Document: 12.04.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 30.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 12.04.2012   Fachinformation (deutsch)

---

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80328.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Amitol-POS 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile: Jeder ml Augentropfen enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Augentropfen

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

Empfohlene Dosierung für Erwachsene (einschließlich Ältere)

Die Dosierung beträgt zweimal täglich eine Tropfen Amitol-POS in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge verabreicht, sollten Amitol-POS und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Art der Anwendung

Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Kontaktlinsen sollten vor Anwendung der Augentropfen entfernt und nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung von Amitol-POS Tropfflasche informiert werden.

Hinweise für die Handhabung:

FI 4.3 Gegenanzeigen

Amitol-POS ist kontraindiziert bei Patienten mit

• reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Sinusbradykardie, AV-Block II. oder III. Grades, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock

• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose

• Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge verabreichte Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Der Bestandteil Timololmaleat ist ein Betablocker. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten einschließlich Verschlechterung von schweren peripheren und zentralen Durchblutungsstörungen und Hypotonie.

Wegen des Bestandteils Timololmaleat sollte eine Herzinsuffizienz vor Therapiebeginn mit Amitol-POS angemessen behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese ist auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz zu achten und die Herzfrequenz zu kontrollieren.

Nach Anwendung von Timololmaleat wurde über respiratorische und kardiale Reaktionen berichtet, bis hin zu Todesfällen bei Asthmatikern aufgrund von Bronchospasmus und selten bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Leberfunktionsstörung

Dorzolamid/Timolol Augentropfen wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge verabreichte Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidogruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Amitol-POS erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die zusätzliche Gabe folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

• Dorzolamid und orale Carboanhydrasehemmer

• Topische Betarezeptorenblocker

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypoglykämie verschleiern.

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störung des Säure-Basen-Haushaltes unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Amitol-POS einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Amitol-POS bestehen.

Sonstige

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Medikamenten zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurden bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operationen in der Anamnese berichtet. Topisches Dorzolamid sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nach fistulierenden Operationen wurde bei Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen, über Aderhautabhebung in Verbindung mit okulärer Hypotonie berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in den 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendruckes beobachtet.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Amitol-POS kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Verwendung von Kontaktlinsen

Amitol-POS enthält als Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Pädiatrische Patienten

Siehe Abschnitt 5.1

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Bestandteil Dorzolamid in diesem Arzneimittel ist ein Carboanhydrasehemmer der trotz lokaler Anwendung systemisch aufgenommen wird. In klinischen Studien mit Dorzolamid-haltigen Augentropfen sind keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes beobachtet worden. Diese Störungen wurden jedoch von oralen Carboanhydrasehemmern berichtet und haben in einigen Fällen zu Wechselwirkungn geführt (z. B. Toxizität in Verbindung mit einer hochdosierten Salicylat-Therapie). Deshalb sollte das Potential für solche Wechselwirkungen für Patienten, die Amitol-POS erhalten, berücksichtigt werden.

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen wurden mit Dorzolamid/Timolol-Augentropfen nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurden Dorzolamid/Timolol-Augentropfen gleichzeitig mit den folgenden systemischen Medikamenten ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann jedoch zu einer Wirkungsverstärkung und zur Auflösung einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Timololmaleat-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptorenblockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Narkotika und Monoaminnooxidase (MAO)-Hemmern verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern [SSRIs]) und Timolol berichtet.

Obwohl Amitol-POS allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Timololmaleat-Augentropfen und Adrenalin berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Amitol-POS sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Kontrollierte epidemiologische Studien unter systemischer Anwendung von Betablockern zeigten keine teratogenen Effekte, aber einige pharmakologische Effekte wie Bradykardie wurden bei Föten oder Neugeborenen beobachtet. Wenn Amitol-POS bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet. Timolol ist in der Muttermilch nachweisbar.

Wenn eine Behandlung mit Amitol-POS erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden keine für Dorzolamid/Timolol-Augentropfen spezifische Nebenwirkungen beobachtet; die Nebenwirkungen beschränkten sich auf die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichteten Reaktionen.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol-Augentropfen behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, <1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Erkrankungen des Nervensystems:

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Kopfschmerzen*

Selten: Schwindel*, Parästhesien*

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig: Kopfschmerzen*

Gelegentlich: Schwindel*, Depressionen*

Selten: Schlaflosigkeit*, Albträume*, Gedächtnisverlust, Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärer Insult*.

Augenerkrankungen:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen:

Sehr häufig: Brennen und Stechen

Häufig: konjunktivale Injektion, Verschwommensehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Lidentzündungen*, Lidreizung*

Gelegentlich: Iridozyklitis

Selten: Reizungen z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie* und Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig: subjektive und objektive Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis*, Keratitis*, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*

Gelegentlich: Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen* (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)

Selten: Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Tinnitus*

Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen:

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Bradykardie*

Selten: Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, Herzblock*, Herzstillstand*

Gefäßerkrankungen:

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Synkope*

Selten: Hypotonie*, Ödem*, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Syndrom*, kalte Hände und Füße*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen

Häufig: Sinusitis

Selten: Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Selten: Epistaxis*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Dyspnoe*

Selten: Bronchospasmus* (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung), Husten*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen

Sehr häufig: Geschmacksirritation

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Übelkeit*

Selten: Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Übelkeit*, Dyspepsie*

Selten: Diarrhö, Mundtrockenheit*

Funktionsstörungen der Haut und des Unterzellgewebes:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen

Selten: Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Selten: Exanthem*

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Alopezie*, psoriasisformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: systemischer Lupus erythematodes

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen

Gelegentlich: Urolithiasis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Peyronie-Krankheit*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen

Selten: subjektive und objektive Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Schwäche/Müdigkeit*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Schwäche/Müdigkeit*

*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen beobachtet.

Laborbefunde

Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurden in klinischen Studien nicht mit klinisch relevanten Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht.

FO 4.9 Überdosierung

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Amitol-POS vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und

Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlorid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Amitol-POS enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde:

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonationen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt Amitol-POS den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Amitol-POS senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5 %igem Timolol und 2,0 %igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0 %igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5 %igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Pädiatrische Patienten

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2 %igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt.

In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol-Augentropfen in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abgeschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation oder einem Wechsel der Medikation abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid:

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für oral verabreichten Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentration in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge

der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CAII) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffes verbleiben.

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CAI) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht (Steady State) erreicht. Im „Steady State“ waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5 %igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolitischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro und in-vivo Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial.

Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Amitol-POS keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid, Hyetellose, Mannitol (E 421), Natriumcitrat (E 331), Natriumhydroxid-Lösung (E 524, zur pH-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche sollte Amitol-POS nicht länger als 4 Wochen verwendet werden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nach Anbruch nicht über 25 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Amitol-POS ist in weißen PE-LD Tropfbehältnissen erhältlich

Jedes Tropfbehältnis enthält 5 ml Amitol-POS.

Jede Packung enthält 1, 3 oder 6 Tropfbehältnisse.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

URSAPHARM Arzneimittel GmbH

Industriestr. 35

66129 Saarbrücken

Tel.-Nr.: 06805/92 92-0

Fax-Nr.: 06805/92 92-88

E-mail: info@ursapharm.de

F5 8. Zulassungsnummer

80328.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig