Acic 250 Mg Pulver Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 23.05.2012 Fachinformation (deutsch) change

Zul.-Nr.: 34526.00.00 und 24810.00.00

^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Acic 250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Acic 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Aciclovir

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Acic 250 mg

1 Durchstechflasche mit 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 274,4 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 250 mg Aciclovir

Acic 500 mg

1 Durchstechflasche mit 548,8 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 548,8 mg Aciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Aciclovir

3. Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis fast weißes Pulver

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Primärer Herpes genitalis
Herpes zoster
Herpes-simplex-Enzephalitis
Varizellen und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Infektionen der Haut und der Schleimhäute bei Patienten mit angeborener Immunschwäche oder erworbenen Immundefekten, wie sie im Verlauf immunsuppressiver (z. B. Organtransplantationen) oder zytostatischer Behandlung auftreten können
Prophylaxe von Herpes-simplex-Infektionen während intensiver immunsuppressiver Behandlung, z. B. nach Organtransplantationen

Zusätzlich für Acic 500 mg

Herpes neonatorum

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene erhalten jeweils die gleiche Dosis, bezogen auf kg Körpergewicht (KG).

Kindern ab 3 Monaten bis zu 12 Jahren wird Acic 250 mg/- 500 mg entsprechend ihrer Körperoberfläche verabreicht, um Unterdosierungen zu vermeiden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion wird die Einzeldosis alle 8 Stunden 3mal täglich intravenös appliziert.

Folgende Dosierungen werden empfohlen (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2):

Tabelle 1: Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten sowie Kindern über 12 Jahre und Erwachsene

a) Patienten mit normalem Immunsystem

Indikationen

Einzeldosis

(mg/kg KG)

Aciclovir

Durchschnittliche Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion

(mg/kg KG)

primärer Herpes genitalis

Herpes zoster

Herpes-Enzephalitis Herpes neonatorum

21
(bei disseminierter Erkrankung oder Erkrankung des ZNS)
14
(bei mukokutanen Infektionen [Haut, Augen, Mund])

b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem

Indikationen

Einzeldosis

(mg/kg KG)

Aciclovir

Durchschnittliche Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion

(mg/kg KG)

Herpes-simplex-

Infektionen

Varizellen

(Windpocken)

Herpes zoster

* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Bei adiösen Patienten, denen Aciclovir entsprechend ihrem tatsächlichen Körpergewicht intravenös verabreicht wird, können höherer Plasmakonzentrationen auftreten (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte für adipöse Patienten, insbesondere für adipöse Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder im fortgeschrittenen Alter, eine geringere Dosis erwogen werden.

Tabelle 2: Kinder ab 3 Monate bis zu 12 Jahren

Patienten mit normalem Immunsystem

Indikationen

Einzeldosis

(mg Aciclovir/m²)

Durchschnittliche Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion

(mg Aciclovir/m²)

primärer Herpes genitalis

Herpes zoster

Herpes-Enzephalitis

250

500

750

1500

b) Patienten mit geschwächtem Immunsystem

Indikationen

Einzeldosis

(mg Aciclovir/m²)

Durchschnittliche Behandlungszeit

(in Tagen)

Tagesdosis bei normaler Nierenfunktion

(mg Aciclovir/m²)

Herpes-simplex-

Infektionen

Varizellen

(Windpocken)

Herpes zoster

250

500

750

1500

* Längere Behandlungszeiten sind im Einzelfall möglich und vom klinischen Zustand des Patienten abhängig.

Dosierung bei älteren Patienten

Ältere Patienten erhalten die Erwachsenendosis.
Da Aciclovir über die Nieren ausgeschieden wird, sollte beachtet werden, dass bei älteren Patienten trotz normalem Serum-Kreatininwert die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann. Die Nierenfunktion wird mit Hilfe der Berechnung der Kreatinin-Clearance bestimmt. Für die Anwendung von Aciclovir bei älteren Menschen gelten dieselben Dosisanpassungen, wie sie unter „Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ in Tabelle 3 beschrieben sind.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Tabelle 3: Dosierung bei Erwachsenen und Heranwachsenden mit eingeschränkter Nierenfunktion
Kreatinin- Clearance (ml/min))		Serumkreatinin (µmol/l bzw. mg/dl)		Dosierungsintervalle der Einzeldosen
	Frauen		Männer
> 50	< 130/< 1,47		< 170/< 1,92	alle 8 Std.
50-25	130–280/ 1,47–3,17		170–370/ 1,92–4,18	alle 12 Std.
25-10	280–550/ 3,17–6,22		370–750/ 4,18–8,48	alle 24 Std.
10-0 (anurisch)	> 550/> 6,22		> 750/> 8,48	CAPD*: halbe Einzeldosis alle 24 Stunden; Hämodialyse: halbe Einzeldosis alle 24 Stunden sowie nach der Hämodialyse
*CAPD: kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse

Tabelle 4: Dosierung bei Säuglingen und Kindern unter 13 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
Kreatinin- Clearance (ml x min^-1 x [1,73 m²]^-1)	Dosierungsintervalle der Einzeldosen
50–25	Die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m² oder 20 mg/kg KG) sollte alle 12 Stunden gegeben werden
25–10	Die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m² oder 20 mg/kg KG) sollte alle 24 Stunden gegeben werden
10–0 (anurisch)	CAPD: die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m² oder 20 mg/kg KG) sollte halbiert und alle 24 Stunden verabreicht werden. Hämodialyse: die empfohlene Dosis (250 oder 500 mg/m² oder 20 mg/kg KG) sollte halbiert und alle 24 Stunden sowie nach der Dialyse verabreicht werden

Art und Dauer der Anwendung

Zur langsamen intravenösen Infusion nach vorgeschriebener Auflösung und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6).

Wird Acic 250 mg/- 500 mg intravenös durch Infusionspumpen verabreicht, sollten Infusionslösungen verwendet werden, die 2,5 % Aciclovir (25 mg Aciclovir/ml) enthalten.

Acic 250 mg/- 500 mg darf nicht als Bolusinjektion, sondern nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Infusion jeder Einzeldosis soll langsam über 1 Stunde erfolgen.

Sollten in den fertigen Infusionslösungen bei Raumtemperatur Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muß die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.

Zur Dauer der Anwendung siehe Dosierungstabellen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir oder Valaciclovir.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die konzentrierte Lösung hat einen pH-Wert von ca. 11 und darf nicht peroral verabreicht werden.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Aciclovir-Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 3), um eine Akkumulation von Aciclovir im Körper zu vermeiden.

Wird Acic 250 mg/- 500 mg in einer hohen Dosis verabreicht, wie z. B. bei der Behandlung von Herpes-Enzephalitis, sollte ebenfalls eine Überprüfung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, die wenig Flüssigkeit zu sich nehmen.

Wenn die maximale Löslichkeit von freiem Aciclovir (2,5 mg/ml bei 37 °C Wasser) überschritten wird, kann es durch die Ausfällung von Aciclovir-Kristallen zu einer Schädigung der Nierentubuli kommen. Aciclovir-Infusionen sollten daher über eine Zeitspanne von wenigstens einer Stunde gegeben werden, um eine Schädigung der Nierentubuli zu vermeiden.

Es sollte darauf geachtet werden, dass Aciclovir-Infusionen von einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr begleitet werden. Dies ist insbesondere bei Patienten, die höhere Aciclovir-Dosen erhalten (z. B. bei Herpes-Enzephalitis) sowie innerhalb der ersten Stunden nach der Infusion von Bedeutung, da dann die maximalen Aciclovir-Konzentrationen im Urin auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel, vorbestehende Nierenfunktionseinschränkung und Dehydratation erhöhen das Risiko für eine Nierenschädigung.

Neurotoxizität

Bei älteren Patienten, Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion und bei Anwendung höherer Dosierungen besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neurologischer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig auf entsprechende Symptome überwacht werden.

Aciclovir sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die auf zytotoxische Arzneimittel neurologische Reaktionen zeigen oder die gleichzeitig Interferon oder intrathekal Methotrexat anwenden.

Aciclovir sollte mit Vorsicht bei Patienten mit signifikanter Hypoxie oder schweren Leber- oder Elektrolytstörungen angewendet werden.

Resistenzentwicklung

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die weitere Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Übertragung von Herpes genitalis

Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, selbst wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde. Während der Suppressionstherapie mit antiviralen Mitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch besteht weiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher empfohlen, zusätzlich zur Therapie mit Aciclovir auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) zu achten.

Acic 250 mg

Eine Durchstechflasche enthält 1,1 mmol (24,4 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Acic 500 mg

Eine Durchstechflasche enthält 2,1 mmol (48,8 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/- kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aciclovir wird haupsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechansimus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Cimetidin und Probenecid erhöhen über diesen Mechansimus die AUC von Aciclovir und verringern dessen renale Clearance. Bei einer gemeinsamen Anwendung von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil, ein immunsuppressiver Wirkstoff, der bei Transplantationspatienten verwendet wird, wurde ein ähnlicher Anstieg der AUCs von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolat-Mofetil im Plasma gefunden. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Jedoch sollte die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Aciclovir und Arzneimitteln, die über renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Aciclovir mit Arzneimitteln, die andere Aspekte der Nierenphysiologie beeinflussen, (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von Aciclovir und Theophyllin führte zu einem Anstieg der AUC von Theophyllin um 45 %. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung eine engmaschige Überwachung der Theophyllin-Konzentrationen und gegebenenfalls eine Reduktion der Theophyllindosis empfohlen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit der intravenösen Verabreichung von Aciclovir beim Menschen in der Schwangerschaft liegen erst wenige Erfahrungen vor. Nach Markteinführung wurde der Ausgang von Schwangerschaften unter der Behandlung mit allen Formen von Aciclovir in einem Schwangerschaftsregister dokumentiert. Die Befunde aus dem Register lassen keine erhöhte Zahl an Fehlbildungen bei mit Aciclovir behandelten Patienten im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung erkennen; erfasste Fehlbildungen zeigten weder einzigartige noch konstante Muster, die auf einen Zusammenhang hindeuten könnten.

Die Anwendung sollte nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken und bei strenger Indikationsstellung erfolgen. Dies gilt besonders für die Anwendung in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft.

Sollte sich die intravenöse Gabe von Aciclovir in der Schwangerschaft als notwendig erweisen, so ist darauf zu achten, daß die unter Abschnitt 4.2 aufgeführten maximalen Einzel- und Tagesdosen nicht überschritten werden.

Der Verlauf dieser Schwangerschaften sollte dem pharmazeutischen Unternehmer mitgeteilt werden.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von 200 mg Aciclovir 5-mal täglich wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen gefunden, die dem 0,6-4,1fachen der jeweiligen Aciclovir-Plasmaspiegel entsprechen. Ein Säugling wäre demnach Aciclovir-Konzentrationen von bis zu 0,3 mg/kg KG/Tag ausgesetzt. Deshalb soll während der Behandlung mit Aciclovir nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Informationen über einen Einfluss auf die weibliche Fertilität nach oraler oder intravenöser Anwendung von Aciclovir beim Menschen vor. In einer Studie an 20 männlichen Patienten mit normaler Spermienzahl, die Aciclovir oral in Dosen bis zu 1 g pro Tag über bis zu 6 Monaten einnahmen, wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Zahl, Motilität oder Morphologie der Spermien gefunden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Aciclovir beispielsweise über Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die mit den unten stehenden Nebenwirkungen verbundenen Häufigkeitseinteilungen beruhen auf Schätzwerten. Für die meisten Nebenwirkungen liegen keine adäquaten Daten zur Berechnung der Häufigkeiten vor.

Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombopenie, Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel, Erregung, Verwirrtheitszustände, Tremor, Ataxie, Dysarthrie, Halluzinationen, psychotische Symptome, Krämpfe, Schläfrigkeit, Enzephalopatie, Koma

Die oben genannten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel und werden überwiegend bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder anderen prädisponierenden Faktoren berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Diarrhö, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: vorübergehende Leberenzym-Anstiege

Sehr selten: vorübergehende Bilirubin-Anstiege, Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Urtikaria, Hautausschläge (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen)

Sehr selten: angioneurotisches Ödem

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Serumharnstoff- und Kreatinin-Anstiege

Es wird angenommen, dass der schnelle Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut mit den maximalen Plasmaspiegeln und dem Hydratationszustand des Patienten zusammenhängt. Um diese Nebenwirkung zu vermeiden, sollte das Arzneimittel nicht als intravenöse Bolusinjektion, sondern als langsame Infusion über eine Zeitspanne von einer Stunde verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sehr selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen

Es sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion spricht normalerweise schnell auf eine Rehydratation des Patienten und/oder Verringerung der Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels an. In Ausnahmefällen kann es jedoch zu einer Progression bis zu akutem Nierenversagen kommen. Nierenschmerzen können mit Nierenversagen und Kristallurie in Zusammenhang stehen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Müdigkeit, Fieber, lokale Entzündungsreaktionen

Bei versehentlicher Infusion von Aciclovir in das die Vene umgebende Gewebe traten schwere Entzündungen der Haut, die manchmal auch zu Hautnekrosen führten, auf.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von intravenösem Aciclovir führte zum Anstieg von Serumkreatinin, Blutharnstoff (BUN) und anschließendem Nierenversagen. Neurologische Wirkungen, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitation, Krampfanfälle und Koma wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung beschrieben.

Behandlung

Hämodialyse verbessert deutlich die Ausscheidung von Aciclovir aus dem Blut und kann daher zur Behandlung einer Überdosierung dieses Arzneistoffs in Betracht gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der reversen Transkriptase

ATC-Code: J05AB01

Wirkungsmechanismus

Aciclovir ist ein pharmakologisch inaktives Purinanalogon (sog. Prodrug), das erst nach der Penetration in eine Zelle, die mit Herpes-simplex-Viren (HSV) oder Varicella-zoster-Viren (VZV) infiziert ist, zu einem Virustatikum wird. Im Einzelnen laufen dabei folgende Schritte ab:

1. Aciclovir penetriert in Herpes-infizierte Zellen.

2. Das in diesen Zellen vorkommende virale Enzym Thymidinkinase phosphoryliert Aciclovir zu Aciclovir-Monophosphat.

3. Zelluläre Enzyme überführen Aciclovir-Monophosphat in das eigentliche Virustatikum, das Aciclovir-Triphosphat.

4. Aciclovir-Triphosphat besitzt eine 10- bis 30-mal stärkere Affinität zur Virus-DNS-Polymerase als zur zellulären DNS-Polymerase und hemmt somit selektiv die Aktivität des viralen Enzyms.

5. Die Virus-DNS-Polymerase baut darüber hinaus Aciclovir in die Virus-DNS ein, wodurch ein Kettenabbruch bei der DNS-Synthese erfolgt.

Resistenzen

Bei stark immunsupprimierten Patienten kann eine längere oder wiederholte Behandlung mit Aciclovir zu einer Selektion von Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen, mit der Folge, dass diese Patienten auf die Behandlung mit Aciclovir möglicherweise nicht mehr ansprechen.

Die meisten klinischen Isolate mit herabgesetzter Empfindlichkeit wiesen einen relativen Mangel an Virus-Thymidinkinase auf. Jedoch wurde auch von Stämmen mit veränderter Virus-Thymidinkinase oder veränderter DNA-Polymerase berichtet. Während es bei den Isolaten mit Mangel an Thymidinkinase zu einer Verminderung der Replikationsfähigkeit der Viren kam, blieb die Replikationsfähigkeit bei den Isolaten mit strukturellen Enzymveränderungen erhalten.

Die In-vitro-Exposition von HSV-Isolaten gegenüber Aciclovir kann ebenfalls zur Entstehung von weniger empfindlichen Stämmen führen. Der Zusammenhang zwischen der in vitrobestimmten Empfindlichkeit von HSV-Isolaten und dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung mit Aciclovir ist unklar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Erwachsenen wurde nach einer 1-stündigen Infusion von 2,5 mg/kg 5 mg/kg, 10 mg/kg bzw. 15 mg/kg Aciclovir eine maximale durchschnittliche Plasmakonzentration (C_max) im Fließgleichgewicht von 22,7 µmol/l (5,1 µg/ml), 43,6 µmol/l (9,8 µg/ml), 92 µmol/l (20,7 µg/ml) bzw. 105 µmol/l (23,6 µg/ml) gemessen. 7 Stunden später wurden zugehörige Basiswerte (C_min) von 2,2 µmol/l (0,5 µg/ml), 3,1 µmol/l (0,7 µg/ml), 10,2 µmol/l (2,3 µg/ml) bzw. 8,8 µmol/l (2,0 µg/ml) ermittelt. Werden bei Kindern im Alter von über 1 Jahr Dosen von 250 mg/m²bzw. 500 mg/m² Aciclovir angewendet, so sind die jeweiligen maximalen Plasmawerte (C_max) und die Basiswerte (C_min) nahezu mit den Werten identisch, die bei Erwachsenen nach Anwendung von 5 mg/kg bzw. 10 mg/kg erzielt werden. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten, bei denen alle 8 Stunden 10 mg/kg Aciclovir als 1-stündige Infusion angewendet wurden, wurde eine C_maxvon 61,2 µmol/l (13,8 µg/ml) und eine C_minvon 10,1 µmol/l (2,3 µg/ml) ermittelt. Eine separate Gruppe von Neugeborenen und Säuglingen (bis zu 3 Monaten), bei denen alle 8 Stunden 15 mg/kg Aciclovir angewendet wurde, wies einen etwa dosisproportionalen Anstieg mit einer C_maxvon 83,5 µmol/l (18,8 µg/ml) und einer C_minvon 14,1 µmol/l (3,2 µg/ml) auf.

Verteilung

Aus dem biexponentiellen Verlauf der Aciclovir-Kinetik kann man schließen, daß Aciclovir in hohen Konzentrationen ins Gewebe und in die Organe gelangt und aus diesen wieder langsam abflutet.

Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen im Steady State beträgt 50 ± 8,7 l/1,73 m², bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu 3 Monaten 28 ± 9,3 l/1,73 m².

Für die Eiweißbindung wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Tierexperimentelle Versuche belegen, daß im Vergleich zum Serumspiegel höhere Aciclovirspiegel im Darm, in der Niere, der Leber und Lunge, niedrigere Spiegel im Muskel, im Herzen, im Hirn, in Ovarien und Testes der Tiere erreicht werden.

Post-mortem-Untersuchungen beim Menschen ergaben, daß Aciclovir im Speichel, im Vaginalsekret und in der Vesikelflüssigkeit von Herpesbläschen sowie in einigen Organen angereichert wird. 50 % der entsprechenden Serumkonzentrationen werden im Liquor erreicht.

Biotransformation und Elimination

Aciclovir wird bei nierengesunden Patienten zu 62–91 % in unveränderter Form und zu 10–15 % als 9-Carboxymethoxy-methylguanin renal eliminiert. Für Erwachsene wurden Plasmahalbwertszeiten (t_1/2ß) von rund 2,9 Stunden ermittelt. Für Neugeborene und Säuglinge bis zu 3 Monaten, denen 10 mg/kg Aciclovir alle 8 Stunden als 1-stündige Infusion gegeben wurde, betrug die Plasmahalbwertszeit 3,8 Stunden. Aciclovir wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Wird Aciclovir eine Stunde nach Verabreichung von 1 g Probenecid gegeben, so wird die Plasmahalbwertszeit (t_1/2ß) um 18 % verlängert und die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve um 40 % vergrößert. Biliär und fäkal erfolgt keine Ausscheidung des Aciclovir und seiner Metaboliten.

Patienten mit eingschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit etwa 19,5 Stunden.

Die mittlere Plasmahalbwertszeit während der Hämodialyse beträgt 5,7 Stunden. Während der Hämodialyse fallen die Aciclovir-Plasmaspiegel um etwa 60 %. Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht eine Kumulationsgefahr bei Kreatinin-Clearance-Werten von < 50 ml/Minute. Eine Dosisreduktion ist deshalb ab diesem Wert angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Außerdem zeigten sich in In-vivo-und In-vitro-Studien keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches, mutagenes oder karzinogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Acic 250 mg/- 500 mg ist inkompatibel mit sauren oder gepufferten Infusionslösungen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Hinweis auf Haltbarkeit nach Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 20–25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

Eine Lagerung der gebrauchsfertigen Zubereitung im Kühlschrank kann zu Ausfällungen führen, die sich aber bei Raumtemperatur wieder lösen. Die Stabilität des Wirkstoffes wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Sollten in den zubereiteten Infusionslösungen bei Raumtemperatur Trübungen oder Ausfällungen vor oder während der Infusion auftreten, muss die Infusion abgebrochen und die Infusionslösung verworfen werden.

Nicht benutzte Reste der Trockensubstanz oder der konzentrierten Lösung müssen verworfen werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Acic 250 mg

Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit je 274,4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Acic 500 mg

Packungen mit 10 Durchstechflaschen mit je 548,8 mg mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Infusionslösung

Acic 250 mg

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 50 ml (max. 250 ml) Infusionslösung gegeben

Acic 500 mg

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die so erhaltene konzentrierte Lösung oder Teile derselben werden sofort zu je mindestens 100 ml (max. 500 ml) Infusionslösung gegeben.

Zur Rekonstitution und Entnahme sollten Kanülen von max. 0,8 mm Durchmesser verwendet werden.

Als Infusionslösung wird isotonische Natriumchlorid-Lösung empfohlen, die keine weiteren Zusätze enthalten darf.

Die Herstellung der fertigen Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen, am besten kurz vor der Verabreichung, erfolgen.

Kontakt mit den Augen oder ungeschützter Haut sollte vermieden werden.

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Acic 250 mg: 24810.00.00

Acic 500 mg: 34526.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

Acic 250 mg: 28.02.1995

Acic 500 mg: 15.02.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

Acic 250 mg: 12.12.2011

Acic 500 mg: 21.03.2002

10. Stand der Information

Mai 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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