^1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Agapurin^® retard

Wirkstoff: Pentoxifyllin, 400 mg.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Retardtablette enthält 400 mg Pentoxifyllin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten (nicht teilbar).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), wenn andere Therapiemaßnahmen wie z.B. ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und / oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Soweit nicht anders verordnet, wird 3mal täglich je 1 Retardtablette Agapurin^® retard (entspr. 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.

Für Patienten mit niedrigen oder schwankenden Blutdruckwerten können besondere Dosierungsanweisungen erforderlich sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist eine Dosisanpassung in Ab-

hängigkeit von der individuellen Verträglichkeit vorzunehmen.

Bei Patienten mit schweren Leberfunk-tionsstörungen ist eine Verringerung der Dosierung erforderlich, die vom Arzt entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung und der Verträglichkeit individuell festzulegen ist.

Art und Dauer der Anwendung:

Die Retardtabletten werden unzerkaut nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung ist dem individuellen Krank­heitsbild anzupassen und wird vom Arzt festgelegt.

4.3 Gegenanzeigen

Agapurin^® retard darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Pent-oxifyllin, andere Methylxanthine,

oder einen der sonstigen Bestand­teile,

- akutem Herzinfarkt,

- intrazerebraler Blutung oder anderen klinisch relevanten Blutungen,

- Ulcera im Magen und/oder Darmbereich,

- hämorrhagischer Diathese,

- Netzhautblutungen.

Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin auf, ist das Präparat sofort abzusetzen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, arterieller Hypotension, Koronarsklerose, nach Herzinfarkt oder postoperativ nach chirurgischen Eingriffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder bei schweren Leberfunktions­störungen kann es zur verzögerten Ausscheidung von Pentoxifyllin kommen. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion und eine entsprechende Überwachung erforderlich (siehe auch Abschnitt "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Bei gleichzeitiger Anwendung von Agapurin^® retard mit oralen Antikoagulantien ist aufgrund des Blutungsrisikos eine

sorgfältige Überwachung und eine häufige Kontrolle der Gerinnungswerte (INR) erforderlich.

Wegen der Gefahr des Auftretens aplastischer Anämien während Agapurin^® retard-Behandlung sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Blutdrucksenkende Arzneimittel (Antihypertonika):

Agapurin^® retard kann die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken, eine verstärkte Blutdrucksenkung ist möglich.

Antikoagulantien:

Agapurin^® retard kann die Wirkung von Antikoagulantien verstärken. Bei Patienten mit erhöhter Blutungsbereitschaft aufgrund von z.B. gleichzeitiger Gabe von gerinnungshemmenden Arzneimitteln ist eine besonders sorgfältige

Überwachung (z.B. regelmäßige Kontrolle der INR) erforderlich, da eventuell auftretende Blutungen verstärkt werden können.

Orale Antidiabetika, Insulin:

Verstärkte Senkung des Blutzuckers ist möglich, so dass hypoglykämische Reaktionen auftreten können. Die Blut­zuckereinstellung sollte in individuell festzulegenden Abständen kontrolliert werden.

Theophyllin:

Erhöhte Blutspiegel von Theophyllin sind möglich, so dass bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen Neben­wirkungen von Theophyllin verstärkt in Erscheinung treten können.

Cimetidin:

Erhöhung der Pentoxifyllin-Plasmaspiegel und Wirkungs­verstärkung von Agapurin^® retard ist möglich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Agapurin^® retard soll während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen mit schwangeren Frauen vorliegen (s.a. Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Während der Stillzeit geht Agapurin^® retard in die Muttermilch über, allerdings erhält der Säugling nur äußerst geringe Mengen an Substanz, so dass bei begründeter Anwendung in der Stillzeit Wirkungen beim Säugling nicht zu erwarten sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gelegentlich kann bei Einnahme von Agapurin^® retard Schwindel auftreten. Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: > 10 %

Häufig: > 1 % - ≤ 10 %

Gelegentlich: > 0,1 % - ≤ 1 %

Selten: > 0,01 % - ≤ 0,1 %

Sehr selten: ≤ 0,01 %, einschließlich Einzelfälle

Magen / Darm / Leber / Gallenwege:

Häufig können Magen-Darm-Beschwer-den wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Magendruck oder Durchfall auftreten. Vereinzelt können Gallestauung (intrahepatische Cholestase) sowie ein Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) auf­treten.

Herz und Gefäße:

Gelegentlich kann Flush (Gesichtsrötung mit Hitzegefühl), selten können Herzrhythmusstörungen (wie z.B. Tachykardien), Blutdrucksenkung, Angina pectoris, Dyspnoe oder periphere Ödeme / Angioödeme auftreten.

Vereinzelt kann es auch zu einer Blutdruckerhöhung kommen.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Selten kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria (Quaddeln mit Juckreiz).

In Einzelfällen ist über sehr schwere, innerhalb von Minuten nach Gabe auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen (angioneurotisches Ödem, Verkrampfung der Bronchialmuskulatur, anaphylaktischer Schock) berichtet worden.

Bei ersten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu benachrichtigen.

Blut und Blutkörperchen:

Sehr selten wurde unter einer Behandlung mit Agapurin^® retard über das Auftreten von Blutungen (z.B. Haut und Schleimhäute, Magen, Darm, Urogenitaltrakt), intrakraniellen Blutungen und Netzhautblutungen sowie in Einzelfällen von Netzhautablösungen berichtet.

Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Agapurin^® retard auf, ist das Präparat abzusetzen.

Über das Auftreten einer Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl) mit thrombozytopenischer Purpura und u.U. fataler aplastischer Anämie (verminderte oder fehlende Produktion

sämtlicher Blutzellen, Panzytopenie) wurde in Einzelfällen berichtet. Aus diesem Grund sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Sonstiges:

Gelegentlich treten Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen und Fieber auf.

Vereinzelt wurden Unruhe, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen, Parästhesien, Sehstörungen, Konjunktivitis, Konvulsionen, epidermale Nekrolyse sowie Stevens-Johnson-Syndrom

beobachtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung
Schwindel, Brechreiz, Blutdruckabfall, Tachykardie, Flush, Bewusstlosigkeit, Fieber, Agitation, Areflexie, tonisch-klonische Krämpfe, kaffeesatzartiges Erbrechen sowie Arrhythmien.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung: Falls die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt, kann eine Magenspülung vorgenommen oder die weitere Resorption des Wirkstoffs durch die Anwendung von Aktivkohle verzögert werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, so dass die Therapie symptomatisch erfolgt. Zur Vermeidung von Komplikationen kann eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich sein.

Sofortmaßnahmen bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock):

Bei ersten Anzeichen (z.B. kutane Reaktionen wie Urtikaria, Flush, Unruhe, Kopfschmerzen, Schweißausbruch, Übelkeit) einen venösen Zugang schaffen. Neben den gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage, Freihalten der Atemwege und Applikation von Sauerstoff sind medikamentöse Sofortmaßnahmen wie die intravenöse Volumensubstitution, Epinephrin (Adrenalin) i.v., Glukokortikoide (z.B. 250-1000 mg Methylprednisolon i.v.) sowie Histaminrezeptorantagonisten indiziert.

Je nach Schwere der klinischen Symptomatik können künstliche Beatmung und bei Kreislaufstillstand Reanimation entsprechend den üblichen Empfehlungen erforderlich sein.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Methylxanthin-Derivat mit durchblutungsfördernden Eigenschaften / Hämorheologikum

ATC-Code: C04AD03

Pentoxifyllin verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch die Senkung der erhöhten Blutviskosität und hat weitere pharmakologische Eigenschaften, die erklärt werden durch:

- Erhöhung der gestörten Erythrozytenverformbarkeit durch Hemmung der Phosphodiesterase mit konsekutivem Anstieg von intrazellulärem cAMP und ATP sowie Hemmung der Erythrozytenaggregation

- Hemmung der Thrombozytenaggregation

- Senkung des pathologisch erhöhten Plasma-Fibrinogenspiegels

- Hemmung der Leukozytenaktivierung und der Adhesivität von Leukozyten am Gefäß-Endothel

Studien zur Untersuchung des Effektes von Pentoxifyllin auf die kardio / cerebrovaskuläre Morbidität und/oder Mortalität liegen nicht vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird das freigesetzte Pentoxifyllin rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten first-pass Effekt, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei 20 - 30 % liegt.

Pentoxifyllin wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin (Metabolit I) ist im Plasma in zweifach höherer Konzentration als die Muttersubstanz messbar und steht mit dieser in einem reversiblen biochemischen Gleichgewicht. Pentoxifyllin unterliegt einer biphasischen Elimination; die initiale Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 0,4-0,8 h, die der Metaboliten 1,0-1,6 h. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Pentoxifyllin wird mit ca. 1,6 Stunden angegeben.

Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal, nur 4 % werden fäkal eliminiert. Unverändertes Pentoxifyllin wird nur in Spuren ausgeschieden.

Bei stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert und die absolute Bioverfügbarkeit erhöht (siehe auch Abschnitt "Gegenanzeigen" und "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Refe­renzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität:

Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität:

In chronischen Toxizitätsuntersuchungen ließen sich nach Verfütterung von Agapurin^® retard über 1 Jahr bei Ratten bis täglich 1000 mg/kg KG und bei Hunden bis täglich 100 mg/kg KG keine substanzbedingten toxischen Organschäden erkennen. Bei Dosierungen über 1 Jahr von täglich 320 mg/kg KG oder darüber wurden an einzelnen Hunden Inkoordination, Kreislaufversagen, Hämorrhagien, Lungenödem oder Riesenzellen in den Testes festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential:

In Mutagenitätsuntersuchungen mit Pentoxifyllin ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential an Mäusen und Ratten verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität:

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Es ergaben sich keine Anhaltspunkte auf teratogene Schäden, Embryotoxizität und Beeinflussung der Fertilität. In sehr hohen Dosen wurde eine erhöhte Resorptionsrate beobachtet.

Agapurin^® retard und seine Metabolite gehen in die Muttermilch über.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Album Sepifilm 752, Dimeticon, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 6000, Povidon, Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 20 Retardtabletten N1,

OP mit 50 Retardtabletten N2,

OP mit 100 Retardtabletten N3.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medphano Arzneimittel GmbH

Maienbergstr. 10-12

15562 Rüdersdorf

Tel.: (033638) 749-0

Fax.: (033638) 74977

8. ZULASSUNGSNUMMER

3001931.00.00

9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11.August 2004

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

020B0006