im Fall einer schwerwiegenden Intoxikation werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich Freimachen und Freihalten der Atemwege des Patienten, um adäquate Sauerstoffversorgung und Atmung sicherzustellen, sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems.

Die Auswirkungen von Hämodialyse oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentrationen von Zolmitriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; Selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC03

Es wurde gezeigt, dass Zolmitriptan ein selektiver Agonist für 5HT_1B/1D-Rezeptoren ist, der die Gefäßkontraktion vermittelt. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu menschlichen rekombinanten 5-HT_IB‑und 5-HT_ID‑Rezeptoren und mäßige Affinität zu 5-HT_IA-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität oder pharmakologische Aktivität auf andere Subtypen des 5-HT-Rezeptors (5-HT₂,5-HT₃, 5-HT₄) oder adrenerge, histaminerge, muscarinerge oder dopaminerge Rezeptoren.

In Tiermodellen führte die Anwendung von Zolmitriptan zu Vasokonstriktion in der Blutzirkulation der Karotisarterie. Experimentelle Studien am Tier deuten zudem darauf hin, dass Zolmitriptan die zentrale und periphere Aktivität des Trigeminusnervs sowie die Neuropeptidfreisetzung (Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Substanz P) hemmt.

In klinischen Studien mit konventionellen Zolmitriptan-Tabletten trat die Wirkung innerhalb einer Stunde ein, wobei zwischen 2 und 4 Stunden erhöhte Wirksamkeit auf Kopfschmerzen und andere Symptome der Migräne beobachtet wurden, wie Übelkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit.

Zolmitriptan ist bei Anwendung als konventionelle Tabletten zum Einnehmen konsistent wirksam bei Migräne mit oder ohne Aura sowie Migräne im Zusammenhang mit der Menstruation. Es konnte nicht gezeigt werden, dass Zolmitriptan bei Einnahme als konventionelle Tabletten zum Einnehmen während der Aura die Migräne­kopfschmerzen verhindert, und daher ist Zolmitriptan Glenmark Schmelztabletten während der Kopfschmerzphase der Migräne einzunehmen.

Eine kontrollierte klinische Studie an 696 Jugendlichen mit Migräne konnte die Überlegenheit der Zolmitriptan-Tabletten in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg gegenüber Placebo nicht belegen. Die Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Einnahme von konventionellen Zolmitriptan-Tabletten wird Zolmitriptan nach oraler Gabe am Menschen rasch und gut resorbiert (mindestens 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ungefähr 40 %. Es gibt einen aktiven Metaboliten (den N-Desmethyl-Metaboliten), der auch ein 5HT_1B/1D-Rezeptoragonist ist und im Tierversuch 2 bis 6 Mal so potent wie Zolmitriptan ist.

An gesunden Probanden zeigen Zolmitriptan und sein aktiver Metabolit, der N-Desmethyl-Metabolit, bei Gabe als Einzeldosis eine dosisproportionale AUC und C_maxüber den Dosisbereich von 2,5 bis 50 mg. Zolmitriptan wird rasch resorbiert. Bei gesunden Probanden werden innerhalb von einer Stunde 75 % der C_maxerreicht, und danach bleibt die Zolmitriptan-Konzentration im Plasma bis 4-5 Stunden nach der Gabe auf diesem Wert.

Die Resorption von Zolmitriptan wird durch die Anwesenheit von Nahrung nicht beeinflusst. Bei Mehrfachdosierung von Zolmitriptan lagen keine Anzeichen für Akkumulation vor.

Zolmitriptan wird im Wesentlichen durch Biotransformation in der Leber und anschließende Ausscheidung der Metaboliten über den Urin eliminiert. Es gibt drei Hauptmetaboliten: die Indolessigsäure (der Hauptmetabolit in Plasma und Urin), das N-Oxid und N-Desmethylanaloga. Der N-desmethylierte Metabolit ist aktiv, die anderen nicht. Die Plasmakonzentrationen des N-desmethylierten Metaboliten entsprechen ungefähr der Hälfte der Konzentration von Zolmitriptan, somit ist zu erwarten, dass der Metabolit zu der therapeutischen Wirkung von Zolmitriptan beiträgt. Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden im Urin (vorwiegend als Indolessigsäure-Metabolit), und etwa 30 % in den Faeces, vorwiegend als unveränderte Stammverbindung, ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen von Zolmitriptan und seinen Metaboliten sind während einer Migräne in den ersten 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels niedriger, verglichen mit einem migränefreien Zeitraum, was auf verzögerte Resorption hindeutet, die mit einer verlangsamten Magenentleerungsrate übereinstimmt, die während eines Migräneanfalls beobachtet wurde.

Der Metabolismus von Zolmitriptan ist bei beeinträchtigter Leberfunktion gemäß dem Grad der Beeinträchtigung reduziert.

Eine Studie zur Evaluierung der Auswirkung von Lebererkrankungen auf die Pharmakokinetik von Zolmitriptan zeigte, dass verglichen mit gesunden Probanden bei Patienten mit moderater Lebererkrankung die AUC und C_maxum 94 % beziehungsweise 50 % erhöht waren und bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung um 226 % beziehungsweise 47 % erhöht waren. Die Exposition gegenüber den Metaboliten einschließlich des aktiven Metaboliten war herabgesetzt. In Bezug auf den 183C91-Metaboliten waren AUC und C_maxbei Patienten mit moderater Lebererkrankung um 33 % beziehungsweise 44 % und bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung um 82 % beziehungsweise 90 % reduziert.

Die mittlere Gesamtplasma-Clearance nach intravenöser Gabe betrug ungefähr 10 ml/min/kg, wobei ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance liegt über der glomerulären Filtrationsrate, was für renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Zolmitriptan und dem N-Desmethyl-Metaboliten ist gering (ungefähr 25 %). Die mittlere Halbwertszeit der Eliminierung von Zolmitriptan beträgt 2,5 bis 3 Stunden. Die Halbwertszeiten der Metaboliten sind ähnlich, was nahelegt, dass die Eliminierung durch die Bildungsgeschwindigkeit limitiert ist.

Die renale Clearance von Zolmitriptan und allen seinen Metaboliten ist bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden (um das 7‑ bis 8-fache) reduziert, obwohl die AUC von Zolmitriptan und des aktiven Metaboliten nur etwas höher (16 beziehungsweise 35 %) lag und die Halbwertszeit um eine Stunde auf 3 bis 3,5 Stunden stieg. Diese Parameter liegen innerhalb der Bereiche von gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Probanden war derjenigen von gesunden jungen Probanden ähnlich.

Es ist gezeigt worden, dass Zolmitriptan Schmelztabletten hinsichtlich der AUC und C_maxvon Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten 183C91 bioäquivalent zu der konventionellen Tablette waren. Klinische pharmakologische Daten zeigen, dass die t_maxvon Zolmitriptan für die Schmelztablette später sein kann (Bereich 0,6 bis 5 Stunden, Medianwert 3 Stunden), verglichen mit der konventionellen Tablette (Bereich 0,5 bis 3 Stunden, Medianwert 1,5 Stunden). Die t_maxdes aktiven Metaboliten war für beide Formulierungen ähnlich (Medianwert 3 Stunden).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit einfacher und wiederholter Anwendung wurden präklinische Wirkungen nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition beim Menschen lagen.

Die Ergebnisse von in-vitro- und in-vivo-Studien zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.

In Karzinogenizitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumoren gefunden.

Zolmitriptan bindet wie andere 5HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, an Melanin.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E951)

Pfefferminz-Aroma

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium- abziehbare Blisterpackung in Kartons, die 2, 3, 4, 5, 6, 12 und 18 Schmelztabletten enthalten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue

Kenton, Harrow, Middlesex, HA3 0BU

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummern

Zolmitriptan Glenmark 2,5 mg Schmelztabletten

75039.00.00

Zolmitriptan Glenmark 5 mg Schmelztabletten

75040.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig