Azithromycin 250 - 1 A Pharma
F achinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Azithromycin 250 - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Azithromycin 250 mg pro Filmtablette
Azithromycin 500 - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Azithromycin 500 mg pro Filmtablette
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Azithromycin 2 H2O)
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Azithromycin 2 H2O)
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Azithromycin 250 - 1 A Pharma Lactose: 7,2 mg pro Filmtablette
Azithromycin 500 - 1 A Pharma Lactose: 14,4 mg pro Filmtablette
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
Weiß, oblong, mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „A 250".
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
Weiß, oblong mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „A 500".
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
• Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie, insbesondere Pneumonie verursacht durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittaci (Ornithose) oder Chlamydophila pneumoniae (TWAR)
• Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert)
• Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)
• Tonsillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Betalaktam-Antibiotika oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist
• Haut- und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Betalaktam-Antibiotika oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist
• Unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis
Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Azithromycin unterscheidet sich durch seine hohe Gewebeaffinität von anderen Antibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegel bis zum 50-Fachen und die Halbwertszeiten im Gewebe rangieren zwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen Gründen besteht ein Unterschied im Dosierungsschema von Azithromycin gegenüber anderen antimikrobiellen Substanzen.
Dosierung
Erwachsene
Bei unkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis beträgt die Dosis 1000 mg Azithromycin (gegeben als orale Einzeldosis).
Bei allen anderen Indikationen beträgt die Gesamtdosis 1500 mg Azithromycin, gegeben als 500-mg-Tagesdosis an 3 aufeinander folgenden Tagen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von fünf Tagen verabreicht werden, wobei 500 mg am ersten Tag und vom zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden.
Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin bei Anwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieschemas ausreichend.
Ältere Menschen
Bei älteren Menschen können die Angaben zur Dosierung bei Erwachsenen angewendet werden.
Da ältere Menschen Patienten mit einem erhöhten Risiko für Arrhythmien sein können, ist besondere Vorsicht geboten, da das Risiko der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade de pointes besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Azithromycin 250 - 1 A Pharma sollte nur Kindern mit einem Körpergewicht von über 45 kg gegeben werden, wobei die normale Erwachsenendosis angewendet werden sollte. Für Kinder unter 45 kg stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, zur Verfügung.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 10 - 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Azithromycin 250/500 - 1 A Pharma wird unzerkaut mit Flüssigkeit als tägliche Einzeldosis geschluckt. Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lebertoxizität
Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von abnormaler Leberfunktion, Hepatitis, cholestatischem Ikterus, hepatischer Nekrose und Leberversagen berichtet, die teilweise tödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Patienten litten bereits an einer Lebererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel.
Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden. Die Anwendung von Azithromycin sollte beendet werden, wenn eine Störung der Leberfunktion auftritt.
Kindliche hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)
Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von kindlicher hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet. Die Eltern und das Pflegepersonal sollten aufgefordert werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.
QT-Verlängerung
Unter einer Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisierung und des QT-Intervalls beobachtet, mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien und Torsade de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Abwägung von Risiken und Nutzen von Azithromycin für Risikogruppen muss das Risiko einer QT-Verlängerung berücksichtigt werden, da diese zu einem Herzstillstand (manchmal tödlich) führen kann.
Zu den Risikogruppen zählen:
• Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung
• Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz
• Patienten mit Elektrolytstörungen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
• Patienten, die gleichzeitig andere Wirkstoffe anwenden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5); antipsychotische Wirkstoffe wie Pimozid; Antidepressiva wie Citalopram; Fluorchinolone wie z. B. Moxifloxacin und Levofloxacin
• Frauen und ältere Patienten mit vorhandenen Proarrhythmien
Allergische Reaktionen
In seltenen Fällen wurde darüber berichtet, dass Azithromycin schwerwiegende allergische Reaktionen (selten tödlich verlaufend) wie ein Angioödem oder eine Anaphylaxie sowie dermatologische Reaktionen wie das StevensJohnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Medikamentenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) verursacht hat. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich. Bei Auftreten allergischer Reaktionen sollte die Einnahme des Medikaments unterbrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Der Arzt sollte sich bewusst sein, dass die allergischen Symptome erneut auftreten können, wenn die symptomatische Therapie beendet wird.
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoen (CDAD)
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhoe auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Pseudomembranöse Kolitis
Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, bei denen nach Beginn oder bis ungefähr 3 Wochen nach der Behandlung mit Azithromycin Durchfall auftritt, an diese Diagnose zu denken. Bei einer durch Azithromycin induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.
Myasthenia gravis
Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Schädigungen des Gehörs
Es wurde beschrieben, dass Makrolid-Antibiotika Schädigungen des Gehörs verursachten. Bei einigen mit Azithromycin behandelten Patienten wurde über Beeinträchtigungen des Hörvermögens, Taubheit und ein Klingeln in den Ohren berichtet. Viele dieser Fälle betreffen experimentelle Studien, in denen Azithromycin in hohen Dosen über längere Zeiträume angewendet wurde. Den verfügbaren Nachsorgeberichten zufolge war die Mehrzahl dieser Probleme jedoch reversibel.
Superinfektionen
Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.
Kreuzresistenz
Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin 250/500 - 1 A Pharma in diesen Fällen nicht angewendet werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min sollte man vorsichtig beim Einsatz von Azithromycin sein, da eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).
Langzeitanwendung
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.
Schwere Infektionen
Azithromycin ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.
Sinusitis
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.
Akute Otitis media
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.
Infizierte Brandwunden
Azithromycin ist nicht für die Behandlung von infizierten Brandwunden indiziert.
Sexuell übertragene Krankheiten
Bei sexuell übertragenen Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit Treponema pallidum auszuschließen. Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Ergot-Alkaloide (Mutterkornalkaloide) und Azithromycin
Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden und Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin 1 A Pharma nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer
Mineralische Antazida sollten nicht zusammen mit Azithromycin gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 24 % erniedrigt waren. Patienten sollten daher Azithromycin und Antazida nicht gleichzeitig einnehmen. Sie sollten nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) war jedoch nicht erniedrigt.
Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Azithromycin-Resorption. Es kann daher gleichzeitig mit Azithromycin eingenommen werden.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Ergot-Alkaloide (Mutterkornalkaloide)
Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin mit Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern und Zehen nicht ausgeschlossen werden. Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine gleichzeitige Gabe verzichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Virustatika
Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen wurden untersucht:
• Zidovudin
1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.
Didanosin (Dideoxyinosin) 1200 mg/Tag Azithromycin schien bei 6 HlV-positiven Probanden im Vergleich zu Placebo die Steady-State-Pharmkokinetik von gleichzeitig verabreichtem Didanosin (400mg/Tag) nicht zu beeinflussen.
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht signifikant.
Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8).
Digoxin (P-Glykoprotein-Substrat)
Es gibt Berichte, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit Substraten des P-Glycoproteins wie Digoxin zu erhöhten Plasmaspiegeln des P-Glycoprotein-Substrats führt. Wenn Azithromycin gleichzeitig mit P-Glycoprotein-Substraten wie Digoxin verabreicht wird, muss die Möglichkeit von erhöhten Digoxin-Spiegeln berücksichtigt werden. Eine klinische Überwachung und eventuell eine Überwachung der Digoxinspiegel im Serum während der Behandlung mit Azithromycin und nach Abbruch der Behandlung ist erforderlich.
Cytochrom-P450-System
Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex. Folgende Arzneimittel, die über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen mit Azithromycin.
Cisaprid
Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Cisaprid eine Verstärkung der QT-Verlängerung, Kammerarrhythmien sowie Torsade de pointes induzieren. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher nicht erfolgen.
Atorvastatin
Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) und Azithromycin (500 mg pro Tag) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einer Untersuchung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.
Theophyllin
Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen mit Azithromycin ergaben einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen Makroliden Wechselwirkungen beschrieben wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin-Derivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.
Antikoagulanzien
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig ist, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.
Andere Antibiotika
Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.
Substanzen, die das QT-Intervall verlängern
Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).
Nelfinavir
Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3-mal täglich 750 mg) im Steady State kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden jedoch keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Schwangerschaftsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fetus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangeren darf Azithromycin nur bei eindeutiger Indikationsstellung gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.
Stillzeit
Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin 250/500 - 1 A Pharma in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
(> 1/10)
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(> 1/100 bis < 1/10)
(> 1/1.000 bis < 1/100)
(> 1/10.000 bis < 1/1.000)
(< 1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes am häufigsten waren.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aufgrund der Erfahrungen in klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Azithromycin stehen.
|
Systemorgan klasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Nicht bekannt |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankunge n |
Candidose, Vaginitis, Pneumonie, Pilzinfektionen, bakterielle Infektionen, Pharyngitis, Gastroenteritis, Atemwegserkrankungen , Rhinitis, orale Candidose |
pseudomembranös e Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsystem s |
Neutropenie, Leukopenie, Eosinophilie |
Thrombozytopenie, hämolytische Anämie | |||
|
Erkrankunge n des Immunsystem s |
Angioödem, Überempfindlichkeitsrea ktion |
schwere (z. T. lebensbedrohliche) anaphylaktische Reaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsst örungen |
Anorexie | ||||
|
Psychiatrisch e Erkrankunge n |
Nervosität, |
Agitation |
Aggression, Angst, Delirium, Halluzinationen | ||
|
Erkrankunge n des Nervensystem s |
Kopfschme rzen |
Schwindel, Somnolenz, Geschmacksstörungen, Parästhesie |
Synkopen, Krampfanfälle, Hypoästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Geruchs-/ Geschmacksverlust , Parosmie, Myasthenia gravis |
|
(siehe Abschnitt 4.4) | |||||
|
Augenerkran kungen |
Sehstörungen | ||||
|
Erkrankunge n des Ohrs und des Labyrinths |
Ohrerkrankungen, Vertigo |
Beeinträchtigung des Hörvermögens einschließlich Taubheit und/oder Tinnitus (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Herzerkrank ungen |
Palpitationen |
Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4) , Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich ventrikulärer Tachykardien, verlängertes QT-Intervall im EKG (siehe Abschnitt 4.4) | |||
|
Gefäßerkran kungen |
Hitzewallungen |
Hypotonie | |||
|
Erkrankunge n der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe, Epistaxis | ||||
|
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts |
Diarrhoe |
Erbrechen, Bauchschm erzen, Übelkeit |
Gastritis, Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, aufgetriebener Bauch, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Hypersalivation, weiche Stühle |
Pankreatitis, Verfärbung der Zunge | |
|
Leber- und Gallenerkran kungen |
Leberfunktionsstör ungen, Gelbsucht, Cholestase |
Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4) das in seltenen Fällen zum Tode führte | |||
|
Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes |
Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis, trockene Haut, Hyperhidrosis |
Photosensitivität, Medikamentenauss chlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)§ |
Stevens-JohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme |
|
Skelettmusku latur-, Bindegewebs- und Knochenerkr ankungen |
Osteoarthritis, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen |
Arthralgie | |||
|
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege |
Dysurie, Nierenschmerzen |
akutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis | |||
|
Erkrankunge n der Geschlechtsor gane und der Brustdrüse |
Metrorrhagie, Hodenerkrankung | ||||
|
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichun gsort |
Ödeme, Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit, Gesichtsödem, Brustschmerzen, Fieber, Schmerzen, periphere Ödeme | ||||
|
Untersuchung en |
erniedrigte Lymphozyt enzahl, erhöhte Anzahl eosinophile r Granulozyt en, vermindert er Bicarbonats piegel im Blut; erhöhte Anzahl basophiler Granulozyt en, Monozyten und neutrophile r Granulozyt en |
erhöhte Blutwerte von Aspartat- bzw. Alanin-Aminotransferase, Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin, abnormer Kaliumwert im Blut, erhöhte Blutwerte von alkalischer Phosphatase, Chlorid, Glucose, erhöhte Thrombozytenzahl, verminderter Hämatokrit, erhöhter Bicarbonatspiegel, abnormer Natrium-Wert | |||
|
Verletzungen, Vergiftungen |
posttherapeutische Komplikationen | ||||
|
t* ' § Nebenwirkungs |
läufigkeit abgeschätzt mittels „Dreierregel“ | ||||
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die sich möglicherweise oder sehr wahrscheinlich aus der Prophylaxe oder Behandlung einerMycobacterium-avium-lnfektion ergeben. Die Daten stammen aus klinischen Studien bzw. Erhebungen nach Markteinführung. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in ihrer Art oder in ihrer Häufigkeit von den Nebenwirkungen, die für ein sofort freisetzendes Medikament bzw. ein Retardmedikament berichtet werden.
|
Systemorganklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Selten |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anorexie | ||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen |
Hypoästhesie | |
|
Augenerkrankungen |
Sehverschlechterung | ||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit |
Hörstörungen, Tinnitus | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhoe, Abdominalschmerz, Übelkeit, Flatulenzen, abdominale Beschwerden, weicher Stuhl | ||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis | ||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Ausschlag, Pruritus |
Stevens-Johnson Syndrom, Photosensitivität | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie | ||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Ermüdung |
Asthenie, Unwohlsein |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen nach normalen Dosen.
Symptome
Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.
5. Pharmakologische Eigenschaften 5. 1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.
ATC-Code: J01FA10
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).
- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung. Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
|
Erreger |
Sensibel |
Resistent |
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Staphylococcus spp. |
< 1 mg/l |
> 2 mg/l |
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Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Streptococcus pneumoniae |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Haemophilus influenzae |
< 0,12 mg/l |
> 4 mg/l |
|
Moraxella catarrhalis |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Neisseria gonorrhoeae |
< 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von
Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Januar 2016):
Üblicherweise empfindliche Spezies
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
O
Mycobacterium avium
Streptococcus pyogenes
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Haemophilus influenzae
O
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Andere Mikroorganismen
Chlamydia trachomatis °
Chlamydophila pneumoniae °
Mycoplasma pneumoniae °
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus hämolyticus
Staphylococcus hominis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Von Natur aus resistente Spezies
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa ° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. n Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher AzithromycinKonzentration am Ort der Infektion.
Nicht-Linearität
Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.
Verteilung
Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK90 der zu erwartenden Erreger erzielt.
Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 pg/ml und 52 % bei 0,05 pg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VVSS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.
Elimination
Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und ODemethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.
Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 10-80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0.J20 (8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), Cmax (1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell, um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.
Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.
In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkem Mikrokristalline Cellulose Maisstärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug Lactose-Monohydrat Hypromellose Macrogol 4000 Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Blisterpackungen aus Aluminium/Polyvinylchlorid
Azithromycin 250 - 1 A Pharma Packungen mit 6 Filmtabletten
Azithromycin 500 - 1 A Pharma Packungen mit 3 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. Pharmazeutischer Unternehmer
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon 089/6138825 - 0 Telefax 089/6138825 - 65 E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummern
Azithromycin 250 - 1 A Pharma 60506.00.00
Azithromycin 500 - 1 A Pharma 60506.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen
Datum der Erteilung der Zulassungen: 28. Juli 2005
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 06. August 2012
10. Stand der Information
Mai 2016
11. Verkaufsabgrenzung V erschreibungspflichtig