Acic 250 Mg Pulver Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Acic® 250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Acic® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Aciclovir
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Acic 250 mg
1 Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir.
Acic 500 mg
1 Durchstechflasche mit 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 548,8 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Aciclovir.
3. Darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes bis fast weißes Pulver
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
• Primärer Herpes genitalis
• Herpes zoster
• Herpes-simplex-Enzephalitis
• Varizellen und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und
der Schleimhäute bei Patienten mit angeborener Immunschwäche oder erworbenen Immundefekten, wie sie im Verlauf immunsuppressiver (z. B. Organtransplantationen) oder zytostatischer Behandlung auftreten können
• Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen während intensiver immunsuppres-
siver Behandlung, z. B. nach Organtransplantationen
• Herpes neonatorum
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die Dosierung von Acic bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten sowie bei Kindern ab 12 Jahren und Erwachsenen wird anhand des Körpergewichts berechnet .
Die Dosis für Kinder im Alter zwischen 3 Monaten und 12 Jahren wird anhand der Körperoberfläche berechnet, um Unterdosierungen zu vermeiden.
Patienten mit normaler Nierenfunktion wird die Einzeldosis alle 8 Stunden 3-mal täglich intravenös appliziert.
Folgende Dosierungen werden empfohlen (siehe Tabelle 1 und 2):
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Tabelle 1: Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder über 12 | |||
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Jahre und Erwachsene | |||
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a) Patienten mit normalem Immunsystem | |||
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Einzeldosis |
Durchschnittliche |
Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion | |
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Indikationen |
(mg/kg KG) |
Behandlungszeit | |
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Aciclovir |
(in Tagen) |
(mg/kg KG) | |
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primärer Herpes genitalis |
5 |
5* |
15 |
|
Herpes zoster |
5 |
5* |
15 |
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Herpes-Enzephalitis |
10 |
10 |
30 |
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Herpes neonatorum |
20 |
21 |
60 |
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(bei disseminierter Erkrankung oder Erkrankung des ZNS) | |||
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14 | |||
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(bei mukokutanen Infektionen [Haut, | |||
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Augen, Mund]) | |||
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b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem | |||
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Einzeldosis |
Durchschnittliche |
Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion | |
|
Indikationen |
(mg/kg KG) |
Behandlungszeit | |
|
Aciclovir |
(in Tagen) |
(mg/kg KG) | |
|
Herpes-simplex Infektionen |
5 |
5* |
15 |
|
Varizellen |
10 |
5* |
30 |
|
(Windpocken) Herpes zoster |
10 |
5* |
30 |
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* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des | |||
|
Patienten abhängig. | |||
Bei adipösen Patienten, denen Aciclovir entsprechend ihrem tatsächlichen Körpergewicht intravenös verabreicht wird, können höhere Plasmakonzentrationen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte für adipöse Patienten, insbesondere für adipöse Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder im fortgeschrittenen Alter, eine geringere Dosis erwogen werden.
Tabelle 2: Kinder ab 3 Monate bis zu 12 Jahren
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a) Patienten mit normalem Immunsystem | |||
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Tagesdosis bei | |||
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Einzeldosis 2 (mg Aciclovir/m ) |
Durchschnittliche |
normaler | |
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Indikationen |
Behandlungszeit (in Tagen) |
Nierenfunktion (mg Aciclovir/m ) | |
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primärer Herpes genitalis |
250 |
5* |
750 |
|
Herpes zoster |
250 |
5* |
750 |
|
Herpes-Enzephalitis |
500 |
10 |
1500 |
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b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem | |||
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Tagesdosis bei | |||
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Einzeldosis 2 (mg Aciclovir/m ) |
Durchschnittliche |
normaler | |
|
Indikationen |
Behandlungszeit (in Tagen) |
Nierenfunktion (mg Aciclovir/m ) | |
|
Herpes-simplex Infektionen |
250 |
5* |
750 |
|
Varizellen |
500 |
5* |
1500 |
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(Windpocken) Herpes zoster |
500 |
5* |
1500 |
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* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des | |||
|
Patienten abhängig. | |||
Bei Säuglingen und Kindern mit gestörter Nierenfunktion muss die Dosis entsprechend dem Grad der Störung angepasst werden (siehe „Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion“).
Dosierung bei älteren Patienten
Die Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung bei älteren Patienten muss berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe „Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion“ weiter unten). Da Aciclovir über die Nieren ausgeschieden wird, sollte beachtet werden, dass bei älteren Patienten trotz normalem SerumKreatininwert die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann.
Es muss für eine angemessene Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei der Verabreichung von Acic an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Es sollte für eine angemessene Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden.
Die Anpassung der Dosierung für Patienten mit Nierenfunktionsstörung erfolgt auf Grundlage der Kreatinin-Clearance in ml/min für Erwachsenen und Jugendliche (siehe Tabelle 3) und in ml x min-1 x [1,73 m2]-1 für Säuglinge und Kinder unter 13 Jahren (siehe Tabelle 4).
Die folgenden Dosierungsanpassungen werden empfohlen:
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Tabelle 3: Dosierungsanpassung für Erwachsene und Heranwachsende mit eingeschränkter Nierenfunktion | |||
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Kreatinin- Clearance (ml/min) |
Dosierungsintervalle der Einzeldosen | ||
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50-25 |
alle 12 Std. | ||
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25-10 |
alle 24 Std. | ||
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10-0 (anurisch) |
CAPD*: die empfohlene Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) sollte halbiert undalle 24 Stunden verabreicht werden. Hämodialyse: die empfohlene Einzeldosis (5 oder 10 mg/kg KG) sollte halbiert und alle 24 Stunden sowie nach der Hämodialyse verabreicht werden. | ||
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*CAPD: kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse | |||
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Tabelle 4: Dosierungsanpassung für Säuglinge und Kinder unter 13 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion | |
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Kreatinin-Clearance (ml x min-1 x [1,73 m2]-1) |
Dosierungsintervalle der Einzeldosen |
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50-25 |
Die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 oder 20 mg/kg KG) sollte alle 12 Stunden gegeben werden |
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25-10 |
Die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 oder 20 mg/kg KG) sollte alle 24 Stunden gegeben werden |
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10-0 (anurisch) |
CAPD: die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 oder 20 mg/kg KG) sollte halbiert und alle 24 Stunden verabreicht werden. Hämodialyse: die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m2 oder 20 mg/kg KG) sollte halbiert und alle 24 Stunden sowie nach der Dialyse verabreicht werden. |
Art und Dauer der Anwendung
Zur langsamen intravenösen Infusion nach vorgeschriebener Auflösung und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6).
Wird Acic intravenös durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslösungen verwendet werden, die 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.
Acic darf nicht als Bolusinjektion, sondern nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam über 1 Stunde erfolgen.
Die Dauer der prophylaktischen Verabreichung von Acic hängt von der Dauer des Gefährdungszeitraums ab.
Sollten in den fertigen Infusionslösungen bei Raumtemperatur Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.
Zur Dauer der Anwendung siehe Dosierungstabellen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir oder Valaciclovir.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die konzentrierte Lösung hat einen pH-Wert von ca. 11 und darf nicht peroral verabreicht werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten
Aciclovir wird renal eliminiert, daher muss die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 3 und 4), um eine Akkumulation von Aciclovir im Körper zu vermeiden. Bei älteren Patienten ist eine verringerte Nierenfunktion wahrscheinlich, daher sollte die Notwendigkeit einer Dosisreduktion für diese Patientengruppe in Betracht gezogen werden.
Wird Acic in einer hohen Dosis verabreicht, wie z. B. bei der Behandlung von HerpesEnzephalitis, sollte ebenfalls eine Überprüfung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die wenig Flüssigkeit zu sich nehmen.
Wenn die maximale Löslichkeit von freiem Aciclovir (2,5 mg/ml bei 37 °C Wasser) überschritten wird, kann es durch die Ausfällung von Aciclovir-Kristallen zu einer Schädigung der Nierentubuli kommen. Aciclovir-Infusionen sollten daher über eine Zeitspanne von wenigstens einer Stunde gegeben werden, um eine Schädigung der Nierentubuli zu vermeiden. Schnelle Injektionen oder Bolusinjektionen sind zu vermeiden.
Vorsicht ist geboten, wenn intravenös verabreichtes Aciclovir zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung anderer nephrotoxischer Arzneimittel, vorbestehende Nierenfunktionseinschränkung und Dehydratation erhöhen das Risiko für eine Nierenschädigung.
Hydratationsstatus
Es sollte darauf geachtet werden, dass Aciclovir-Infusionen von einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr begleitet werden. Dies ist insbesondere bei Patienten, die höhere Aciclovir-Dosen erhalten (z. B. bei Herpes-Enzephalitis) sowie innerhalb der ersten Stunden nach der Infusion von Bedeutung, da dann die maximalen AciclovirKonzentrationen im Urin auftreten.
Neurotoxizität
Bei älteren Patienten, Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und bei Anwendung höherer Dosierungen besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neurologischer Nebenwirkungen. Die Patienten sollten engmaschig auf entsprechende Symptome überwacht werden. Aus den berichteten Fällen geht hervor, dass diese Reaktionen nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).
Aciclovir sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die auf zytotoxische Arzneimittel neurologische Reaktionen zeigen oder die gleichzeitig Interferon oder intrathekal Methotrexat anwenden.
Aciclovir sollte mit Vorsicht bei Patienten mit signifikanter Hypoxie oder schweren Leberoder Elektrolytstörungen angewendet werden.
Resistenzentwicklung
Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die weitere Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).
Übertragung von Herpes genitalis
Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, selbst wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde. Während der Suppressionstherapie mit antiviralen Mitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch besteht weiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher empfohlen, zusätzlich zur Therapie mit Aciclovir auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex") zu achten.
Acic 250 mg
Eine Durchstechflasche enthält 1,1 mmol (24,4 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
Acic 500 mg
Eine Durchstechflasche enthält 2,1 mmol (48,8 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aciclovir wird haupsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechansimus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen Probenecid und Cimetidin erhöhen über diesen Mechansimus die AUC von Aciclovir und verringern dessen renale Clearance. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von intravenöse verabreichtem Aciclovir zusammen mit Arzneimitteln, die ebenfalls über renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, sollte mit Vorsicht erfolgen; es besteht die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel eines oder beider Arzneimittel oder ihrer Metaboliten. Bei einer gemeinsamen Anwendung von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil, ein immunsuppressiver Wirkstoff, der bei Transplantationspatienten verwendet wird, wurde ein Anstieg der AUCs von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolat-Mofetil im Plasma gefunden. Die gleichzeitiger Anwendung von hochdosiertem intravenösem Aciclovir und Lithium sind die Lithium-Serumkonzentrationen wegen des Risikos einer Lithium-Toxizität engmaschig zu überwachen
Vorsicht ist ebenfalls angezeigt (mit Aufzeichnung von Nierenfunktionsänderungen) bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Aciclovir mit Arzneimitteln, die andere Aspekte der Nierenphysiologie beeinflussen, (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus).
Eine experimentelle Studie mit 5 männlichen Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Aciclovir und Theophyllin zu einem Anstieg der AUC von Theophyllin um ca.50 % führt. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung eine engmaschige Überwachung der Theophyllin-Konzentrationen und gegebenenfalls eine Reduktion der Theophyllindosis empfohlen
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Mit der intravenösen Verabreichung von Aciclovir beim Menschen in der Schwangerschaft liegen erst wenige Erfahrungen vor.
Nach Markteinführung wurde der Ausgang von Schwangerschaften unter der Behandlung mit allen Formen von Aciclovir in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Die Befunde aus dem Register lassen keine erhöhte Zahl an Fehlbildungen bei mit Aciclovir behandelten Patienten im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung erkennen; erfasste Fehlbildungen zeigten weder einzigartige noch konstante Muster, die auf einen Zusammenhang hindeuten könnten.
Die Anwendung sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken und bei strenger Indikationsstellung erfolgen. Dies gilt besonders für die Anwendung in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft.
Sollte sich die intravenöse Gabe von Aciclovir in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so ist darauf zu achten, dass die unter Abschnitt 4.2 aufgeführten maximalen Einzel- und Tagesdosen nicht überschritten werden.
Der Verlauf dieser Schwangerschaften sollte dem pharmazeutischen Unternehmer mitgeteilt werden.
Die systemische Verabreichung von Aciclovir in international anerkannten Standardtests hatte keine embryotoxischen oder teratogenen Auswirkungen auf Kaninchen, Ratten oder Mäuse. Ein nicht-standardisierter Test an Ratten hatte fetale Missbildungen zur Folge, allerdings nur bei Verabreichung hoher subkutaner, maternal-toxischer Dosen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5-mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen gefunden, die dem 0,6-4,1fachen der jeweiligen AciclovirPlasmaspiegel entsprechen. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Konzentrationen von bis zu 0,3 mg/kg KG/Tag ausgesetzt. Deshalb soll während der Behandlung mit Aciclovir nicht gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Informationen über einen Einfluss auf die weibliche Fertilität nach oraler oder intravenöser Anwendung von Aciclovir beim Menschen vor. In einer Studie an 20 männlichen Patienten mit normaler Spermienzahl, die Aciclovir oral in Dosen bis zu 1 g pro Tag über bis zu 6 Monaten einnahmen, wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Zahl, Motilität oder Morphologie der Spermien gefunden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Aciclovir beispielsweise über Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die mit den unten stehenden Nebenwirkungen verbundenen Häufigkeitseinteilungen beruhen auf Schätzwerten. Für die meisten Nebenwirkungen liegen keine adäquaten Daten zur Berechnung der Häufigkeiten vor.
Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Erregung, Verwirrtheitszustände, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, psychotische Symptome, Krampfanfälle, Somnolenz, Enzephalopatie, Koma
Die oben genannten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel und werden überwiegend bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder anderen prädisponierenden Faktoren berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäßerkrankungen
Häufig: Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen
Sehr selten: Diarrhö, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: vorübergehende Leberenzym-Anstiege
Sehr selten: vorübergehende Bilirubin-Anstiege, Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz, Urtikaria, Hautausschläge (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen) Sehr selten: angioneurotisches Ödem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege
Es wird angenommen, dass der schnelle Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut mit den maximalen Plasmaspiegeln und dem Hydratationszustand des Patienten zusammenhängt. Um diese Nebenwirkung zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenöse Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion über eine Zeitspanne von einer Stunde verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Sehr selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen
Es sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion spricht normalerweise schnell auf eine Rehydratation des Patienten und/oder Verringerung der Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels an. In Ausnahmefällen kann es jedoch zu einer Progression bis zu akutem Nierenversagen kommen.
Nierenschmerzen können mit Nierenversagen und Kristallurie in Zusammenhang stehen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Erschöpfung, Fieber, lokale Entzündungsreaktionen
Bei versehentlicher Infusion von Aciclovir in das die Vene umgebende Gewebe traten
schwere Entzündungen der Haut, die manchmal auch zu Hautnekrosen führten, auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung von intravenösem Aciclovir führte zum Anstieg von Serumkreatinin, Blutharnstoff (BUN) und anschließendem Nierenversagen. Neurologische Wirkungen, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitation, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung beschrieben.
Behandlung
Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Hämodialyse verbessert deutlich die Ausscheidung von Aciclovir aus dem Blut und kann daher zur Behandlung einer Überdosierung dieses Arzneistoffs in Betracht gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der reversen Transkriptase ATC-Code: J05AB01
Wirkungsmechanismus
Aciclovir ist ein pharmakologisch inaktives Purinanalogon (sog. Prodrug), das erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zosterViren (VZV) infiziert ist, zu einem Virustatikum wird. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:
1. Aciclovir penetriert in Herpes-infizierte Zellen.
2. Das in diesen Zellen vorkommende virale Enzym Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zu Aciclovir-Monophosphat.
3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virustatikum, das Aciclovir-Triphosphat.
4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30-mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.
5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.
Resistenzen
Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen.
Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder veränderter DNA-Polymerase berichtet. Während es bei den Isolaten mit Mangel an Thymidinkinase zu einer Verminderung der Replikationsfähigkeit der Viren kam, blieb die Replikationsfähigkeit bei den Isolaten mit strukturellen Enzymveränderungen erhalten.
Die In-vitro-Exposition von HSV-Isolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen führen. Der Zusammenhang zwischen der in vitro bestimmten Empfindlichkeit von HSV-Isolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei Erwachsenen wurde nach einer 1-stündigen Infusion von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg bzw. 15 mg/kg Aciclovir eine maximale durchschnittliche Plasmakonzentration (Cmax) im Fließgleichgewicht von 22,7 pmol/l (5,1 pg/ml), 43,6 pmol/l (9,8 pg/ml), 92 pmol/l (20,7 pg/ml) bzw. 105 pmol/l (23,6 pg/ml) gemessen. 7 Stunden später wurden zugehörige Basiswerte (Cmin) von 2,2 pmol/l (0,5 pg/ml), 3,1 pmol/l (0,7 pg/ml), 10,2 pmol/l (2,3 pg/ml) bzw. 8,8 pmol/l (2,0 pg/ml) ermittelt. Werden bei Kindern im Alter von über 1 Jahr Dosen von 250 mg/m2 bzw. 500 mg/m2 Aciclovir angewendet, so sind die jeweiligen maximalen Plasmawerte (Cmax) und die Basiswerte (Cmin) nahezu mit den Werten identisch, die bei Erwachsenen nach Anwendung von 5 mg/kg bzw. 10 mg/kg erzielt werden.
Bei Neugeborenen (Alter 0 bis 3 Monate), die alle 8 Stunden für eine Stunde mit Infusionsdosen von 10 mg/kg behandelt wurden, wurde ein Css, max-Wert von 61,2 pmol/l (13,8 pg/ml) und ein Css, min-Wert von 10,1 pmol/l (2,3 pg/ml) festgestellt. Eine andere Gruppe von Neugeborenen und Säuglingen, bei denen alle 8 Stunden 15 mg/kg Aciclovir angewendet wurde, wies etwa dosisproportionale Anstiege mit einem Cmax-Wertvon 83,5 pmol/l (18,8 pg/ml) und einem Cmin-Wert von 14,1 pmol/l (3,2 pg/ml) auf.
Verteilung
Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schließen, dass Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.
Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im Steady State beträgt 50 ± 8,7 l/1,73 m2, bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28 ± 9,3 l/1,73 m2.
Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.
Tierexperimentelle Versuche belegen, dass im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel im Darm, in der Niere, der Leber und Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.
Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, daß Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.
Biotransformation und Elimination
Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62-91 % in unveränderter Form und zu 1015 % als 9-Carboxymethoxy-methylguanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden Plasmahalbwertszeiten (t1/2ß) von rund 2,9 Stunden ermittelt. Für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten, denen 10 mg/kg Aciclovir alle 8 Stunden als 1-stündige Infusion gegeben wurde, betrug die Plasmahalbwertszeit 3,8 Stunden. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (t1/2ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. Biliär und fäkal erfolgt keine Ausscheidung des Aciclovir und seiner Metaboliten.
Patienten mit eingschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden.
Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von < 50 ml/Minute. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.
Außerdem zeigten sich in In-vivo- und In-vitro-Studien keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches, mutagenes oder karzinogenes Potential.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Keine
6.2 Inkompatibilitäten
Acic 250 mg/Acic 500 mg ist inkompatibel mit sauren oder gepufferten Infusionslösungen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
Hinweis auf Haltbarkeit nach Zubereitung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 20-25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.
Eine Lagerung der gebrauchsfertigen Zubereitung im Kühlschrank kann zu Ausfällungen führen, die sich aber bei Raumtemperatur wieder lösen. Die Stabilität des Wirkstoffes wird dadurch nicht beeinträchtigt.
Sollten in den zubereiteten Infusionslösungen bei Raumtemperatur Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.
Nicht benutzte Reste der Trockensubstanz oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Acic 250 mg
Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit je 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Acic 500 mg
Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit je 548,8 mg mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Herstellung der Infusionslösung
Acic 250 mg
Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 50 ml (max. 250 ml) Infusionslösung gegeben
Acic 500 mg
Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 100 ml (max. 500 ml) Infusionslösung gegeben.
Zur Rekonstitution und Entnahme sollten Kanülen von max. 0,8 mm Durchmesser verwendet werden.
Als Infusionslösung wird isotonische Natriumchlorid-Lösung empfohlen, die keine weiteren Zusätze enthalten darf.
Die Herstellung der fertigen Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen, am besten kurz vor der Verabreichung, erfolgen.
Kontakt mit den Augen oder ungeschützter Haut sollte vermieden werden.
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. Inhaber der Zulassungen
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummern
Acic 250 mg: 24810.00.00
Acic 500 mg: 34526.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen
Datum der Erteilung der Zulassungen:
Acic 250 mg: 28.02.1995
Acic 500 mg: 15.02.1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: Acic 250 mg: 12.12.2011
Acic 500 mg: 21.03.2002
10. Stand der Information
November 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig