Document: 06.07.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 18.02.2015   Fachinformation (deutsch)
• 06.07.2015   Fachinformation (deutsch)

---

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Sulbactam-Natrium Ampicillin Natrium

Arzneilich wirksame Bestandteile:

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g

1 Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: 547 mg Sulbactam-Natrium entspr. 500 mg Sulbactam 1064 mg Ampicillin-Natrium entspr. 1000 g Ampicillin.

Natriumgehalt pro Flasche: 5 mmol.

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g

1 Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält: 1094 mg Sulbactam-Natrium entspr. 1000 mg Sulbactam 2128 mg Ampicillin-Natrium entspr. 2000 mg Ampicillin.

Natriumgehalt pro Flasche: 10 mmol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Ampicillin plus Sulbactam Eberth lg/0,5g:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. als Zusatz zu einer Infusionslösung

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung bzw. als Zusatz zu einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

•    schwere Infektionen von Hals, Nase und Ohr (wie Mastoiditis, Peritonsillarinfektionen, Epiglottistis und Sinusitis mit einhergehenden schweren systemischen Anzeichen und Symptomen)

•    akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung)

•    ambulant erworbene Pneumonie

•    Urozystitis

•    Pyelonephritis

•    Haut-und Weichteilinfektionen, insbesondere Zellulitis, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich ausbreitender Zellulitis

•    Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

•    intraabdominelle Infektionen

•    Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane

Prophylaxe von Infektionen im Zusammenhang mit größeren operativen Eingriffen bei Erwachsenen, wie solche:

•    am Magen- und Darmstrakt

•    in der Beckenhöhle

•    an Kopf und Hals

•    am Gallentrakt

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Jugendliche

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen: 1,5 g (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbac-tam) bis 3,0 g (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g alle 6 bis 8 Stunden.

Tageshöchstdosis: 12 g (6 g Ampicillin + 4 g Sulbactam)

Die Dosis ist abhängig von der Schwere der zu behandelnden Indikationen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Schwere der Infektion und dem Verlauf der Erkrankung und beträgt in der Regel 5 bis 14 Tage. In schweren Fällen ist eine längere Therapie möglich. Die Behandlung sollte bis 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers und sonstigen Symptomen der Infektion fortgesetzt werden.

Zur Prophylaxe nach den im Abschnitt 4.1 genannten chirurgischen Eingriffen:

1,5 (1 g Ampicillin + 0,5 g Sulbactam) bis 3,0 g (2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam) zum Beginn der Narkose. Diese Dosis kann nach 6 - 8 Stunden wiederholt werden. In der Regel wird die Prophylaxe spätestens 24 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs beendet.

Kinder und Neugeborene

Zur Behandlung der in Abschnitt 4.1 genannten Indikationen erhalten Kinder und Neugeborene eine Tagesdosis von 150 mg (100 mg Ampicillin + 50 mg Sulbactam) pro kg Körpergewicht. Diese Tagesdosis wird in drei bis vier Einzeldosen verabreicht. Bei Neugeborenen ist die Tagesdosis auf zwei Einzeldosen zu verteilen. Die Dauer der Behandlung entspricht der Dauer bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosisanpassungen basieren auf der empfohlenen Höchstkonzentration von Amoxicillin.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von weniger als 30 ml/min erfolgt die Dosisanpassung durch Streckung des Dosierintervalls. Durch herabgesetzte Dosierfrequenz veringert sich die Tageshöchstdosis entsprechend:

Kreatinin-Clearance (ml / min)	Dosierungsintervall
>30	6 bis 8 Stunden
15 bis 30	12 Stunden
5 bis 14	24 Stunden
<5	48 Stunden
Hämodialyse	48 Stunden (Ampicillin und Sulbactam werden gleichermaßen durch die Hämodialyse aus dem Blut entfernt. Deshalb wird die Dosis unmittelbar nach der Dialyse verabreicht und dann alle 48 Stunden bis zur nächsten Dialyse)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung:

Intramuskuläre Injektion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g, Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g wird 1,6 ml, 3,2 ml bzw. 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zur Vermeidung von Schmerzen bei der Injektion kann die Lösung mit 0,5%-iger Lidocainhydrochlorid-Lösung zubereitet werden.

Intravenöse Injektion:

Zur intravenösen Injektion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g, Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g mit mindestens 1,6 ml, 3,2 ml bzw. 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet und nach vollständiger Auflösung der Substanz über mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Intravenöse Kurzinfusion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g, Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschließend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, Natriumlactat-Lösung (0,167 M), 5 % Glucose in Wasser, 10 % Fruktose/Glucose (1:1) in Wasser, lactathaltige Ringer-Lösung. Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Der Inhalt einer Flasche Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g kann auch direkt mit 50 ml einer der oben aufgeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst und über 15 bis 30 Minuten infundiert werden.

Für Hinweise zu geeigneten Lösungsmitteln siehe auch Abschnitt 6.2 und 6.3.

Kinder unter 3 Monaten sollten Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g ausschließlich als Infusion erhalten.

Die Behandlung mit Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g kann durch die Anwendung einer intravenösen Formulierung eingeleitet und durch eine geeignete orale Formulierung, welche für den individuellen Patienten als geeignet erachtet wird, abgeschlossen werden.

Überempfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam, gegenüber anderen Penicillinen oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwerwiegende und bisweilen tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) wurden bei Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung mit Penicillinen, einschließlich Ampicillin/Sulbactam, berichtet. Die Gefahr einer derartigen Reaktion besteht vor allem bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Penicillin und/oder anderen allergischen Erkrankungen. Es gibt Berichte von Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Cephalosporinen auftraten.

Vor einer Behandlung mit einem Penicillin sollte daher geklärt werden, ob eine Überempfindlichkeit gegenüber Penicillinen, Cephalosporingen oder anderen Substanzen besteht. Beim Auftreten einer allergischen Reaktion ist das Arzneimittel abzusetzen und eine angemessene Therapie einzuleiten.

Schwere anaphylaktische Reaktionen erfordern eine sofortige Notfallbehandlung mit Adrenalin. Sauerstoff, intravenöse Steroide und Beatmung, einschließlich Intubation sind bei Bedarf anzuwenden.

Wie bei allen Antibiotika, ist eine genaue Beobachtung der Zeichen einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, äußerst wichtig. Beim Auftreten einer Superinfektion sollte das Präparat abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Clostridium difficile-assoziierte Durchfälle (CDAD) werden bei nahezu jeder Antibiotikatherapie, einschließlich Ampicillin/Sulbactam, berichtet und deren Schweregrad kann von einer leichten Diarrhoe bis zu einer lebensbedrohlichen Colitis reichen. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora und kann zu einem Überwuchern von C. difficile führen.

Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile führen zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität, da solche Infektionen möglicherweise nicht auf eine Antibiotikatherapie ansprechen und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Antibiotikatherapie an Durchfall leiden, in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zu zwei Monate nach der Verabreichung von Antibiotika berichtet wurde.

Da Pfeiffersches Drüsenfieber viralen Ursprungs ist, sollte kein Ampicillin bei der Behandlung verwendet werden. Ein großer Anteil an Patienten mit Pfeifferschem Drüsenfieber, die mit Ampicillin behandelt werden, entwickelt Hautausschlag.

Bei einer langdauernden Therapie ist es empfehlenswert, die regelmäßige Kontrollen hinsichtlich der Organfunktionen, einschließlich Niere, Leber und hämatopoetisches System, durchzuführen.

Sulbactam und Ampicillin werden nach oraler Einnahme hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Da die Nierenfunktion von Neugeborenen noch nicht vollständig entwickelt ist, sollte dies bei der Anwendung von Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g bei Neugeborenen beachtet werden.

Allopurinol:

Die gleichzeitige Gabe von Allopurinol und Ampicillin führt zu einer deutlichen Erhöhung der Häufigkeit von Hautausschlägen im Vergleich zu jener bei alleiniger Gabe von Ampicillin.

Antikoagulanzien:

Penicilline können Veränderungen in Thrombozytenaggregations- oder Gerinnungstests bewirken. Diese Wirkungen können in Verbindung mit Antikoagulanzien additiv sein

Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel (Chloramphenicol, Erythromycin, Sulfonamide und Tetrazykline):

Bakteriostatisch wirkende Arzneimittel können die bakterizide Wirkung von Penicillinen beeinflussen, eine gemeinsame Therapie sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden.

Östrogenhältige orale Kontrazeptiva:

Unter einer Behandlung mit Ampicillin wurde über eine verminderte Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva berichtet, die zu einer ungeplanten Schwangerschaft führte. Obwohl die Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang beschränkt sind, sollten die betroffenen Frauen auf die Möglichkeit verwiesen werden, während der Therapie mit Ampicillin eine andere oder zusätzliche Form der Empfängnisverhütung zu verwenden.

Methotrexat:

Bei gleichzeitiger Verwendung von Penicillinen und Methotrexat war die Clearance von Methotrexat verringert, was toxische Reaktionen von Methotrexat bewirkte. Die Patienten sollten in solchen Fällen engmaschig überwacht werden, und Leucovorin muss unter Umständen in höheren Dosen und über längere Zeiträume verabreicht werden.

Nicht-steroidale, entzündungshemmende Arzneimittel (Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Phenylbutazon:

Acetylsalicylsäure, Indomethacin und Phenylbutazon können die Ausscheidung von Penicillinen verzögern.

Probenecid:

Sie gleichzeitige Anwendung von Probenecid vermindert die renale Ausscheidung von Ampicillin und Sulbactam; dieser Effekt führt zu einer Erhöhung und Verlängerung der Serumspiegel, einer Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit und einem erhöhten Risiko von toxischen Reaktionen.

Beeinflussung von Labortests:

Falsch positive Glukosurie kann bei einer Urinuntersuchung mittels Benedict-Reagenz, FehlingReagenz oder Clinitest®.

Nach der Gabe von Ampicillin an schwangere Frauen wurden vorübergehende Senkungen der Plasmaspiegel von konjugierten Östrogenen, Östriol-Glukuronid, konjugierten Östron und Östra-diol beobachtet. Dieser Effekt kann auch in Verbindung mit Sulbactam/Ampicillin IM/UV auftreten.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ampicillin und Sulbactam sind plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ampicillin/Sulbactam bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben. Es liegen allerdings keine Erfahrungen für die Verwendung von Ampicillin/Sulbactam im 1. Trimenon der Schwangerschaft vor. In tierexpe-

rimentellen Studien mit Ampicillin und Sulbactam wurden keine reproduktionstoxikologischen Effekte gesehen.

Vorsichtshalber sollte eine Anwendung in der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

Stillzeit

Ampicillin geht in die Muttermilch über. Beim gestillten Säugling können deshalb Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden. Wenn eine Behandlung der Mutter mit Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g für dringend notwendig erachtet wird, sollte die Patientin ihr Kind während der Behandlung vorsichtshalber nicht stillen.

Anwendunqsinformation für das Pulver zur Herstellung einer Iniektionslösunq intramuskuläre Anwendung

Die Anwendung von Ampicillin und Sulbactam mit Lidocain sollte während der Schwangerschaft vermieden werden. Es sind keine Daten über schwangere Frauen und kontrollierte klinische Studien verfügbar. Daten aus Tierversuchen zeigen keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktion. Im Tierversuch zeigte die Behandlung mit Lidocain neurologische Verhaltensänderungen, aber es wurden keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte beobachtet. Lidocain wird in kleinen Mengen in die Muttermilch aufgenommen. Ampicillin/Sulbactam mit Lidocain sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel auftreten kann.

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organklassensystem	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Pseudomembranöse Colitis	selten
	Candidase, Pathogenresistenz	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Pancytopenie, verlängerte Blutgerinnungszeit	Nicht bekannt
	Thrombocytopenie1	Gelegentlich
	Agranulocytose, Leukopenie, Neutropenie, Hämolytische Anämie, Anämie, Eosinophilie, Thrombozytopenische Purpura	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaktoide Reaktion einschließlich anphylakti-scher Schock, Angioödem	Nicht bekannt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz, Müdigkeit	Gelegentlich
	Krämpfe1, Schwindel	Selten
	Neurotoxizität	Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen	Allergische Vaskulitis	Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Diarrhöe	Sehr häufig
	Übelkeit, abdominale Schmerzen	Häufig
	Erbrechen, Glossitis1	Gelegentlich
	Enterokolitis	Selten
	Melaena, trockener Mund, abdominelle Schmerzen, Dysgeusie, Flatulenz, hämorrhagische Enterokolitis, Stomatitis, schwarze Behaarung der Zunge1	Nicht bekannt
Erkrankungen der Leber und Gallenblase	Hyperbilirubinämie1	Gelegentlich
	Erhöhung des Aspartat-Aminotransferase- Wertes, Erhöhung des Alanin-Aminotransferase- Wertes, Leberfunktionsstörung, Gelbsucht1	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Interstitielle Nephritis	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Erschöpfung	Gelegentlich
	Schleimhautentzündung	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag, Juckreiz, Hautreaktionen	Nicht bekannt
	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische Hautnekrose und Erythema multiforme, exfo-liative Dermatitis1	Selten

¹ Nebenwirkungen in kursiver Schrift stehen im Zusammenhang mit der intramuskulä-ren/intravenösen Verabreichung von Ampicillin und/oder sulbactam/ampicillin

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.: Pharmakovigi-lanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Über die akute Toxizität von Ampicillin-Natrium und Sulbactam-Natrium beim Menschen liegen nur beschränkte Daten vor. Im Falle einer Überdosierung von Ampicillin/Sulbactam ist prinzipiell mit einem verstärkten Auftreten jener Effekte zu rechnen, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass hohe Liquorkonzentrationen von Beta-Laktam-Antibiotika zu neurologischen Effekten, einschließlich Krampfanfällen, führen können. Gegebenenfalls wird bei Krämpfen eine Ruhigstellung mit Diazepam empfohlen.

Hämodialyse beschleunigt die Elimination von Sulbactam/Ampicillin.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamsche Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Ampicillin ist ein hylbsynthetisches, nicht Beta-Laktamase-festes Aminopenicillin. Sulbactam ist ein in seiner Struktur dem Ampicillin und anderen Penicillinenn verwandter Beta-Laktamase-Inhibitor.

ATC-Code

J01CR01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Ampicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese ( in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z.B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

In Kombination mit Sulbactam wird die Inaktivierung von Ampicillin durch bestimmte Beta-Laktamasen gehemmt. Sulbactam schützt Ampicillin vor dem Abbau durch die meisten Beta-Laktamasen von Staphylokokken sowie einigen plasmidkodierten Beta-Laktamasen (z.B. TEM, OXA, SHV, CTX-M) und bestimmten chromosomalkodierten Beta-Laktamasen von Gramnegativen Bakterien. Diese Beta-Laktamasen kommen z.B. bei Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis und Haemophilus influenzae vor. Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Ampicillin wird um Bakterien erweitert, deren Beta-Laktamasen durch Sulbactam hemmbar sind. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel von Ampicillin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegenüber Ampiciilin/Sulbactam kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

•    Inaktivierung durch Beta-Laktamasen: Ampicillin/Sulbactam beitzt keine ausreichende Aktivität gegen Beta-Laktamase-bildende Bakterien, deren Beta-Laktamsen durch Sulbac-tam nicht gehemmt werden.

•    Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Ampicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken gegenüber Ampicillin/Sulbactam beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken sind aufgrund der Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Ampicillin und allen anderen Beta-Lakatam-Antibiotika resistent.

•    Unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

•    Durch Effluxpumpen kann Ampicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Ampicillin/Sulbactam besteht mit Penicillinen, Cephalosporinen sowie anderen Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen.

Grenzwerte

Die Tesung von Ampicillin/Sulbactam erfolgt unter Verwendung einer Verdünnungsriehe von Ampicillin in Abwesenheit einer konstanten Konzentration von 4 mg/L Sulbacta. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	-	> 8 mg/l
Staphylococcus spp. 1)	- i)	- i)
Enterococcus spp.	< 4 mg/l	> 8 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 2)	- 2)	- 2)
Streptococcus pneumoniae 3)	- 3)	- 3)
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 1 mg/l	> 1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	< 4 mg/l	> 8 mg/l
Gram-positive Anaerobier	< 4 mg/l	> 8 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	< 2 mg/l	> 8 mg/l
1) Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. M		ethicillin (Oxacil-

lin)-resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

²⁾ Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernom-

men.

³⁾ Für Streptococcus pneumoniae wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ampicillin/Sulbactam in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin/Sulbactam anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2010):

w Keine Aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit < 10 % angegeben.

³ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl nach intravenöser als auch nach intramuskulärer Applikation von Sulbactam/Ampicillin werden hohe Serumspiegel erreicht. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen an freiwilligen Probanden zeigen in Abhängigkeit von der Zeit, von der Dosis und von der Applikationsart folgende Serumkonzentrationen: (siehe Tabelle).

Applika tionsart	Dosis	15 min	30 min	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h
i.m.	0,25 g Sulb. + 0,5 g Amp.	6 mg/l 9 mg/l	7 mg/l 12 mg/l	6 mg/l 12 mg/l	3 mg/l 6 mg/l	1    mg/l 2    mg/l	0,3 mg/l 0,4 mg/l	0,1 mg/l 0,2 mg/l
i.m.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	8 mg/l 10 mg/l	11 mg/l 16 mg/l	12 mg/l 17 mg/l	8 mg/l 13 mg/l	3    mg/l 4    mg/l	1 mg/l 1 mg/l	0,4 mg/l 0,6 mg/l
i.v.	0,5 g Sulb. + 1 g Amp.	21 mg/l 39 mg/l	15 mg/l 28 mg/l	9 mg/l 14 mg/l	4 mg/l 6 mg/l	1 mg/l 1 mg/l	0,4 mg/l 0,4 mg/l	0,1 mg/l 0,2 mg/l
i.v.	1 g Sulb. + 2 g Amp.	51 mg/l 95 mg/l	37 mg/l 65 mg/l	21 mg/l 33 mg/l	9 mg/l 12 mg/l	2    mg/l 3    mg/l	0,7 mg/l 1 mg/l	0,3 mg/l 0,4 mg/l

Durch intravenöse Applikation von Sulbactam/Ampicillin werden höhere Serumspiegelspitzenwerte erreicht als nach intramuskulärer Gabe, wobei die Bioverfügbarkeit von Sulbactam/Ampicillin nach intramuskulärer Gabe praktisch vollständig ist.

Außerdem verteilen sich Ampicillin und Sulbactam schnell in eine Vielzahl von Geweben, Körperflüssigkeiten und Sekreten.

Die Halbwertzeit sowohl für Sulbactam als auch für Ampicillin beträgt ca. 1 Stunde bei jungen Erwachsenen und ca. 2 Stunden bei Personen höheren Lebensalters. Ca. 80 % beider Substanzen werden unverändert innerhalb von 8 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis Sulbactam/Ampicillin über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Verabreichung von Sulbactam/Ampicillin bewirkt keine klinisch relevanten Abweichungen von den kinetischen Parametern beider Substanzen bei Einzelgabe.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Die Genotoxizitätsprüfungen zu Ampicillin ergaben keine relevanten Anhaltspunkte hinsichtlich eines mutagenen oder klastogenen Potentials. Langzeitstudien zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor.

Embryotoxizitätsstudien nach i.v. Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben keine Anhaltspunkte für ein teratogenes Potential oder andere pränatale Effekte. Bei Mehrfachdosisstudien bis zu 13 Wochen an Ratten und Hunden (2 mg/kg/Tag) traten keine Auswirkungen auf die Eierstock- und Hodenhistologie auf. Reversible Spermatogenese-Störungen sind bei Hunden nach oraler Gabe von 200 mg/Tag über 4 Wochen beschrieben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2    Inkompatibilitäten

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g sollte nicht mit Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen gemischt werden.

Aufgrund einer chemischen Inkompatibilität zwischen Penicillinen und Aminoglykosiden, die eine Inaktivierung von Aminoglykosiden bewirkt, sollte Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden vermischt werden. Die beiden Substanzen sollten an unterschiedlichen Stellen mit einem zeitlichen Abstand von mindestens einer Stunde verabreicht werden.

Inkompatibel und damit getrennt zu applizieren sind außerdem: Metronidazol; injizierbare Tetracyclin-Derivate wie Oxytetracyclin, Rolitetracyclin und Doxycyclin; ferner Thiopental-Natrium; Prednisolon; Procain 2 %; Suxamethoniumchlorid und Noradrenalin. Optische Zeichen der Inkompatibilität sind Ausfüllung, Trübung oder Verfärbung.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg bzw. Sulbactam/Ampicillin 1000 mg/2000 mg beträgt 3 Jahre;

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums darf das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung nicht mehr verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%-iger Glucoselösung sowie lactathaltiger Ringer-Lösung wurde für bestimmte Lagerzeiten laut Tabelle nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden

Lösungsmittel	max. Konzentration von Ampicillin plus Sul-bactam Eberth 1g/0,5g bzw. Ampicillin plus Sul-bactam Eberth 2g/1g	anzuwenden innerhalb	bei einer Aufbewahrungstemperatur von
Isotonische		8 h	25 °C
Kochsalzlösung		48 h	4 °C
5 % Glucose in Wasser	bis zu 30 mg/ml	1 h	25 °C
		1,5 h	4 °C
Lactathaltige		8 h	25 °C
Ringer-Lösung		24 h	4 °C

Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg bzw. Sulbactam/Ampicillin 1000 mg/2000 mg ist weniger stabil in Lösungen, die Glucose oder andere Kohlehydrate enthalten.

Aus chemischer und mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g:

(Durchstechflasche mit 1611 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung)

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N2)

Packungen mit 10 Durchstechflaschen (N 3)

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g:

(Durchstechflasche mit 3222 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung)

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N2)

Packungen mit 10 Durchstechflaschen (N 3)

Klinikpackungen mit 25, 100, 250, 500 und 1000 Durchstechflaschen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Intramuskuläre Injektion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg, Sulbactam/Ampicillin 1000 mg/2000 mg wird 3,2 ml bzw. 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst.

Intravenöse Injektion:

Zur intravenösen Injektion kann der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg, Sulbactam/Ampicillin 1000 mg/2000 mg mit mindestens 3,2 ml bzw. 6,4 ml Wasser für Injektionszwecke zubereitet und nach vollständiger Auflösung der Substanz über mindestens 3 Minuten intravenös injiziert werden.

Intravenöse Kurzinfusion:

Der Inhalt einer Durchstechflasche Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg, Sulbactam/Ampicillin 1000 mg/2000 mg wird wie zur intravenösen Injektion in Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung gelöst und anschließend mit 50 bis 100 ml einer der folgenden Infusionslösungen weiterverdünnt: isotonische Kochsalzlösung, Natriumlactat-Lösung (0,167 M), 5 % Glucose in Wasser, 10 % Fruktose/Glucose (1:1) in Wasser, lactathalti-ge Ringer-Lösung. Die fertige Lösung wird während 15 bis 30 Minuten intravenös infundiert.

Der Inhalt einer Flasche Sulbactam/Ampicillin 500 mg/1000 mg kann auch direkt mit 50 ml einer der oben aufgeführten Infusionslösungen (nicht mit Wasser für Injektionszwecke) gelöst und über 15 bis 30 Minuten infundiert werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

7. Inhaber der Zulassung

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH Am Bahnhof 2

D-92289 Ursensollen

8.    Zulassungsnummern

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g:    65676.00.00

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g:    65677.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 1g/0,5g:    22.08.2006 / 29.11.2012

Ampicillin plus Sulbactam Eberth 2g/1g:    22.08.2006 / 29.11.2012

10.    Datum der Revision des Textes

März 2015

- 14 -