Zovirax

Document: 26.05.2004 Fachinformation (deutsch) change

23.04.2004

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zovirax, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Aciclovir-Natrium

2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Guanosin-Analogon, Virostatikum, Virus-DNA-Polymerase-Hemmstoff.

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksame Bestandteile

1 Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:

274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.

1 Durchstechflasche mit 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:

548,8 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Aciclovir.

- sonstige Bestandteile

keine

4. Anwendungsgebiete

Primärer Herpes genitalis, Herpes zoster (Gürtelrose), Herpes neonatorum, Herpes simplex-

Enzephalitis.

Varizellen (Windpocken) und durch Herpes simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und der Schleimhäute bei Patienten mit angeborener Immunschwäche oder sekundären Immundefekten, wie sie im Verlauf immunsuppressiver (z. B. nach Organtransplantationen) oder zytostatischer Behandlung auftreten können.

Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen während intensiver immunsuppressiver Therapie, z. B. nach Organtransplantationen.

5. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir- oder Valaciclovir-haltigen Arzneimitteln.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.

Die nach Markteinführung über alle verfügbaren Darreichungsformen und Stärken von Aciclovir in einem so genannten Schwangerschaftsregister dokumentierten Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft zeigten keine erhöhte Missbildungsrate im Vergleich zur normalen Bevölkerung. Die aufgetretenen Missbildungen waren nicht einheitlich, so dass nicht auf eine gleiche Ursache geschlossen werden kann.

Sollte sich jedoch eine Behandlung in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so sind der Nutzen und die möglichen Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen.

Nach Verabreichung von Aciclovir-haltigen Arzneimitteln wurde Aciclovir in der Muttermilch gefunden. Deshalb soll während der Behandlung mit intravenös verabreichtem Aciclovir nicht gestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Übelkeit und Erbrechen wurden berichtet.

Es wurde von einem Absinken hämatologischer Parameter (Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie) sowie von reversiblen Bilirubin und Leberenzym-Anstiegen berichtet. In Einzelfällen wurde über Hepatitis und Gelbsucht berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, einschließlich Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria, Juckreiz und Fieber bis hin zu sehr seltenen Fällen von Atembeschwerden, Quincke-Ödem und anaphylaktischen Reaktionen.

Nach der versehentlichen Verabreichung von Aciclovir in das die Vene umgebende Gewebe wurden schwere Entzündungen der Haut - gelegentlich auch Zerstörung der betreffenden Hautareale - beobachtet.

Selten wurde ein kurzfristiger Anstieg des Harnstoffs und Kreatinins im Blut beobachtet. Man nimmt an, dass dieser Anstieg mit der Spitzenplasmakonzentration und dem Hydrationsstatus des Patienten in Zusammenhang steht. Um diese Erscheinungen zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenöse Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion über einen Zeitraum von etwa einer Stunde verabreicht werden. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten. Beim Auftreten von Nierenfunktionsstörungen (die in Ausnahmefällen bis zum akuten Nierenversagen führen können) sollte der Patient rehydriert und/ oder die Dosis vermindert oder das Präparat abgesetzt werden.

Überwiegend bei Patienten mit kompliziertem Krankheitsverlauf wurde im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Aciclovir vom Auftreten reversibler neurologischer Erscheinungen wie Verwirrtheit, Halluzination, Unruhe, Tremor, Schläfrigkeit, Psychosen, Krampfanfällen und Koma berichtet.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden bisher nicht festgestellt.

Aciclovir wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen.

Probenecid und Cimetidin verringern die renale Ausscheidung von Aciclovir um etwa 30 % bzw. 20 %, was zu einem Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertzeit von Aciclovir führen kann. Aufgrund der großen therapeutischen Breite des Aciclovir ist eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich.

Bei Patienten, die Aciclovir intravenös erhalten, ist zu beachten, dass bei der gemeinsamen Verabreichung von Wirkstoffen, welche mit Aciclovir um die Elimination konkurrieren, die Möglichkeit der Erhöhung der Plasmaspiegel von einem oder beiden Wirkstoffen oder deren Metaboliten besteht. Bei einer gemeinsamen Verabreichung von Aciclovir und einem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, einem immunsuppressiven Wirkstoff, der bei Transplantations-Patienten verwendet wird, wurde ein Anstieg der AUC im Plasma gefunden.

Vorsicht ist geboten (Überwachung der Nierenfunktion), wenn Aciclovir intravenös mit Wirkstoffen, welche andere Aspekte der Nierenphysiologie beeinflussen (z. B. Ciclosporin und Tacrolimus), verabreicht wird.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Mit sauren oder gepufferten Infusionslösungen treten Inkompatibilitäten auf.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Übergewichtige Erwachsene sollten die empfohlene Dosis für Erwachsene auf Basis des Idealgewichts und weniger auf Basis des tatsächlichen Gewichts erhalten.

Patienten mit normaler Nierenfunktion erhalten die Einzeldosis 3mal am Tag alle 8 Stunden verabreicht.

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahre sowie Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten:

Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene erhalten jeweils die gleiche Dosis bezogen auf kg Körpergewicht.

Weitere Angaben siehe Tabelle 1.

Kinder ab 3 Monate bis zu 12 Jahren:

Kindern ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren wird Zovirax entsprechend ihrer Körperoberfläche verabreicht, um eventuelle Unterdosierungen zu vermeiden.

Weitere Angaben siehe Tabelle 2.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung:

Angaben zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Tabelle 3.

Ältere Patienten:

Da insbesondere bei älteren Patienten vermehrt Beeinträchtigungen der Nierenfunktion auftreten können, ist bei dieser Patientengruppe eine Überprüfung der entsprechenden Funktionen zu empfehlen und auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu achten. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung - gemäß dem in Tabelle 3 aufgeführten Schema - vorzunehmen.

Höhere Dosierungen:

Wird Zovirax in einer hohen Dosis verabreicht, wie z. B. bei der Behandlung der Herpes-Enzephalitis, sollte ebenfalls eine Überprüfung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und bei Patienten, die wenig Flüssigkeit zu sich nehmen.

Tabelle 1:

1) Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder über 12 Jahre und Erwachsene erhalten Zovirax zur intravenösen Infusion nach folgendem Dosierungsschema:

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikationen	Einzeldosis (mg/kg KG) Aciclovir	Durchschnittliche Behandlungszeit (in Tagen)	Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg/kg KG)
primärer Herpes genitalis	5	5*	15
Herpes zoster Herpes-Enzephalitis	5 10	5* 10	15 30
Herpes neonatorum	10	10	30

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-simplex-Infektionen

Varizellen (Windpocken)

Herpes zoster

* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Tabelle 2:

2) Kinder ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren erhalten Zovirax zur intravenösen Infusion nach folgendem Dosierungsschema:

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikationen	Einzeldosis (mg Aci- clovir/m²)	Durchschnittliche Behandlungszeit (in Tagen)	Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion (mg Aci- clovir/m²)
primärer Herpes genitalis	250	5*	750
Herpes zoster Herpes-Enzephalitis	250 500	5* 10	750 1500

b) Patienten mit Immundefekten

Herpes-simplex-Infektionen

Varizellen (Windpocken)

250

500

750

1500

Herpes zoster

500

1500

* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des

Patienten abhängig.

Tabelle 3:

3) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten eine Einzeldosis von Zovirax nach folgendem Schema:

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²)	Serumkreatinin (µmol/l / mg/dl) Frauen Männer		Dosierungsintervall der Einzeldosen
> 50	< 130/ < 1,47	< 170/ < 1,92	alle 8 Stunden
50-25	130-280/ 1,47-3,17	170-370/ 1,92-4,18	alle 12 Stunden
25-10	280-550/ 3,17-6,22	370-750/ 4,18-8,48	alle 24 Stunden
10- 0 (anurisch)	> 550/ > 6,22	> 750/ > 8,48	Einzeldosis halbieren, alle 24 Stunden bei CAPD* und nach jeder Hämodialyse

*CAPD: Kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse

11. Art und Dauer der Anwendung

Herstellung der Zovirax-Infusionslösung

a) Durchstechflasche mit 250 mg Zovirax

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 50 ml (max. 250 ml) Infusionslösung gegeben.

b) Durchstechflasche mit 500 mg Zovirax

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 100 ml (max. 500 ml) Infusionslösung gegeben.

Da die konzentrierte Aciclovir-Lösung einen pH-Wert von ca. 11 aufweist, ist von einer oralen Anwendung dieser Lösung abzusehen.

Die Herstellung der fertigen Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen, am besten kurz vor der Verabreichung, erfolgen.

Wird Zovirax intravenös durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslösungen verwendet werden, die 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.

Als Infusionslösung wird eine isotonische Natriumchlorid-Lösung empfohlen, die außer Zovirax keine weiteren Zusätze enthalten darf. Nicht benutzte Reste des Pulvers zur Herstellung einer Infusionlösung oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.

Nach Zugabe von Zovirax können fertige Infusionslösungen bei 15°C bis 25°C bis zu 12 Stunden lang aufbewahrt werden.

Infusionslösungen keinesfalls im Kühlschrank aufbewahren!

Sollten in den fertigen Infusionslösungen Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.

Zovirax nicht als Bolusinjektion, sondern als intravenöse Infusion verabreichen.

Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam über 1 Stunde erfolgen.

Zur Dauer der Anwendung siehe Abschnitt 10.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Aciclovir führte zu einem Anstieg des Serumkreatinins und Blutharnstoffstickstoff und nachfolgend zu Nierenversagen. Neurologische Effekte einschließlich Verwirrtheit, Halluzination, Agitation, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit dieser intravenösen Überdosierung beschrieben.

b) Therapie von Intoxikationen

Durch eine 4stündige Hämodialyse wird die Aciclovir-Plasmakonzentration um 50 % gesenkt. Das entspricht einer Verdreifachung der Clearance. Daher kann eine Hämodialyse im Fall einer symptomatischen Überdosierung in Betracht gezogen werden.

Forcierte Diurese mit Alkalisierung des Harns.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Aciclovir ist eine pharmakologisch inaktive Substanz, die erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virostatikum wird. Diese Aktivierung des Aciclovir wird katalysiert durch die HSV- oder VZV-Thymidinkinase, ein Enzym, das die Viren zu ihrer Replikation dringend benötigen. Vereinfacht kann man sagen, dass das Virus sein eigenes Virostatikum synthetisiert. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert vermehrt in Herpes-infizierte Zellen.

2. Die in diesen Zellen vorliegende Virus-Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zum Aciclovir-Monophosphat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virostatikum, das Aciclovir-Triphosphat.

4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30-mal stärkere Affinität zur Virus-DNA-Polymerase als zur zellulären DNA-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.

5. Die Virus-DNA-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNA ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNA-Synthese erfolgt.

Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer sehr wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

Im Plaque-Reduktions-Test wurde für HSV-infizierte Vero-Zellen (Zellkultur aus dem Nierenparenchym des grünen afrikanischen Affen) ein ED₅₀-Hemmwert von 0,1 µmol Aciclovir/l gemessen, dagegen war ein ED₅₀-Wert von 300 µmol Aciclovir/l erforderlich, um das Wachstum nicht infizierter Vero-Zellkulturen zu verhindern. Somit ermittelt man für Zellkulturen therapeutische Indizes bis zu 3000.

Wirkungsspektrum in vitro

Sehr empfindlich:

Herpes-simplex-Virus Typ I und II, Varicella-zoster-Virus.

Empfindlich:

Epstein-Barr-Virus.

Teilweise empfindlich bis resistent:

Zytomegalie-Virus.

Resistent:

RNA-Viren, Adenoviren, Pockenviren.

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder veränderter DNA-Polymerase berichtet. Die In-vitroExposition von HSV-Isolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen führen. Der Zusammenhang zwischen der In-vitrobestimmten Empfindlichkeit von HSV-Isolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität:

Bei der intravenösen Verabreichung an Mäuse wurde eine LD₅₀von 405 mg/kg ermittelt. Bei Ratten konnte die LD₅₀bei der intravenösen Verabreichung nicht ermittelt werden, da Dosen von über 600 mg/kg aus galenischen Gründen nicht überschritten werden konnten und die Tiere diese Dosen überlebten.

Subakute Toxizität:

Ratten wurde über 20 Tage 5, 10, 20, 40 und 80 mg Aciclovir/kg/Tag mittels i.v.-Bolusinjektion verabreicht. Bei Dosen über 10 mg wurden erhöhte Serumharnstoff-konzentrationen sowie Auskristallisationen von Aciclovir im distalen Tubulus beobachtet. Nach Verabreichung der höchsten Dosis wurde bei einigen Tieren eine leicht erhöhte Leukozytenzahl beobachtet.

Beagle-Hunden wurde Aciclovir über 31 Tagen in täglichen Dosen von 0, 20, 40, 50, 100 und 200 mg/kg, verteilt auf 2 Injektionen/Tag, verabreicht. In der 50 mg-Gruppe wurden neben erhöhter Urinproduktion vereinzelt Würgen, Tachykardie, hyaline Einschlüsse im Zytoplasma der Leberzellen, Veränderungen an der Darmmukosa und am Nierenparenchym sowie tubuläre Schäden beobachtet. In der 100 mg- und 200 mg-Gruppe beobachtete man zusätzlich blutig mukoide Stühle, pathologische Veränderungen der Leberenzyme, Leukopenien, Hypoplasien des Knochenmarks und des Lymphgewebes, Tremor und Zyanosen. Alle Hunde, die mit der höhten Dosis von 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, starben innerhalb von 8 Tagen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro-Tests ergaben, dass bei hohen Konzentrationen Chromosomenschäden auftreten können. In einer In-vivo-Studie am Chinesischen Hamster wurden in toxischen Dosen Chromosomenschäden beobachtet. Keimzellschäden bei therapeutischem Einsatz sind auf Grund der in den Keimzellen auftretenden niedrigen Konzentrationen nicht zu erwarten.

In Langzeitstudien an Ratte und Maus erwies sich Aciclovir als nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität:

Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Aciclovir während der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht ausreichend, um mögliche Schädigungen mit Sicherheit auszuschließen. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ist bisher nicht beobachtet worden (siehe auch Abschnitt 14.).

Eine systemische Aciclovir-Exposition in Studien nach international akzeptiertem Standard führte nicht zu embryotoxischen oder teratogenen Wirkungen an Kaninchen, Ratten oder Mäusen. In einem Nicht-Standardtest an Ratten wurden fötale Anomalien bei derart hohen subkutanen Dosen, die zu maternaler Toxizität führten, gefunden. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Fertilität:

Weitgehend reversible, ungünstige Wirkungen auf die Spermatogenese bei Ratten und Hunden bei gleichzeitiger allgemeiner Toxizität traten nur bei der Verabreichung von Aciclovir-Dosen auf, die weit über dem normalen therapeutischen Bereich lagen.

Versuche über 2 Generationen von Mäusen zeigten bei oral verabreichtem Aciclovir keinerlei Auswirkungen auf die Fertilität.

Erfahrungen bei der intravenösen Anwendung von Aciclovir beim Menschen liegen nicht vor. Es liegen keine Informationen über einen Einfluss auf die weibliche Fertilität nach oraler Anwendung von Aciclovir beim Menschen vor. Bei Männern mit normaler Spermienzahl wurde nach chronisch oral verabreichtem Aciclovir keine signifikanten Auswirkungen auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien gefunden.

13.3 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

Bei Erwachsenen wurde nach einer 1-stündigen Infusion von 5 mg/kg ein durchschnittlicher Spitzenwert im Plasma von 33,7 7,08 µmol/l nach einer Infusion von 10 mg/kg von

51,6 2,7 µmol/l gemessen. 7 Stunden später (vor der nächsten Infusion) wurden Basiswerte von durchschnittlich 4,11 0,75 µmol/l bzw. 6,4 µmol/l ermittelt. Diese Werte änderten sich auch nach Mehrfachapplikation im Steady-State (Fließgleichgewicht) nicht.

Werden Kindern bis zu 12 Jahren 250 mg bzw. 500 mg Aciclovir/m²KO verabreicht, so sind die jeweiligen Plasmaspitzen- bzw. Plasmabasiswerte nahezu mit den Werten identisch, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg erzielt werden.

Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten, denen 5 bzw. 10 mg Aciclovir/kg verabreicht wurde (alle 8 Stunden als 1-stündige Infusion), wurden Plasmaspitzenwerte von

30,0 9,9 µmol/l bzw. 61,2 18,3 µmol/l gemessen. Als Plasmabasiswerte wurden

5,3 3,4 µmol/l (bei 5 mg/kg) bzw. 10,1 8,4 µmol/l (bei 10 mg Aciclovir/kg) ermittelt.

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schlussfolgern, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im steady state beträgt 50 8,7 l/1,73 m² , bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28,8 9,3 l/1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Verteilung in den Organen:

Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel im Darm, in der Niere, der Leber und der Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, dass Aciclovir im Speichel, Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Metabolismus und Elimination:

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62-91 % in unveränderter Form und zu

10-15 % als 9-Carboxymethoxymethylguanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden Plasmahalbwertzeiten (t_1/2ß) von 2,87 0,76 Std. und für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten von 4,1 1,2 Std. ermittelt. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertzeit (t_1/2ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. - Biliär und fäkal erfolgt keine Ausscheidung des Aciclovir und seiner Metaboliten.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertzeit etwa 19,5 Std. Die mittlere Plasmahalbwertzeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Std. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von < 50 ml/min. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (s. a. Abschnitt Dosierung).

14. Sonstige Hinweise

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Mit der intravenösen Verabreichung von Aciclovir beim Menschen in der Schwangerschaft liegen erst wenige Erfahrungen vor. Nach Markteinführung wurde der Ausgang von Schwangerschaften unter der Behandlung mit allen Formen von Aciclovir in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Die Befunde aus dem Register lassen keine erhöhte Zahl an Fehlbildungen bei mit Aciclovir behandelten Patienten im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung erkennen; erfasste Fehlbildungen zeigten weder einzigartige noch konstante Muster, die auf einen Zusammenhang hindeuten könnten.

Die Anwendung sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken und bei strenger Indikationsstellung erfolgen. Dies gilt besonders für die Anwendung in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft. Sollte sich die intravenöse Gabe von Aciclovir in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so ist darauf zu achten, dass die unter Abschnitt 10 aufgeführten maximalen Einzel- und Tagesdosen nicht überschritten werden.

Der Verlauf dieser Schwangerschaft sollte dem pharmazeutischen Unternehmen mitgeteilt werden.

In klinischen Studien wurde Aciclovir überwiegend in oralerFormbisher an 749 Frauen im 1. Trimenon der Schwangerschaft in Dosen von bis zu 1000 mg pro Tagverabreicht. Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate im Vergleich zur normalen Bevölkerung festgestellt. Die aufgetretenen Missbildungen waren nicht einheitlich, so dass nicht auf eine gleiche Ursache geschlossen werden kann.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen, die dem 0,6- bis 4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasmaspiegel entsprechend, gefunden. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Konzentrationen von bis zu

0,3 mg/kg pro Tag ausgesetzt.

15. Dauer der Haltbarkeit

Zovirax, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, hat eine Haltbarkeit von 5 Jahren.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung darf nicht länger als 12 Stunden nach ihrer Herstellung verwendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25°C lagern!

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung nicht verwendeten Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

5 (N2) bzw. 10 (N3) Durchstechflaschen mit je 274,4 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

5 (N2) bzw. 10 (N3) Durchstechflaschen mit je 548,8 mg

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

18. Stand der Information

Januar 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66

e-mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

/home/sh/public_html/mediportal/data/dimdi/download/d5101a491c3bd28b87467e485d172df3.rtf