Pierre Fabre Dermo-Kosmetik GmbH- Fachinformation ZORAC 0,05% / 0,1% Gel

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ZORAC 0,05% Gel

ZORAC 0,1% Gel

2. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

100 g Gel enthalten:

Wirkstoff:

ZORAC 0,05% Gel: Tazaroten 0,05 g

ZORAC 0,1% Gel: Tazaroten 0,1 g

Sonstige Bestandteile:

Butylhydroxyanisol 0,05g

Butylhydroxytoluol 0,05g

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Gel

ZORAC ist ein farbloses bis leicht gelbes, durchsichtiges bis homogen trübes Gel.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur topischen Behandlung der leichten bis mittelschweren PIaque-Psoriasis mit bis zu 10%igem Befall der Körperoberfläche.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

ZORAC gibt es als Gel in zwei Konzentrationen.

Es wird empfohlen die Behandlung mit ZORAC 0,05% Gel einzuleiten, um die Hautreaktion und –verträglichkeit beurteilen zu können und dann, falls erforderlich, die Behandlung mit ZORAC 0,1% Gel fortzusetzen.

Die Behandlung mit dem niedriger konzentrierten Gel ist mit einer etwas geringeren Häufigkeit von lokalen Nebenwirkungen verbunden (siehe Abschnitt 4.8 und 5).

Die Behandlung mit dem höher konzentrierten Gel führt zu einer schnelleren und zahlenmäßig höheren Responderrate.

Der Arzt sollte die benötigte Konzentration entsprechend den klinischen Gegebenheiten und dem Prinzip so wählen, dass jeweils die geringst mögliche Konzentration zum Erreichen der erwünschten Wirkung verwendet wird.

Individuelle Schwankungen im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit sind stets möglich, deshalb sollten sich die Patienten am Anfang der Therapie wöchentlich dem Arzt vorstellen.

Das Gel wird einmal täglich (abends) als dünner Film möglichst exakt nur auf die betroffenen Hautstellen (nicht mehr als 10% der Körperoberfläche entsprechend etwa der gesamtem Haut eines Armes) aufgetragen, wobei die Applikation auf gesunde Haut und Hautfalten zu vermeiden ist.

Es empfiehlt sich bei starker Austrocknung oder Reizung der Haut, die Hautstellen zur Verbesserung der Verträglichkeit mit einer wirkstofffreien gut fettenden Salbe zu pflegen und/oder die gesunde Haut um den Psoriasis-PIaque mit z. B. Zinkpaste abzudecken, um Irritationen zu vermeiden

Die Behandlungszeit beträgt erfahrungsgemäß bis zu 12 Wochen. Klinische Erfahrungen insbesondere zur Verträglichkeit liegen für einen Zeitraum der Anwendung von bis zu 12 Monaten vor.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels

- Schwangerschaft oder Behandlung von Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6)

- Stillzeit

- Aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen keine Anwendung bei Psoriasis pustulosa und Psoriasis exfoliativa, nicht anwenden auf intertriginösen Bereichen oder im Gesicht und auf dem behaarten Kopf

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es muss darauf geachtet werden, dass ZORAC nur auf die psoriatischen Läsionen aufgetragen wird, da eine Anwendung auf gesunder, ekzematöser oder entzündeter Haut sowie auf anderweitig erkrankter Haut zu Irritationen führen kann. Um eine versehentliche Übertragung des Gels in die Augen zu vermeiden, sollte der Patient dazu angehalten werden, sich nach dem Auftragen des Gels die Hände zu waschen. Falls jedoch Psoriasis-Herde an den Händen zu behandeln sind, sollte man durch besonders sorgfältigen Umgang darauf achten, dass keine Gel-Reste in die Augen und auf die Gesichtshaut übertragen werden.

Beim Auftreten von Hautreizungen ist die Behandlung zu unterbrechen.

Die Unbedenklichkeit der Anwendung auf mehr als 10% der Körperoberfläche ist nicht gesichert. Begrenzte Erfahrungen liegen bei der Anwendung bis maximal 20% der Körperoberfläche vor.

Der Patient sollte angehalten werden, sich während der Behandlung mit ZORAC nicht übermäßig UV-Licht (Sonne, Solarien, PUVA- oder UVB-Therapie) auszusetzen (siehe Abschnitt 5.3).

Zur Behandlung von ZORAC unter Okklusion sowie in Kombination mit anderen Antipsoriatika (einschließlich Teershampoos) liegen keine therapeutischen Studien vor. Um Absorptionsstörungen so gering wie möglich zu halten und eine unnötige flächenmäßige Weiterverteilung des Arzneimittels zu vermeiden, sollte die topische Anwendung von Hautpflegemitteln und Kosmetika eine Stunde vor und nach Applikation von ZORAC unterbleiben.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von ZORAC bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht gesichert.

Dieses Arzneimittel enthält Butylhydroxyanisol sowie Butylhydroxytoluol und kann daher lokale Hautreaktionen (z.B.: Kontaktdermatitis) oder Irritationen der Augen und Schleimhäute verursachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit irritierender und stark austrocknender Wirkung (sowohl Arzneimittel als auch Kosmetika) sollte vermieden werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ZORAC ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin über die potentiellen Gefahren für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor den möglichen Risiken gewarnt werden und während der Behandlung mit Zorac-Gel geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft bei einer Frau im gebärfähigen Alter bei Beginn der Behandlung sollte bedacht werden. Ein negativer Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 50 mlU/ml für das humane Choriongonadotropin (HCG) sollte zwei Wochen vor der Behandlung mit ZORAC Gel vorliegen. Die Behandlung sollte während eines normalen Menstruationszyklus begonnen werden.

Obwohl die dermale Anwendung bei Tieren nicht zu Missbildungen führte, wurden bei deren Foeten Skelettveränderungen beobachtet, die möglicherweise systemischen Retinoidwirkungen zuzuschreiben sind. Nach oraler Applikation wurden teratogene Wirkungen beobachtet.

Stillzeit

Obwohl keine Daten vorliegen, die beim Menschen auf einen Übergang von Tazaroten in die Muttermilch hinweisen, weisen Ergebnisse aus Tierversuchen auf einen möglichen Übergang in die Muttermilch hin. Aus diesem Grund sollte ZORAC während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Keine bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Behandlung der Psoriasis mit ZORAC in kontrollierten klinischen Studien auftraten, sind Pruritus (Häufigkeit 20-25%), Hautbrennen, Erythem und Irritationen (10-20%), Desquamation, unspezifische Hautausschläge, durch Reizung bedingte Kontaktdermatitis, Hautschmerz und eine Verschlechterung der Psoriasis (5-10%).

Seltener wurde über Stechen, entzündete und trockene Haut berichtet (1-3%). Zusätzlich können Hautverfärbungen auftreten.

Die Inzidenz der Nebenwirkungen scheint von der Konzentration und Anwendungsdauer abhängig zu sein. Das höher konzentrierte Gel (0,1%) kann bis zu 5% mehr Fälle stärkerer Hautirritation verursachen als das niedriger konzentrierte Gel (0,05%). Dies gilt insbesondere für die ersten vier Behandlungswochen.

4.9 Überdosierung

Eine übermäßige dermale Anwendung von ZORAC kann zu starker Rötung, Schuppung oder zu lokalen Beschwerden führen.

Die versehentliche orale Einnahme von ZORAC ist eine eher theoretische Möglichkeit. In diesem Fall können die Anzeichen und Symptome, die mit einer A-Hypervitaminose verbunden sind (starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Reizbarkeit und Pruritus), auftreten. Es ist jedoch zu erwarten, dass diese Symptome reversibel sind.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Beide Gel-Formen zeigten bereits eine Woche nach Behandlungsbeginn einen therapeutischen Effekt. Ein guter Behandlungserfolg wurde nach 12-wöchiger Therapie bei bis zu 65% der Patienten festgestellt.

Dabei zeigte sich der therapeutische Erfolg des höher konzentrierten Gels schneller, und hinsichtlich der Wirksamkeit ausgeprägter.

In verschiedenen Studien wurden Patienten nach Therapieende für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Patienten über den eigentlichen Behandlungszeitraum hinaus eine gewisse klinische Verbesserung zeigten, die jedoch für beide Konzentrationen in gleicher Größenordnung lag.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Topisches Antipsoriatikum

ATC-Code: D05AX05

Tazaroten gehört zur Substanzklasse der Retinoide mit Ethinstruktur. Es ist ein Prodrug und wird im Bereich der Haut durch Esterspaltung in die aktive freie Säureform, Tazarotensäure, umgewandelt.

Tazarotensäure ist der einzige bekannte Metabolit von Tazaroten mit Retinoid-Aktivität.

Der aktive Metabolit reguliert spezifisch die Genexpression und moduliert damit die Zellproliferation, -hyperplasie und -differenzierung in einer Vielzahl von Geweben, wie in in-vitro- und in-vivo-Studien gezeigt wurde.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Tazaroten bei Psoriasis ist bisher unbekannt.

Die Verbesserung bei Psoriasis-Patienten ist verbunden mit der Wiederherstellung der normalen Hautmorphologie, der Reduktion der Entzündungsmarker ICAM-1 und HLA-DR und der Verminderung von Markern der epidermalen Hyperplasie und abnormen Differenzierung, wie erhöhte Keratinozyten-Transglutaminase, Involucrin und Keratin-16.

Absorption:

Eine Pharmakokinetik-Studie am Menschen mit einer einmaligen topischen Applikation von 0,1% ¹⁴C-Tazaroten-Gel zeigte, dass etwa 5% der Dosis absorbiert wird, wenn das Gel auf normale Haut unter Okklusion aufgetragen wird.

Nach einer einmaligen topischen Applikation von Tazaroten-Gel auf 20% der Körperoberfläche bei gesunden Probanden über einen Zeitraum von 10 Stunden war Tazaroten im Plasma nicht nachweisbar. Nach 15 Stunden betrug der Plasmaspitzenspiegel des aktiven Metaboliten Tazarotensäure, 0,3 ± 0,2 ng/ml für die 0,05%ige Konzentration und 0,5 ± 0,3 ng/ml für die 0,1%ige Konzentration. Die AUC des 0,1%igen Gels lag im Vergleich zum 0,05%igen Gel um 40% höher. Hinsichtlich der systemischen Absorption sind somit beide Gel-Konzentrationen nicht dosisproportional.

Wiederholte topische Anwendung des 0,1%igen Gels über 7 Tage führte nach 9 Stunden zu Plasmaspitzenspiegeln für Tazarotensäure von 0,7 ± 0,6 ng/ml.

Biotransformation:

Nach Anwendung auf der Haut wird Tazaroten durch Esterspaltung in seine freie Säure, Tazarotensäure, und durch einen oxidativen Metabolismus zu inaktiven Sulfoxid- und Sulfonderivaten umgewandelt.

Elimination:

Die sekundären Metaboliten von Tazarotensäure (Sulfoxid, Sulfon und ein Oxidationsprodukt von Tazarotensäure) werden in Urin und Faeces ausgeschieden.

Nach dermaler Applikation beträgt die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden und psoriatischen Probanden ca. 18 Stunden. Nach intravenöser Applikation betrug die Halbwertszeit von Tazaroten ca. 6 Stunden, die von Tazarotensäure 14 Stunden.

In einer Pharmakokinetik-Studie am Menschen wurde nach einmaliger dermaler (nicht okklusiver) Applikation von 0,1%igem ¹⁴C-Tazaroten-Gel auf psoriatischen Läsionen über einen Zeitraum von 10 Stunden 4,5% der Dosis im Stratum corneum und 2,4% in den Epidermis-/Dermisschichten wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde systemisch absorbiert. Mehr als 75% der gesamten Elimination des Arzneistoffes erfolgte innerhalb von 72 Stunden.

Nach Applikation von 0,1%igem Tazaroten-Gel an 13 aufeinanderfolgenden Tagen bei 5 Patienten ergab sich ein mittlerer Wert von 12 ± 8 ng/ml als maximaler Plasmawert von Tazarotensäure. Diese Patienten hatten psoriatische Läsionen auf 8-18% der Körperoberfläche. In einer größeren Studie mit 24 Psoriasis Patienten wurden 0,05%iges und 0,1%iges Tazaroten-Gel über einen Zeitraum von 3 Monaten appliziert. Dabei ergaben sich C_max-Werte von 0,45 ± 0,78 ng/ml bzw. 0,83 ± 1,22 ng/ml.

In einer einjährigen klinischen Studie mit 0,05% und 0,1% Tazaroten-Gel konnte Tazaroten nur im Plasma von 3 der 112 geprüften Patienten in Konzentrationen von < 1 ng/ml nachgewiesen werden, während der aktive Metabolit Tazarotensäure in Plasmaproben von 31 der 112 Patienten nachgewiesen wurde. Hierbei wiesen nur 4 Patienten Tazarotensäure-Plasmakonzentrationen 1 ng/ml (maximal 2.8 ng/ml) auf.

Subakute/chronische Toxizität

Die Unbedenklichkeit einer täglichen dermalen Applikation von Tazaroten-Gel wurde an Maus, Ratte und Minischwein über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr untersucht. Dabei wurden an erster Stelle reversible Hautirritationen beobachtet. Im Fall des Minischweins wurde nach einer 8-wöchigen Rekonvaleszenz eine unvollständige Abheilung der Hautirritationen beobachtet. Die Ratte scheint als Spezies am empfindlichsten auf Tazaroten zu reagieren, wie dies auch bei anderen Retinoiden der Fall ist. Hier induzierte die dermale Applikation schwere Hautirritationen und klinisch signifikante retinoidartige systemische Wirkungen. Bei den anderen untersuchten Spezies wurden keine negativen systemischen Wirkungen beobachtet.

Beim Cynomolgus-Affen wurden nach oraler Applikation von täglich 0,025 mg/kg über ein Jahr keine toxischen Wirkungen beobachtet. Bei höherer Dosierung traten die typischen Symptome einer Retinoid-Toxizität auf.

Reproduktionstoxizität

Die Unbedenklichkeit einer Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht gesichert. Teratogene und embryotoxische Wirkungen wurden nach oraler Gabe bei Ratten und Kaninchen beobachtet. In Studien zur dermalen Applikation wurden während der Embryonalentwicklung Skelettveränderungen sowie vermindertes Gewicht der Nachkommen bei der Geburt und am Ende der Laktationsperiode festgestellt.

Tierversuche weisen darauf hin, dass Tazaroten oder sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen und die Plazentaschranke passieren können.

Nach topischer Applikation wurden bei der männlichen und weiblichen Ratte keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt.

Mutagenität/Karzinogenität

Mit Tazaroten durchgeführte in vitro- und in vivo-Studien gaben keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potential.

In Langzeitstudien mit dermaler Applikation und oraler Einnahme an Tieren konnte keine kanzerogene Wirkung festgestellt werden. Topisch appliziertes Tazaroten erhöhte die Photokanzerogenität in einer Studie mit haarlosen Mäusen, die mit UV-Licht behandelt wurden.

Lokale Toleranz

Tazaroten-Gel besitzt bei allen untersuchten Tierspezies ein beträchtliches hautirritierendes Potential.

Die Instillation von Tazaroten-Gel ins Kaninchenauge führte zu einer Reizung mit starker Hyperämie der Konjunktiva, aber nicht zu einer Hornhautschädigung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzylalkohol

Macrogol 400

2-Methylpentan-2,4-diol

Carbomer 974P

Trometamol

Poloxamer 407

Polysorbat 40

Ascorbinsäure

Butylhydroxyanisol (E320)

Butylhydroxytoluol (E321)

Natriumedetat

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Tazaroten ist empfindlich gegen Oxidationsmittel, und bei Kontakt mit basischen Substanzen kann es zur Esterhydrolyse kommen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Öffnen der Tube: 6 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumtube, innen lackbeschichtet, epoxyphenolisch, mit weißer Polypropylen-Kappe.

Packungsgrößen:

15 g, 60 g Gel

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung>

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

PIERRE FABRE DERMO-KOSMETIK GmbH

Jechtinger Straße 13

D-79111 Freiburg

8. Zulassungsnummer

Z0RAC 0,05%

37393.00.00

Z0RAC 0,1%

37393.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

03.12.2001

10. Stand der Information

August 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig