Alendronsäure Bluefish 70 Mg Tabletten

Document: 26.01.2016 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 70 mg Alendronsäure, entsprechend 91,37 mg Natriumalendronat (Ph.Eur).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, ovale, flache, 14 x 8 mm große mit einer „70“ auf einer Seite markierten Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von postmenopausaler Osteoporose. Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten verringern das Risiko von Wirbel- und Hüftbrüchen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt eine 70 mg Tablette einmal wöchentlich.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Um eine angemessene Resorption der Alendronsäure zu gewährleisten:

Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten dürfen nur mit einem Glas Leitungswasser mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungs-, Flüssigkeits- oder Arzneimittelaufnahme eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können mit großer Wahrscheinlichkeit die Resorption von Alendronsäure verringern (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und dadurch das potentielle Risiko von lokalen und ösophagialen Irritationen/Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4):

• Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten sollen nur nach dem Aufstehen und mit einem vollen Glas Wasser (nicht weniger als 200 ml oder 7 fl.oz.) eingenommen werden.

• Die Patienten sollten Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die Tablette nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Tablette im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

• Die Patienten sollen sich vor der ersten Nahrungsaufnahme des Tages, die frühestens 30 Minuten nach der Tabletteneinnahme erfolgen darf, nicht hinlegen.

• Die Patienten sollen sich innerhalb der 30 Minuten nach der Einnahme von Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten nicht hinlegen.

• Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten sollen nicht vor dem Zubettgehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.

Den Patienten sollte zusätzliches Calcium und Vitamin D verabreicht werden, wenn die Aufnahme durch deren Ernährung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Menschen: In klinischen Studien bestanden keine altersbezogenen Unterschiede im Hinblick auf das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei älteren Menschen nicht notwendig.

Anwendung bei Niereninsuffizienz: Die Dosierung braucht nicht angepasst zu werden, wenn die GFR höher als 35 ml/min ist. Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten sind wegen fehlender Erfahrung bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfehlenswert.

Kinder und Jugendliche: Natriumalendronat wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Osteoporose im Kindes- und Jugendalter zur Verfügung stehen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten wurden nicht bezüglich der Behandlung von durch Glukokortikoide verursachter Osteoporose getestet.

4.3 Gegenanzeigen

• Anomalien der Speiseröhre oder andere Faktoren wie z. B. Striktur oder Achalasie, welche die Leerung der Speiseröhre beeinträchtigen.

• Unfähigkeit, mindestens 30 Minuten lang aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

• Überempfindlichkeit gegen Alendronat oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Hypokalzämie.

• Siehe auch Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Alendronat kann lokale Irritationen der Schleimhaut des oberen Verdauungstraktes verursachen. Da ein Risiko der Verschlimmerung des Grundleidens besteht, ist bei der Anwendung von Alendronat Vorsicht geboten bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Problemen, wie z. B. Dysphagie, Erkrankung der Speiseröhre, Durchfall, Duodenitis, Geschwüren oder mit kürzlich (innerhalb von einem Jahr) aufgetretenen größeren gastrointestinalen Erkrankungen, wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe (außer Pyloroplastik) im oberen Verdauungstrakt (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat jeweils individuell abwägen.

Ösophagiale Erkrankungen (manchmal schwerwiegend mit Bedarf an stationärer Behandlung), wie z. B. Ösophagitis, ösophagiale Geschwüre und ösophagiale Erosionen, in seltenen Fällen gefolgt von einer Ösophagusstriktur, wurden bei Patienten beobachtet, denen Alendronat verabreicht wurde. Ärzte sollten deshalb auf jegliche Anzeichen oder Symptome einer eventuellen ösophagialen Erkrankung achten. Patienten sollten dazu angehalten werden, die Einnahme von Alendronat abzubrechen und den Arzt aufzusuchen, sollten sich Symptome von ösophagialen Irritationen, wie z. B. Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen, aufkommendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen, bemerkbar machen.

