Awegal Inject
FACHINFORMATION
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Awegal inject
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Flupirtin-D-gluconat
Jede Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält:
Flupirtin-D-gluconat 164,5 mg (entspr. 100 mg Flupirtin)
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Propylenglycol: 1500,0 mg.
Natriummetabisulfit (Ph.Eur.): 4,5 mg (entspr. max. 1,52 mg SO2).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Verabreichung einer einzelnen Dosis bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen. Für eine längere Anwendung sind andere Darreichungsformen verfügbar.
Awegal inject darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zur kurzfristigen (einmaligen) intramuskulären Injektion.
Falls eine längere Anwendungsdauer erforderlich ist, stehen andere Awegal-Darreichungsformen (Kapseln und Zäpfchen) zur Verfügung.
Dosierung
Bei akuten Schmerzen wird der Inhalt von 1 Ampulle (3 ml entspr. 100 mg Flupirtin) intramuskulär injiziert.
Ältere Patienten
Bezüglich der Anwendung im höheren Lebensalter (älter als 65 Jahre) ergeben sich keine Einschränkungen für die Anwendung von Awegal inject.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. Awegal inject sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem Alkoholabusus dürfen Awegal inject nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Awegal inject darf nicht bei Bronchialasthmatikern mit Sulfit-Überempfindlichkeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit dem Risiko einer hepatischen Enzephalopathie und Patienten mit Cholestase sollte Awegal inject nicht verabreicht werden, da es bei diesen Patienten zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Enzephalopathie bzw. zu einer Ataxie kommen kann.
Wegen der verspannungslösenden Wirkung von Flupirtin sollten Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Awegal inject behandelt werden.
Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen sollte Awegal inject bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Awegal inject muss die Leberfunktion einmal wöchentlich untersucht werden, weil unter Flupirtin-Therapie über eine Erhöhung der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde.
Wenn Ergebnisse der Leberuntersuchung auffällig sind oder klinische Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, muss die Behandlung mit Awegal inject abgebrochen werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Awegal inject auf jegliche Symptome für Leberschäden zu achten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, dunkler Urin, Gelbsucht, Pruritus), und bei Auftreten solcher Symptome die Einnahme von Awegal inject abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Durch Awegal inject kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder muskelentspannende Eigenschaften aufweisen, verstärkt werden.
Auf Grund der hohen Eiweißbindung von Flupirtin ist mit einer Verdrängung anderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in vitro-Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtin eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.
Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Awegal inject und Cumarinderivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszuschließen oder ggf. die Cumarindosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (ASS o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.
Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).
Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit paracetamol- und carbamazepinhaltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.
Besonderer Hinweis:
Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit dem Präparat zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B1) abgebaut wird.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Obwohl es bisher keine Anhaltspunkte für eine fruchtschädigende Wirkung gibt, entspricht es der gegenwärtigen Auffassung über den Arzneimittelgebrauch, Awegal inject bei Schwangeren nicht anzuwenden. Bisher liegen keine Erfahrungen bei Schwangeren vor.
Stillzeit
Falls Awegal inject aus zwingender Indikation einer Wöchnerin verabreicht werden muss, sollte diese unter der Behandlung nicht stillen. Nach bisherigen Untersuchungen geht der Wirkstoff in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Flupirtin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
sehr häufig (> 1/10)
häufig (> 1/100 bis < 1/10)
gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)
selten (> 1/10 000 bis < 1/1000)
sehr selten (< 1/10 000)
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Untersuchungen
Unter Behandlung mit Awegal inject können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein in Harnteststreifen auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitativen Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.
Eine möglicherweise auftretende Grünfärbung des Urins ist klinisch ohne Bedeutung. Ein Kontakt von Awegal inject mit Textilien ist wegen möglicher Grünfärbung zu vermeiden.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Müdigkeit, Unruhe und Schwindel.
Selten: Schwitzen, Mundtrockenheit.
Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen und Magenbeschwerden.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Transaminasen Nicht bekannt: Hepatits, Leberversagen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: kurzdauernde reversible Anstiege der Muskelenzyme (CPK, SGOT).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: leichtes Brennen an der Injektionsstelle zu Beginn der Injektion.
Auf Grund des Gehaltes an Propylenglycol ist eine lokale Reizung und Sensibilisierung bei intramuskulärer Injektion möglich.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen. Allergische Reaktionen, in Einzelfällen mit erhöhter
Körpertemperatur einhergehend, können sich z. B. als Ausschlag, Nesselsucht und Juckreiz äußern.
Auf Grund des Gehaltes an Natriummetabisulfit kann es im Einzelfall, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, sehr selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Erfahrungen nach Applikation toxischer Dosen von Flupirtin-D-gluconat beim Menschen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund tierexperimenteller Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen und einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Triaminopyridinderivat/Analgetikum
SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener = selektiver neuronaler Kalium-KanalÖffner)
ATC-Code: N02BG07
Wirkungsmechanismus
Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht-opioides Analgetikum.
Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K+-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K+ kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg2+-Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus).
Flupirtin bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an a1-, a2-, 5HT1-, 5HT2-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.
Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:
Analgetische Wirkung
Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K+-Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K+ stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neuron ist weniger erregbar.
Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca2+. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca2+-Anstieges wird so abgepuffert.
Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.
Muskelverspannungslösende Wirkung
Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca2+ in Mitochondrien funktionell unterstützt. Durch eine damit verbundene Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu muskelrelaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generelle muskelrelaxierende (muskelerschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine verspannungslösende Wirkung.
Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen
Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen und durch die Plastizität neuronaler Funktionen verursacht.
Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung für nachfolgend eintreffende Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auslösung dieser Veränderungen (Genexpression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtin bewirkt eine Unterdrückung. Der klinisch entsprechenden Schmerzchronifizierung wird dadurch entgegengewirkt bzw. bei bestehender Chronifizierung wird durch die Stabilisierung des Membranpotentials eine Förderung der „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses und damit eine Verminderung der Schmerzempfindlichkeit bewirkt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Plasma-AUC-Werte verhielten sich nach i.m. Gabe dosisproportional. Maximale Plasmaspiegel werden bereits 0,5-1,1 h nach Injektion erreicht. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit im Plasma beträgt ca. 7,9 Stunden (i.v.-Gabe). Die totale Plasma-Clearance nach i.m.-Gabe stimmt mit 2,9 ml/min/kg/KG gut mit den Ergebnissen des oral verabreichten Flupirtinmaleats (Kapseln) überein. Das Verteilungsvolumen im steady state nach intravenöser Applikation beträgt 2,2 l/kg KG.
Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit von Flupirtin-D-gluconat beträgt nach i.m.-Injektion 92-97 %. Die auf die oral applizierte Form (Kapseln mit Flupirtinmaleat) bezogene relative Bioverfügbarkeit von Flupirtin-D-gluconat (i.m.-Applikation) wurde zu 116 % bestimmt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Flupirtin führte nach oraler und parenteraler Verabreichung in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmakodynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikologisch relevanten systemischen Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.
In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung eine zentralnervöse Dämpfung und nach oraler Verabreichung auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber nachweisbar.
Bei tierexperimentellen, nach oraler Substanzverabreichung durchgeführten, akuten und subchronischen Interaktionsstudien mit anderen Pharmaka, vor allem nichtsteroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifikation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtin bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoffwechselbelastung der Leber. Die Adaptation an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringgradige, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahmen der Leberenzymaktivitäten, Lebergewichtszunahmen mit einer schwachen Enzyminduktion und einer im Vergleich zur Kontrolle geringgradig erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die selbst nach fortgesetzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurden.
Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien nach oraler Substanzgabe ermittelten nicht-toxischen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgesehenen maximalen therapeutischen oralen Tagesdosis. Auch das 2-fache der intramuskulär beim Menschen vorgesehenen Einzeldosis führte nach subakuter, 14-tägiger intramuskulärer Verabreichung beim Hund nicht zu systemischen Reaktionen.
Lokal und fokal ausgelöste regressive Muskelveränderungen führten zu kurzfristigen Anstiegen der Muskelenzymaktivitäten. Die lokalen Veränderungen wurden repariert und regeneriert.
In vitro und in vivo Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.
In Kanzerogenitätsstudien bei oraler Substanzverabreichung an Maus und Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelastung nach langer, hochdosierter Flupirtinapplikation zurückzuführen sind.
In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Bis in hochtoxische Dosen waren keine teratogenen Wirkungen vorhanden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Propylenglycol, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), D-Gluconsäure, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Awegal inject soll nicht mit anderen Lösungen zur Injektion gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ampullen erst kurz vor Gebrauch der Packung entnehmen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packung mit 1 Ampulle je 3 ml Injektionslösung
Packung mit 10 Ampullen je 3 ml Injektionslösung (Sprechstundenbedarf)
Packung mit 20 Ampullen (2 x 10 als Bündelpackung) je 3 ml Injektionslösung (Sprechstundenbedarf) Klinikpackung mit 50 Ampullen (5 x 10 als Bündelpackung) je 3 ml Injektionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER
22088.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Mai 1993 Datum der Verlängerung der Zulassung: 04. September 2008
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig