Agapurin Retard
000- -
__________________________________________________________________________
Agapurin®retard 09.11.2004
Zul-Nr.: 3001931.00.00 Eing.-Nr. 3001931 / 37072
Zulassungsbescheidunterlagen Anlage 4
__________________________________________________________________________
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FC Fachinformation
FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Agapurin®retard
FE Wirkstoff: Pentoxifyllin
FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels
FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Methylxanthin-Derivat mit durchblutungsfördernden Eigenschaften/Hämorheologikum
FJ 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Retardtablette enthält 400 mg Pentoxifyllin.
FK 3.3 Sonstige Bestandteile
Album Sepifilm 752, Dimeticon, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 6000, Povidon, Talkum.
FM 4. Anwendungsgebiete
Verlängerung der Gehstrecke bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlußkrankheit im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), wenn andere Therapiemaßnahmen wie z. B. ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind.
FN 5. Gegenanzeigen
Agapurin®retard darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Pentoxifyllin, andere Methylxanthine oder einen der sonstigen Bestandteile
- akutem Herzinfarkt
- intrazerebraler Blutung oder anderen klinisch relevanten Blutungen
- Ulcera im Magen und/oder Darmbereich
- hämorrhagischer Diathese
- Netzhautblutungen
Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Pentoxifyllin auf, ist das Präparat sofort abzusetzen.
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, arterieller Hypotension, Koronarsklerose, nach Herzinfarkt oder postoperativ nach chirurgischen Eingriffen.
Hinweise:
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) oder bei schweren Leberfunktionsstörungen kann es zur verzögerten Ausscheidung von Pentoxifyllin kommen. In solchen Fällen ist eine Dosisreduktion und eine entsprechende Überwachung erforderlich (siehe auch Abschnitt "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben").
Bei gleichzeitiger Anwendung von Agapurin®retard mit oralen Antikoagulantien ist aufgrund des Blutungsrisikos eine sorgfältige Überwachung und eine häufige Kontrolle der Gerinnungswerte (INR) erforderlich.
Wegen der Gefahr des Auftretens aplastischer Anämien während Agapurin®retard-Behandlung sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:
Agapurin®retard soll während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen mit schwangeren Frauen vorliegen (s.a. Punkt 13. Toxikologische Eigenschaften).
Während der Stillzeit geht Agapurin®retard in die Muttermilch über, allerdings erhält der Säugling nur äußerst geringe Mengen an Substanz, so daß bei begründeter Anwendung in der Stillzeit Wirkungen beim Säugling nicht zu erwarten sind.
FO 6. Nebenwirkungen
Magen / Darm / Leber / Gallenwege
Häufig können Magen-Darm-Beschwerden wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Magendruck oder Durchfall auftreten. Vereinzelt können Gallestauung (intrahepatische Cholestase) sowie ein Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) auftreten.
Herz und Gefäße
Gelegentlich kann Flush (Gesichtsrötung mit Hitzegefühl), selten können Herzrhythmusstörungen (wie z.B. Tachykardien), Blutdrucksenkung, Angina pectoris, Dyspnoe oder periphere Ödeme / Angioödeme auftreten.
Vereinzelt kann es auch zu einer Blutdruckerhöhung kommen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Selten kommt es zu Überempfindlichkeitsreaktionen mit Juckreiz, Hautrötung, Urtikaria (Quaddeln mit Juckreiz).
In Einzelfällen ist über sehr schwere, innerhalb von Minuten nach Gabe auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen (angioneurotisches Ödem, Verkrampfung der Bronchialmuskulatur, anaphylaktischer Schock) berichtet worden.
Bei ersten Anzeichen für eine Überempfindlichkeitsreaktion ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt zu benachrichtigen.
Blut und Blutkörperchen
Sehr selten wurde unter einer Behandlung mit Agapurin® retard über das Auftreten von Blutungen (z.B. Haut und Schleimhäute, Magen, Darm, Urogenitaltrakt), intrakraniellen Blutungen und Netzhautblutungen sowie in Einzelfällen von Netzhautablösungen berichtet.
Treten Netzhautblutungen während der Behandlung mit Agapurin®retard auf, ist das Präparat abzusetzen.
Über das Auftreten einer Thrombozytopenie (Verminderung der Blutplättchenzahl) mit thrombozytopenischer Purpura und u.U. fataler aplastischer Anämie (verminderte oder fehlende Produktion sämtlicher Blutzellen, Panzytopenie) wurde in Einzelfällen berichtet. Aus diesem Grund sollten regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.
Sonstiges
Gelegentlich treten Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Fieber auf.
Vereinzelt wurden Unruhe, Schlafstörungen, vermehrtes Schwitzen, Parästhesien, Sehstörungen, Konjunktivitis, Konvulsionen, epidermale Nekrolyse sowie Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.
FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Blutdrucksenkende Arzneimittel (Antihypertonika):
Agapurin®retard kann die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken, eine verstärkte Blutdrucksenkung ist möglich.
Antikoagulantien:
Agapurin®retard kann die Wirkung von Antikoagulantien verstärken. Bei Patienten mit erhöhter Blutungsbereitschaft aufgrund von z.B. gleichzeitiger Gabe von gerinnungshemmenden Arzneimitteln ist eine besonders sorgfältige Überwachung (z.B. regelmäßige Kontrolle der INR) erforderlich, da eventuell auftretende Blutungen verstärkt werden können.
Orale Antidiabetika, Insulin:
Verstärkte Senkung des Blutzuckers ist möglich, so dass hypoglykämische Reaktionen auftreten können. Die Blutzuckereinstellung sollte in individuell festzulegenden Abständen kontrolliert werden.
Theophyllin:
Erhöhte Blutspiegel von Theophyllin sind möglich, so daß bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen Nebenwirkungen von Theophyllin verstärkt in Erscheinung treten können.
Cimetidin:
Erhöhung der Pentoxifyllin-Plasmaspiegel und Wirkungsverstärkung von Agapurin®retard ist möglich.
FQ 8. Warnhinweise
Entfällt.
FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Entfällt.
FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet, wird 3mal täglich je 1 Retardtablette Agapurin®retard (entsprechend 1200 mg Pentoxifyllin pro Tag) eingenommen.
Für Patienten mit niedrigen oder schwankenden Blutdruckwerten können besondere Dosierungsanweisungen erforderlich sein.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit vorzunehmen.
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Verringerung der Dosierung erforderlich, die vom Arzt entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung und der Verträglichkeit individuell festzulegen ist.
FT 11. Art und Dauer der Anwendung
Die Retardtabletten werden unzerkaut nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Anwendung ist dem individuellen Krankheitsbild anzupassen und wird vom Arzt festgelegt.
FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
a)Symptome einer Überdosierung
Schwindel, Brechreiz, Blutdruckabfall, Tachykardie, Flush,
Bewußtlosigkeit, Fieber, Agitation, Areflexie, tonisch-klonische
Krämpfe, kaffesatzartiges Erbrechen sowie Arrhythmien.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Falls die Überdosierung
noch nicht lange zurückliegt, kann eine Magenspülung vorgenommen
oder die weitere Resorption des Wirkstoffs durch die Anwendung von
Aktivkohle verzögert werden.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, so dass die Therapie
symptomatisch erfolgt. Zur Vermeidung von Komplikationen kann eine
intensivmedizinische Überwachung erforderlich sein.
Sofortmaßnahmen bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock)
Bei ersten Anzeichen (z.B.
kutane Reaktionen wie Urtikaria, Flush, Unruhe, Kopfschmerzen,
Schweißausbruch, Übelkeit) einen venösen Zugang schaffen. Neben
den gebräuchlichen Notfallmaßnahmen wie Kopf-Oberkörper-Tieflage,
Freihalten der Atemwege und Applikation von Sauerstoff sind
medikamentöse Sofortmaßnahmen wie die intravenöse
Volumensubstitution, Epinephrin (Adrenalin) i.v., Glukokortikoide
(z.B. 250-1000 mg Methylprednisolon i.v.) sowie
Histaminrezeptorantagonisten indiziert.
Je nach Schwere der klinischen Symptomatik können künstliche
Beatmung und bei Kreislaufstillstand Reanimation entsprechend den
üblichen Empfehlungen erforderlich sein.
FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Pentoxifyllin verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch die Senkung der erhöhten Blutviskosität und hat weitere pharmakologische Eigenschaften, die erklärt werden durch:
- Erhöhung der gestörten Erythrozytenverformbarkeit durch Hemmung der Phosphodiesterase mit konsekutivem Anstieg von intrazellulärem cAMP und ATP sowie Hemmung der Erythrozytenaggregation
- Hemmung der Thrombozytenaggregation
- Senkung des pathologisch erhöhten Plasma-Fibrinogenspiegels
- Hemmung der Leukozytenaktivierung und der Adhesivität von Leukozyten am Gefäß-Endothel
Studien zur Untersuchung des Effektes von Pentoxifyllin auf die kardio / cerebrovaskuläre Morbidität und/oder Mortalität liegen nicht vor.
FX 13.2 Toxikologische
Eigenschaften
a)Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
b) Chronische Toxizität
In chronischen Toxizitätsuntersuchungen ließen sich
nach Verfütterung von Agapurin®retard über 1 Jahr bei
Ratten bis täglich 1000 mg/kg KG und bei Hunden bis
täglich 100 mg/kg KG keine substanzbedingten toxischen
Organschäden erkennen. Bei Dosierungen über 1 Jahr von
täglich 320 mg/kg KG oder darüber wurden an einzelnden
Hunden Inkoordination, Kreislaufversagen,
Hämorrhagien, Lungenödem oder Riesenzellen in den
Testes festgestellt.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In Mutagenitätsuntersuchungen mit Pentoxifyllin ergaben sich keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential an Mäusen und Ratten verliefen negativ.
d) Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an
Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Es ergaben
sich keine Anhaltspunkte auf teratogene Schäden,
Embryotoxizität und Beeinflussung der Fertilität. In
sehr hohen Dosen wurde eine erhöhte Resorptionsrate
beobachtet.
Agapurin®retard und seine Metabolite gehen in die
Muttermilch über.
FY 13.3 Pharmakokinetik
Nach oraler Applikation wird das freigesetzte Pentoxifyllin rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten first-pass Effekt, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei 20 - 30 % liegt.
Pentoxifyllin wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin (Metabolit I) ist im Plasma in zweifach höherer Konzentration als die Muttersubstanz messbar und steht mit dieser in einem reversiblen biochemischen Gleichgewicht. Pentoxifyllin unterliegt einer biphasischen Elimination; die initiale Halbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 0,4 - 0,8 h, die der Metaboliten 1,0 - 1,6 h. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Pentoxifyllin wird mit ca. 1,6 Stunden angegeben.
Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal, nur 4 % werden fäkal eliminiert. Unverändertes Pentoxifyllin wird nur in Spuren ausgeschieden.
Bei stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert und die absolute Bioverfügbarkeit erhöht (siehe auch Abschnitt "Gegenanzeigen" und "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben").
FZ 13.4 Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
|
|
Testpräparat |
Referenzpräparat |
|
maximale
Plasmakonzentration |
86.009 (59.500 – 124.328) ng/ml |
79.264 (53.252 -117.983) ng/ml |
|
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration |
1,420 (0,735 – 2,746) h |
1.387 (0.809 – 2.377) h |
|
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve |
614.993 (443.976 – 851.885) ng.h/ml |
682.400 (468.000 – 995.022) ng.h/ml |
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite
F1 14. Sonstige Hinweise
Keine
F2 15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll
nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Keine.
F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
OP mit 20 Retardtabletten N1
OP mit 50 Retardtabletten N2
OP mit 100 Retardtabletten N3
5 18. Stand der Information
November 2004
F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
medphano Arzneimittel GmbH
Maienbergstr. 10-12
15562 Rüdersdorf
Tel.: (033638) 749-0
Fax.: (033638) 74977
020B0005
002