Das Risiko schwerwiegender ösophagialer Nebenwirkungen scheint bei jenen Patienten höher zu sein, die Alendronat nicht richtig einnehmen und/oder die Alendronat weiterhin einnehmen, nachdem sich Symptome von eventuellen ösophagialen Irritationen gezeigt haben. Es ist überaus wichtig, dass die Dosierungsinformationen in ihrer Gesamtheit dem Patienten zur Verfügung stehen und von diesem verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Abweichungen bei der Befolgung der Anweisungen das Risiko von ösophagialen Problemen erhöht.

Während kein erhöhtes Risiko in ausführlichen klinischen Tests festgestellt wurde, gibt es dennoch seltene Berichte (nach der Markteinführung) von Magen- oder Duodenalgeschwüren, darunter schwerwiegende mit einigen Komplikationen.

Osteonekrose des Kiefers, für gewöhnlich in Verbindung mit dem Entfernen von Zähnen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Knochenmarkentzündung) wurde bei Krebspatienten beobachtet, die vor allem intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde ebenfalls bei Patienten mit Osteoporose beobachtet, denen Bisphosphonate oral verabreicht wurden.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren berücksichtigt werden:

• Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

• Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, Rauchen

• Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz.

Bei Patienten mit einem schlechten Zahnstatus sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen vor einer Behandlung mit oralen Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten größere zahnärztliche Eingriffe soweit möglich vermeiden. Bei Patienten, bei denen eine Osteonekrose des Kiefers während der Behandlung mit Bisphosphonaten aufkommt, kann ein zahnärztlicher Eingriff die Umstände noch verschlimmern. Zu Patienten, bei denen zahnärztlicher Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten aus denen zu schließen wäre, ob eine Unterbrechung der Bisphoshonat- Behandlung das Risiko von Osteonekrosen verringert.

Der Therapieplan jedes Patienten sollte auf einer klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes beruhen, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während einer Bisphophonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten, die Bisphosphonate einnehmen, beobachtet. Laut Erkenntnissen nach der Markteinführung waren diese Symptome nur in seltenen Fällen schwerwiegend und/oder funktionseinschränkend (siehe Abschnitt 4.8). Die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome reichte von einem Tag bis hin zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach dem Abbruch wieder. Bei einer Teilmenge traten die Symptome wieder auf, wenn die Behandlung mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren, Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Nach der Markeinführung wurde in seltenen Fällen über schwere Hautreaktionen, einschließlich Steven-Johnsons-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse, berichtet.

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme der wöchentlichen Dosis die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie das Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen nicht zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag fortsetzen.

Alendronat wird bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz mit einer GFR unter 35 ml/min. nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Es sollten andere Ursachen für Osteoporose als Östrogenmangel und allgemeines Altern in Erwägung gezogen werden.

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Eine Hypokalzämie muss erfolgreich behandelt werden, bevor die Therapie mit Alendronat einsetzt (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie z. B. Vitamin D-Mangel und Hypoparathyreoidismus) sollten ebenfalls wirksam behandelt werden. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollte der Serumcalciumspiegel überwacht und auf Symptome von Hypokalzämie während der Behandlung mit Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten geachtet werden.

Durch die positiven Auswirkungen von Alendronat durch die von ihm verursachte Erhöhung der Knochenmineralien, kann es zur Abnahme von Serumcalcium und -phosphat kommen, insbesondere bei Patienten unter Glukocortikoidbehandlung, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese sind in der Regel gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption). Eine angemessene Versorgung mit Calcium und Vitamin D bei Patienten, denen Glukokortikoide verabreicht werden, ist sicherzustellen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme können Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Präparate, Antazida und einige orale Arzneimittel die Resorption von Alendronat beeinträchtigen. Aus diesem Grund müssen die Patienten mindestens 30 Minuten nach der Einnahme von Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Es werden keine anderen klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. In klinischen Studien erhielt eine Reihe von Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) zusammen mit Alendronat. Es wurden keine negativen Auswirkungen bezüglich ihrer gleichzeitigen Anwendung beobachtet.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, jedoch wurde Alendronat in klinischen Studien zusammen mit einer Vielzahl von häufig verschriebenen Arzneimittel verabreicht, ohne dass negative klinische Wechselwirkungen auftraten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Alendronat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine geeigneten Daten zur Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien lassen keinen Hinweis auf direkt schädigende Wirkungen im Hinblick auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale oder postnatale Entwicklung erkennen. Alendronat, das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalzämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitte 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Alendronat darf nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch wurden bestimmte Nebenwirkungen unter Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einiger Patienten beeinträchtigen können. Die Reaktion auf Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten kann individuell verschieden ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In einer 1-Jahres-Studie an post-menopausalen Frauen mit Osteoporose fielen die Gesamtsicherheitsprofile von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) ähnlich aus.

In zwei 3-Jahres-Studien mit weitgehend identischem Design fielen die Gesamtsicherheitsprofile bei post-menopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n=196, Placebo: n=397) von Alendronat 10 mg/Tag und Placebo ebenfalls ähnlich aus.

Folgende Nebenwirkungen, welche die Prüfärzte als möglich, wahrscheinlich oder mit Sicherheit dem Medikament zugeordnet haben, sind hier unten aufgeführt,

- die in der 1-Jahres-Studie bei ^ 1 % in einer der Behandlungsgruppen auftraten oder

- die in den 3-Jahres-Studien bei ^ 1 % der mit Alendronat 10 mg/Tag behandelten Patienten und mit einer höheren Häufigkeit als bei Patienten unter Placebo auftraten.

	Einjährige Studie		Dreijährige Studien
	Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n = 519)	Alendronat 10 mg/Tag (n = 370)	Alendronat 10 mg/Tag (n = 196)	Placebo (n = 397)
	%	%	%	%
Gastro-intestinal
Bauchschmerzen	3,7	3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Säure-Rückfluss	1,9	2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9	2,4	3,6	4,0
Bauchblähung	1,0	1,4	1,0	0,8
Verstopfung	0,8	1,6	3,1	1,8
Durchfall	0,6	0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
Flatulenz	0,4	1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5	1,3
Magengeschwüre	0,0	1,1	0,0	0,0
Ösophagiale Geschwüre	0,0	0,0	1,5	0,0
Muskel und Skelett
Muskel-Skelett- (Knochen, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen	2,9	3,2	4,1	2,5

Muskelkrämpfe	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologisch
Kopfschmerzen	0,4	0,3	2,6	1,5

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung beobachtet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Erkrankungen des Immunsystems:	Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:	Selten: Symptomatische Hypokalzämie, meist bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren§

Erkrankungen des Nervensystems:	Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel^f Gelegentlich: Dysgeusie^f
Augenerkrankungen:	Gelegentlich: Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis, Episkleritis)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:	Häufig: Vertigo^f
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Ulkus, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis, ösophageale Erosionen, Meläna^f Selten: Ösophagusstriktur, oropharyngeale Ulzerationen, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (PUBs)^§
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Häufig: Alopezie^f, Pruritus^f Gelentlich: Hautausschlag, Erythem Selten: Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-JohnsonSyndrom und toxische epidermale Nekrolyse{
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:	Sehr häufig: Muskuloskelettale (Knochen-, Muskeloder Gelenk-) Schmerzen, manchmal auch stark^f§ Häufig: Gelenkschwellungen^f Selten: Osteonekrose des Kiefers^{§, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Häufig: Asthenie^f, peripheres Ödem^f Gelegentlich: Vorübergehende Symptome einer AkutePhase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn^f
§ Siehe Abschnitt 4.4. f Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich. *Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4. {Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt. Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet.

4.9 Überdosierung

Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen im oberen Verdauungstrakt, wie z. B. Magenbeschwerden, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Geschwüre können durch orale Überdosierung verursacht werden.

Es sind keine Informationen zur Behandlung einer Überdosierung von Alendronat verfügbar. Um Alendronat zu binden, sollten Milch oder Antazida eingenommen werden. Durch das bestehende Risiko auftretender ösophagialer Reizungen sollte ein Erbrechen nicht erzwungen werden und der Patient sollte in einer vollkommen aufrechten Position verweilen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate, zur Behandlung von Knochenerkrankungen. ATC-Code: M05B A04

Der Wirkstoff von Alendronsäure Bluefish 70 mg Tabletten - Mononatriumalendronat Trihydrat - ist ein Bisphosphonat, das den osteoklastischen Knochenabbau ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich Alendronat vorzugsweise an Stellen des aktiven Knochenabbaus lokalisieren lässt. Die Aktivität von Osteoklasten wird gehemmt, das Recruitment oder die Anhaftung dieser jedoch nicht. Der während der Behandlung mit Alendronat gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Behandlung von postmenopausaler Osteoporose

Osteoporose wird definiert als BMD (bone mineral density) der Wirbelsäule oder der Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen-SD unter dem Mittelwert der normalen, jungen Bevölkerung liegt oder bei vorherigen durch Fragilität verursachten Frakturen, unabhängig von der Knochenmineraldichte (BMD).

Die therapeutische Äquivalenz von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronat 10 mg täglich (n=370) wurde in einer einjährigen Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die mittleren Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule betrugen in einem Jahr

5.1 % (95 % CI: 4,8; 5,4 %) der Ausgangswerte in der Gruppe, die 70 mg Alendronat einmal wöchentlich erhielt, und 5,4 % (95 % CI: 5,0; 5,8 %) in der Gruppe, die 10 mg Alendronat einmal täglich erhielt. Die mittleren Anstiege der BMD betrugen jeweils bei der „70 mg einmal wöchentlich“-Gruppe und der „10 mg täglich“-Gruppe 2,3 % und 2,9 % für den Schenkelhals und 2,9 % und 3,1 % für die gesamte Hüfte. Die beiden Behandlungsgruppen ähnelten sich ebenfalls in Bezug auf die BMD-Erhöhungen in anderen Skelettstrukturen.

Die Auswirkungen von Alendronat auf die Knochenmasse und auf das Auftreten von Frakturen bei post-menopausalen Frauen wurden in zwei ersten Wirksamkeitsstudien mit weitgehend identischem Design (n=994) sowie im Fracture Intervention Trial (FIT: n=6.459) erforscht.

In den ersten Wirksamkeitsstudien erhöhte sich unter Alendronat 10 mg/Tag die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) gegenüber dem Placebo nach drei Jahren um jeweils 8,8 %; 5,9 % und 7,8 % für die Wirbelsäule, den Schenkelhals und den Trochanter. Die BMD des gesamten Körpers erhöhte sich ebenfalls bedeutsam. Bei den mit Alendronat behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48% geringer (Alendronat 3,2% vs Placebo 6,2 %). In der zweijährigen Verlängerung dieser Studien stiegen die BMD der Wirbelsäure und des Trochanter weiter an und die BMD des Schenkelhalses und des gesamten Körpers blieben gleich.

Die FIT-Studie bestand aus zwei placebo-kontrollierten Studien mit täglicher Einnahme von Alendronat (zwei Jahre lang 5 mg täglich und 10 mg täglich für ein oder zwei zusätzliche Jahre):

• FIT 1: Eine 3-Jahres-Studie mit 2027 Patienten, die mindestens eine vorbestehende Wirbelfraktur (Kompressionsfraktur) aufwiesen. In dieser Studie reduzierte die tägliche Einnahme von Alendronat das Aufkommen von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronat 7,9 % vs. Placebo 15,0 %). Darüber hinaus wurde eine statistisch signifikante Verringerung der Vorfälle mit Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %, eine Verringerung von 51 %) festgestellt.

• FIT 2: Eine 4-Jahres-Studie mit 4432 Patienten mit einer niedrigen Knochenmasse, jedoch ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie konnte ein signifikanter Unterschied in der Analyse der beiden Untergruppen von Frauen mit Osteoporose (37 % der Gesamtpopulation, die die obige Definition von Osteoporose erfüllen) bei Vorfällen mit Hüftfrakturen (Alendronat 1,0 % vs. Placebo

2.2 %, eine Verringerung von 56 %) und bei Vorfällen mit mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % vs. 5,8 %, eine Verringerung von 50 %) beobachtet werden.

Laborwerte

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des SerumCalciums und -Phosphats bei etwa 18 bzw. 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 bzw. 3 % jener, die Plazebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Calciums auf < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats auf < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche: Natriumalendronat wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um eine Anwendung von Natriumalendronat bei Kindern und Jugendlichen mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Gegenüber einer intravenösen Referenz-Dosis betrug die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen für Dosen von 5 bis 70 mg 0,64 % nach Nahrungskarenz und zwei Stunden vor einem standardisierten Frühstück. Die Bioverfügbarkeit sank jeweils ungefähr auf 0,46 % und 0,39 %, wenn Alendronat eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. In Studien zur Osteoporose war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme eingenommen wurde.

Die Bioverfügbarkeit war geringfügig, wenn Alendronat innerhalb oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronat und Kaffee oder Orangensaft verringert die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.

Bei gesunden Testpersonen ergab oral verabreichtes Prednison (20 mg drei Mal täglich fünf Tage lang) keine bedeutsamen klinischen Veränderungen der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat (eine durchschnittliche Erhöhung von 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien bei Ratten haben ergeben, dass sich Alendronat bei einer intravenösen Verabreichung von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, dann aber schnell in die Knochen verteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-state-Verteilungvolumen - außerhalb der Knochen - beträgt beim Menschen mindesten 28 Liter. Die Plasmakonzentration des Wirkstoffs nach therapeutisch oral verabreichten Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu gering (<5 ng/ml).

Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Beweise dafür, dass Alendronat bei Menschen oder Tieren metabolisiert wird.

Elimination

Nach einer intravenösen Dosierung von [¹⁴C]Alendronat wurden ca. 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden und geringfügige oder keine Spuren von Radioaktivität wurden im Stuhl gefunden. Nach einer 10 mg intravenösen Einzeldosis betrug die Nieren-Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearance überstieg nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentration sank um mehr als 95 % innerhalb von sechs Stunden nach der intravenösen Verabreichung. Die terminale Halbwertzeit wird beim Menschen wegen der Freisetzung aus dem Skelett auf zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird bei Ratten nicht durch die sauren oder basischen Transportsysteme der Nieren ausgeschieden und sollte daher auch nicht die Ausscheidung von anderen Arzneimitteln durch diese Systeme beim Menschen beeinträchtigen.

Merkmale bei Patienten

Präklinische Studien zeigen, dass der nicht im Knochen eingelagerte Wirkstoff schnell im Urin ausgeschieden wird. Es konnte keine Evidenz für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen nach kumulativen intravenösen Dosierungen bis zu 35 mg/kg bei Tieren beobachtet werden. Obwohl keine klinischen Daten verfügbar sind, ist die Ausscheidung von Alendronat durch die Nieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz, wie bei den Tieren, wahrscheinlich geringer. Deswegen kann man bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine höhere Ansammlung von Alendronat in den Knochen erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten ergaben, dass die Behandlung mit Alendronat während der Trächtigkeit mit einer Dystokie, hervorgerufen durch Hypokalzämie, während des Geburtsvorganges bei den Muttertieren einherging. In Studien, bei denen Ratten hohe Dosen verabreicht wurden, konnte unvollständige fetale Knochenbildung beobachtet werden. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (P 215-240)

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al Blisterpackung

Packungen von 2, 4 ,8, 12 und 40 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH Im Leuschnerpark 4 64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8. ZULASSUNGSNUMMER 73187.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21. Juli 2009

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2016

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig