Document: 27.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 27.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 27.02.2013   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Awegal inject

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Flupirtin-D-gluconat

1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält:

Flupirtin-D-gluconat 164,5 mg (entspr. 100 mg Flupirtin)

Sonstige Bestandteile:

Propylenglycol: 1500,0 mg.

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.): 4,5 mg (entspr. max. 1,52 mg SO₂).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur kurzfristigen Anwendung (Einmalapplikation) bei postoperativen, insbesondere mit Verspannung der Skelettmuskulatur einhergehenden Schmerzen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur kurzfristigen (einmaligen) intramuskulären Injektion.

Falls eine längere Anwendungsdauer erforderlich ist, stehen andere Awegal-Darreichungsformen (Kapseln und Zäpfchen) zur Verfügung.

Dosierung

Bei akuten Schmerzen wird der Inhalt von 1 Ampulle (3 ml entspr. 100 mg Flupirtin) intramuskulär injiziert.

Ältere Patienten

Bezüglich der Anwendung im höheren Lebensalter (älter als 65 Jahre) ergeben sich keine Einschränkungen für die Anwendung von Awegal inject.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Awegal inject darf nicht bei Bronchialasthmatikern mit Sulfit-Überempfindlichkeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit dem Risiko einer hepatischen Enzephalopathie und Patienten mit Cholestase sollte Awegal inject nicht verabreicht werden, da es bei diesen Patienten zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Enzephalopathie bzw. zu einer Ataxie kommen kann.

Wegen der verspannungslösenden Wirkung von Flupirtin sollten Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Awegal inject behandelt werden.

Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen sollte Awegal inject bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Im Verlauf der Behandlung mit Awegal inject sollten regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion durchgeführt werden, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über Erhöhungen der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Beim Auftreten von pathologischen Leberfunktionswerten oder klinischen Symptomen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, sollte die Behandlung mit Awegal inject beendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Flupirtin und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität sollte vermieden werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, im Verlauf der Behandlung mit Awegal injectsorgfältig auf Symptome einer Leberschädigung zu achten (z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz). Sie sollten darauf hingewiesen werden, Awegal injectabzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines der genannten Symptome auftritt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Durch Awegal inject kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder muskelentspannende Eigenschaften aufweisen, verstärkt werden.

Auf Grund der hohen Eiweißbindung von Flupirtin ist mit einer Verdrängung anderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in vitro-Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtin eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Awegal inject und Cumarinderivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszuschließen oder ggf. die Cumarindosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (ASS o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Awegal inject und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität ist zu vermeiden. Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit paracetamol- und carbamazepinhaltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Besonderer Hinweis:

Natriummetabisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit dem Präparat zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B₁) abgebaut wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Obwohl es bisher keine Anhaltspunkte für eine fruchtschädigende Wirkung gibt, entspricht es der gegenwärtigen Auffassung über den Arzneimittelgebrauch, Awegal inject bei Schwangeren nicht anzuwenden. Bisher liegen keine Erfahrungen bei Schwangeren vor.

Stillzeit

Falls Awegal inject aus zwingender Indikation einer Wöchnerin verabreicht werden muss, sollte diese unter der Behandlung nicht stillen. Nach bisherigen Untersuchungen geht der Wirkstoff in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Flupirtin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Untersuchungen

Unter Behandlung mit Awegal inject können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein in Harnteststreifen auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitativen Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.

Eine möglicherweise auftretende Grünfärbung des Urins ist klinisch ohne Bedeutung. Ein Kontakt von Awegal inject mit Textilien ist wegen möglicher Grünfärbung zu vermeiden.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit, Unruhe und Schwindel.

Selten: Schwitzen, Mundtrockenheit.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen und Magenbeschwerden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: kurzdauernde reversible Anstiege der Muskelenzyme (CPK, SGOT).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: leichtes Brennen an der Injektionsstelle zu Beginn der Injektion.

Auf Grund des Gehaltes an Propylenglycol ist eine lokale Reizung und Sensibilisierung bei intramuskulärer Injektion möglich.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen. Allergische Reaktionen, in Einzelfällen mit erhöhter Körpertemperatur einhergehend, können sich z. B. als Ausschlag, Nesselsucht und Juckreiz äußern.

Auf Grund des Gehaltes an Natriummetabisulfit kann es im Einzelfall, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, sehr selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen nach Applikation toxischer Dosen von Flupirtin-D-gluconat beim Menschen liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund tierexperimenteller Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen und einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Triaminopyridinderivat/Analgetikum

SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener = selektiver neuronaler Kalium-Kanal-Öffner)

ATC-Code: N02BG07

Wirkungsmechanismus

Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht-opioides Analgetikum, das keine Sucht erzeugt und keine Toleranzentwicklung verursacht.

Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K⁺-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K⁺kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg²⁺-Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus).

Flupirtin bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an ₁-, ₂-, 5HT₁-, 5HT₂-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.

Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:

Analgetische Wirkung

Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K⁺-Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K⁺stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neuron ist weniger erregbar.

Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca²⁺. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca²⁺-Anstieges wird so abgepuffert.

Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskelverspannungslösende Wirkung

Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca²⁺in Mitochondrien funktionell unterstützt. Durch eine damit verbundene Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu muskelrelaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generelle muskelrelaxierende (muskelerschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine verspannungslösende Wirkung.

Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen und durch die Plastizität neuronaler Funktionen verursacht.

Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung für nachfolgend eintreffende Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auslösung dieser Veränderungen (Genexpression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtin bewirkt eine Unterdrückung. Der klinisch entsprechenden Schmerzchronifizierung wird dadurch entgegengewirkt bzw. bei bestehender Chronifizierung wird durch die Stabilisierung des Membranpotentials eine Förderung der „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses und damit eine Verminderung der Schmerzempfindlichkeit bewirkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasma-AUC-Werte verhielten sich nach i.m. Gabe dosisproportional. Maximale Plasmaspiegel werden bereits 0,5-1,1 h nach Injektion erreicht. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit im Plasma beträgt ca. 7,9 Stunden (i.v.-Gabe). Die totale Plasma-Clearance nach i.m.-Gabe stimmt mit 2,9 ml/min/kg/KG gut mit den Ergebnissen des oral verabreichten Flupirtinmaleats (Kapseln) überein. Das Verteilungsvolumen im steady state nach intravenöser Applikation beträgt 2,2 l/kg KG.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Flupirtin-D-gluconat beträgt nach i.m.-Injektion 92-97 %. Die auf die oral applizierte Form (Kapseln mit Flupirtinmaleat) bezogene relative Bioverfügbarkeit von Flupirtin-D-gluconat (i.m.-Applikation) wurde zu 116 % bestimmt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Flupirtin führte nach oraler und parenteraler Verabreichung in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmakodynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikologisch relevanten systemischen Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.

In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung eine zentralnervöse Dämpfung und nach oraler Verabreichung auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber nachweisbar.

Bei tierexperimentellen, nach oraler Substanzverabreichung durchgeführten, akuten und subchronischen Interaktionsstudien mit anderen Pharmaka, vor allem nichtsteroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifikation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtin bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoffwechselbelastung der Leber. Die Adaptation an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringgradige, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahmen der Leberenzymaktivitäten, Lebergewichtszunahmen mit einer schwachen Enzyminduktion und einer im Vergleich zur Kontrolle geringgradig erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die selbst nach fortgesetzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurden.

Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien nach oraler Substanzgabe ermittelten nicht-toxischen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgesehenen maximalen therapeutischen oralen Tagesdosis. Auch das 2-fache der intramuskulär beim Menschen vorgesehenen Einzeldosis führte nach subakuter, 14-tägiger intramuskulärer Verabreichung beim Hund nicht zu systemischen Reaktionen.

Lokal und fokal ausgelöste regressive Muskelveränderungen führten zu kurzfristigen Anstiegen der Muskelenzymaktivitäten. Die lokalen Veränderungen wurden repariert und regeneriert.

In vitro und in vivo Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

In Kanzerogenitätsstudien bei oraler Substanzverabreichung an Maus und Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelastung nach langer, hochdosierter Flupirtinapplikation zurückzuführen sind.

In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Bis in hochtoxische Dosen waren keine teratogenen Wirkungen vorhanden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglycol, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.), D-Gluconsäure, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Awegal inject soll nicht mit anderen Lösungen zur Injektion gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ampullen erst kurz vor Gebrauch der Packung entnehmen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 1 Ampulle je 3 ml Injektionslösung

Packung mit 10 Ampullen je 3 ml Injektionslösung (Sprechstundenbedarf)

Packung mit 20 Ampullen (2 x 10 als Bündelpackung) je 3 ml Injektionslösung (Sprechstundenbedarf)

Klinikpackung mit 50 Ampullen (5 x 10 als Bündelpackung) je 3 ml Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

e-mail: info@awd-pharma.com

8. Zulassungsnummer

22088.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18.05.1993

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig