Azithromycin 250 - 1 A Pharma
Fachinformation
Azithromycin 250 - 1 A Pharma®Azithromycin 500 - 1 A Pharma®
1.Bezeichnung der Arzneimittel
Azithromycin 250 - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Azithromycin-Dihydrat
Azithromycin 250 mg pro Filmtablette
Azithromycin 500 - 1 A Pharma®
Wirkstoff: Azithromycin-Dihydrat
Azithromycin 500 mg pro Filmtablette
2.Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält 262,05 mg Azithromycin-Dihydrat (entsprechend 250 mg Azithromycin) und 7,2 mg Lactose.
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
1 Filmtablette enthält 524,10 mg Azithromycin-Dihydrat (entsprechend 500 mg Azithromycin) und 14,4 mg Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.Darreichungsform
Filmtablette
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
Weiß, oblong, mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung "A 250".
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
Weiß, oblong mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung "A 500".
Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind:
- Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis (siehe Abschnitt 4.4)
- Infektionen der unteren Atemwege, inklusive
Bronchitis und leichte bis mittelschwere ambulant
erworbene Pneumonie
- Otitis media
- Haut- und Weichteilinfektionen
- Unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis
Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Azithromycin unterscheidet sich durch seine hohe Gewebeaffinität von anderen Antibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegel bis zum 50-fachen und die Halbwertszeiten im Gewebe rangieren zwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen Gründen besteht ein Unterschied im Dosierungsschema von Azithromycin gegenüber anderen antimikrobiellen Substanzen.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 45 kg Körpergewicht
Behandlung von
- Infektionen der oberen und unteren Atemwege
- Otitis media
- Haut- und Weichteilinfektionen
Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg Azithromycin, die entweder nach dem 3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommen werden kann.
3-Tage-Therapieschema
Es werden 3 Tage lang einmal täglich 500 mg Azithromycin eingenommen.
5-Tage-Therapieschema
Alternativ kann eine 5-Tage-Therapie durchgeführt werden, wobei am 1. Tag 500 mg Azithromycin auf einmal und an den folgenden vier Tagen jeweils 250 mg Azithromycin täglich eingenommen werden.
Bei der Behandlung von Pneumonien ist die Wirksamkeit von Azithromycin bei Anwendung des 5-Tage-Therapieschemas ausreichend belegt. In den meisten Fällen erscheint auch die Anwendung des 3-Tage-Therapieschemas ausreichend.
Behandlung von unkomplizierten Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis
Die Gesamtdosis beträgt 1000 mg Azithromycin, die auf einmal eingenommen wird.
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht bis 45 kg stehen andere Darreichungsformen mit Azithromycin (z. B. Suspensionen) zur Verfügung.
Art der Anwendung
Azithromycin 250/500 - 1 A Pharmawird unzerkaut mit Flüssigkeit als tägliche Einzeldosis geschluckt.
Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Dauer der Anwendung
Bei den meisten Infektionen wird Azithromycin 250/500 - 1 A Pharmaentweder nach dem 3-Tage-Therapieschema oder dem 5-Tage-Therapieschema eingenommen (siehe Abschnitt 4.2).
4.3 Gegenanzeigen
Azithromycin 250/500 - 1 A Pharmadarf nicht an Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin, Erythromycin und andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile (s. Abschnitt 6.1) des Arzneimittels verabreicht werden.
Azithromycin sollte nicht bei Patienten mit schwerwiegender Lebererkrankung angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie im Fall von Erythromycin und anderen Makroliden wurde auch für Azithromycin über selten vorkommende, schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten mit tödlichem Ausgang) berichtet. In einigen Fällen traten die Symptome wieder auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und Therapiedauer.
Ergot-Alkaloide und Azithromycin
Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergot-Alkaloiden und einigen Makrolid-Antibiotika die Entwicklung eines Ergotismus auslöst. Es liegen keine Daten bezüglich einer möglichen Wechselwirkung zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin vor. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivate jedoch nicht gleichzeitig verabreicht werden.
Superinfektion
Wie bei allen Antibiotika ist auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern inklusive Pilzen zu achten.
Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monaten nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollte Azithromycin 250/500 - 1 A Pharma in diesen Fällen nicht angewendet werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.
Bei Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de pointes führen können. Bei Azithromycin ist ein ähnlicher Effekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine verlängerte Repolarisierung des Herzens nicht völlig auszuschließen (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Azithromycin nur mit Vorsicht angewandt werden
- bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter QT-Verlängerung
- bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz
- bei Patienten mit gestörtem Elektrolythaushalt, insbesondere bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
- bei Patienten, die gleichzeitig andere Wirkstoffe erhalten, die das QT-Intervall verlängern, beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Cisaprid und Terfenadin.
Sinusitis
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.
Akute Otitis media
Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.
Pharyngitis/Tonsillitis
Azithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.
Infizierte Brandwunden
Azithromycin ist nicht für die Behandlung von infizierten Brandwunden indiziert.
Sexuell übertragbare Krankheiten
Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion mit T. pallidum auszuschließen.
Myasthenia gravis
Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet.
Langzeitanwendung
Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Anwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.
Neurologische und psychiatrische Erkrankungen
Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Azithromycin ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.
Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Azithromycin 250/500 - 1 A Pharma Azithromycin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Azithromycin 250/500 - 1 A Pharmanicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen
Antazida bzw. Magensäuresekretionshemmer
Mineralische Antazida sollten nicht zeitgleich zusammen mit Azithromycin gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin um bis zu 25 % erniedrigt waren. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit war jedoch nicht erniedrigt.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Zidovudin
1000 mg als Einzeldosis und 600 mg bzw. 1200 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma und Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch wirksamen Metaboliten, in peripheren mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.
Didanosin
Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg/Tag Azithromycin zusammen mit 400 mg/Tag Didanosin schien bei 6 HIV positiven Patienten die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin im Vergleich zum Plazebo nicht zu beeinflussen.
Digoxin
Über einige Makrolid-Antibiotika wurde berichtet, dass sie bei einigen Patienten den mikrobiellen Metabolismus von Digoxin im Darm vermindert hatten. Bei Patienten die gleichzeitig Azithromycin (ein verwandtes Azalid Antibiotikum) und Digoxin erhalten, sollte die Möglichkeit erhöhter Digoxin Spiegel in Betracht gezogen werden.
Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet.
Hepatische Cytochrom-P450-Induktionen oder –Inaktivierungen über Cytochrom-Metabolit-Komplexe treten unter Anwendung von Azithromycin nicht auf.
Ergotamin
Eine gleichzeitige Anwendung von Ergotamin und Azithromycin könnte theoretisch Ergotismus verursachen, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergot-Alkaloid-Derivaten nicht empfohlen (s.a. Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Studien wurden mit Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln durchgeführt, von denen bekannt ist, dass sie einem signifikanten Cytochrom-P450 gesteuerten Metabolismus unterliegen:
Atorvastatin
Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg/Tag) and Azithromycin (500 mg/Tag) führte nicht zu veränderten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin (Werte basierend auf dem Grad der HMG CoA-Reduktase Hemmung).
Carbamazepin
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden konnte keine signifikante Veränderung der Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seiner aktiven Metaboliten festgestellt werden, wenn diese Patienten gleichzeitig Azithromycin erhielten.
Cimetidin:
In einer pharmakokinetischen Studie, welche den Effekt einer Einzeldosis Cimetidin, gegeben 2 Stunden vor Verabreichung von Azithromycin, auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersuchte, wurde keine Veränderung der Azithromycin Pharmakokinetik beobachtet.
Orale Antikoagulanzien vom Cumarin Typ
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen Dosis von 15 mg Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht werden.
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmaxund AUC0–5von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig ist, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Efavirenz
Tägliche Einzelgaben von 600 mg Azithromycin zusammen mit 400 mg Efavirenz über einen Zeitraum von 7 Tagen führten nicht zu klinisch relevanten Interaktionen in der Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel.
Fluconazol
Die Pharmakokinetik einer einzeln verabreichten Dosis von 800 mg Fluconazol wurde durch die gleichzeitige Gabe von 1200 mg Azithromycin (Einzeldosis) nicht beeinflusst. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol blieben die Resorption und Halbwertszeit von Azithromycin unverändert. Es wurde jedoch eine klinisch unbedeutende Abnahme der Cmax(18%) von Azithromycin beobachtet.
Indinavir
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen statistisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Indinavir, welches mit 800 mg 3-mal täglich über 5 Tage verabreicht wurde.
Methylprednisolon
Azithromycin hatte in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.
Midazolam
Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (500 mg/d über 3 Tage) verursachte bei gesunden Probanden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik und –dynamik von Midazolam (15 mg Einzeldosis).
Nelfinavir
Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir (3-mal täglich750 mg) im steady state führte zu erhöhten Azithromycin Konzentrationen. Es wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren Serumkonzentrationen beider Substanzen nicht. Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten. Obwohl das Auftreten einer Neutropenie mit der Einnahme von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte eine kausale Relation zur gleichzeitigen Einnahme von Azithromycin nicht belegt werden (s.a. Abschnitt 4.8).
Sildenafil
In Studien an gesunden männlichen Probanden gab es keine Anzeichen auf Auswirkungen von Azithromycin (Dosis: 500 mg/Tag über 3 Tage) auf die AUC oder Cmaxvon Sildenafil oder dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten.
Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte.
Theophyllin
Bei gesunden Probanden ergaben sich keine Hinweise auf klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und Theophyllin.
Triazolam
Bei 14 gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (500 mg am 1. Einnahmetag und 250 mg am 2. Tag) und Triazolam (0,125 mg am 2.Tag verabreicht) keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Triazolam im Vergleich zur Gabe von Triazolam und Plazebo.
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
Die gleichzeitige Gabe von
Trimethoprim /Sulfamethoxazol (160mg/800mg) über 7 Tage mit 1200 mg
Azithromycin am 7. Tag hatte keinen signifikanten Effekt auf die
Serumspitzenkonzentration, Gesamtexposition oder Urinausscheidung
von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Die Serumkonzentrationen von
Azithromycin waren ähnlich im Vergleich zu anderen
Studien.
Substanzen, die das QT-Intervall verlängern
Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (s. Abschnitt 4.4).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin 250/500 – 1 A Pharma bei Schwangeren vor.Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus Gründen der Vorsicht sollte eine Behandlung von Schwangeren mit Azithromycin vermieden werden.Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, soll Azithromycin 250/500 – 1 A Pharma in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesiedlung kommen.Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nach bisherigen Erfahrungen hat Azithromycin im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen wie Schwindel (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle zeigt eine Auflistung der in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, welche nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt sind. Nebenwirkungen, die nach Markteinführung identifiziert wurden sind hierbei kursiv dargestellt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Unerwünschte Wirkungen, die aufgrund von Erfahrungen aus klinischen Studien und Beobachtungen nach Markteinführung, möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Einnahme von Azithromycin in Verbindung stehen:
|
Systemorganklasse |
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (>
1/1.000 bis |
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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Candidosen, orale Candidosen, vaginale Infektionen |
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pseudomembra-nöse Colitis (s. Abschnitt 4.4) |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Leukopenie, Neutropenie |
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Thrombozytope-nie, hämolytische Anämie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Überempfindlich-keitserschei-nungen, Angioödem (s. Abschnitt 4.4) |
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anaphylaktische Reaktion, |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Anorexie |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Nervosität |
Agitiertheit |
Agression, Angst |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacks-störungen |
Hypästhesie, Somnolenz, Schlaflosigkeit |
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Synkopen, Krämpfe, psychomoto-rische Überaktivität, gestörter Geruchssinn, Verlust von Geruchs-und/ oder Geschmackssinn, Myasthenia gravis |
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Augenerkrankungen |
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Sehstörungen |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
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Tinnitus, Hörstörungen |
Schwindel, Taubheit |
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Herzerkrankungen |
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Palpitationen |
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Torsade de Pointes (s. Abschnitt 4.4), Arrythmien (s. Abschnitt 4.4) einschl. ventrikulärer Tachykardien |
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Gefäßerkrankungen |
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Hypotonie |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö, abdominelle Beschwerden, Übelkeit, Blähungen |
Erbrechen, Dyspepsie |
Gastritis, Obstipation |
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Pankreatitis, Verfärbung der Zunge |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Hepatitis |
Leberfunktions-störungen |
Leberversagen*, schwere Hepatitis, Lebernekrose, cholestatischer Ikterus |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Hautausschlag, Pruritus |
Stevens-Johnson Syndrom, Photosensitivität, Urtikaria |
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toxisch epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
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Arthralgie |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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aktutes Nierenversagen, interstitielle Nephritis |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Müdigkeit |
Brustschmerz, Ödeme, Unwohl-sein, Asthenie |
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Untersuchungen |
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Blutbildverände-rungen, wie Abnahme der Lymphozytenzahl, Zunahme der Eosinophilenzahl und Abnahme der Bicarbonatwerte |
Blutbildverände-rungen, wie Anstieg der Aspartat- bzw. Alanin-Aminotransferase, Anstieg der Bilirubin-, Harnstoff- und Kreatininwerte sowie abweichende Kaliumwerte |
|
QT-Intervallverlän-gerung (s. Abschnitt 4.4) |
* selten mit tödlichem Ausgang (s. Abschnitt 4.4)
4.9 Überdosierung
Das Nebenwirkungsspektrum bei Überdosierung ist dem bei Einnahme der normalen Dosis vergleichbar. Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, eine allgemeine symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen angezeigt.
5.Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe
Azithromycin ist ein halbsynthetisches Azalid-Derivat mit einem 15-gliedrigen Laktonring. Azalide zählen zur Gruppe der Makrolidantibiotika.
ATC-Code: J01FA10
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus von Azithromycin beruht
auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die
50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert
zumeist eine bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem
Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der
Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf
folgenden Mechanismen beruhen:
- Efflux: Eine Resistenz kann durch
Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran
hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige
Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).
- Veränderung der Zielstruktur: Durch
Methylierung der 23S-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen
Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber
Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B
(SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).
- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden
ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.
Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige
Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin
bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich
Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem
16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle
Kreuzresistenz.
Grenzwerte
Die Testung von Azithromycin erfolgt unter
Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale
Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden
festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte
|
Erreger |
Sensibel |
Resistent |
Staphylococcus spp. |
1 mg/l |
> 2 mg/l |
Streptococcus spp.
|
0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Streptococcus pneumoniae |
0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Haemophilus influenzae |
0,12 mg/l |
> 4 mg/l |
Moraxella catarrhalis |
0,5 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Neisseria gonorrhoeae |
0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien
Üblicherweise empfindliche Spezies
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Mycobacterium avium°
Streptococcus pyogenes1
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Haemophilus influenzae$
Moraxella catarrhalis°
Neisseria gonorrhoeae
Andere Mikroorganismen
Chlamydia trachomatis°
Chlamydophila pneumoniae°
Legionella pneumophila°
Mycoplasma pneumoniae°
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Von Natur aus resistente Spezies
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.
+In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
1Resistenzrate in einigen Studien ≥10%
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung scheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.
Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.
Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK90 der zu erwartenden Erreger erzielt.
Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentrationsabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5µg/ml und 52 % bei 0,05 µg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VVSS) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.
Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Sehr hohe Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen, die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladiose-Konjugats erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.
Bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 – 80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0-120 (8,8 Mikrogramm x h/ml vs. 11,7 Mikrogramm x h/ml), cmax (1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Harn leicht erhöht, dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z.B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Dosierungen von Azithromycin festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.
Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.
Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und 200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszunahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Natriumdodecylsulfat
Filmüberzug
Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 4000, Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Blisterpackungen aus Aluminium/Polyvinylchlorid
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
Packungen mit 6 Filmtabletten
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
Packungen mit 3 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. Pharmazeutischer Unternehmer
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon 089/6138825 – 0
Telefax 089/6138825 – 65
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummern
Azithromycin 250 - 1 A Pharma
60506.00.00
Azithromycin 500 - 1 A Pharma
60506.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen
28.07.2005
10. Stand der Information
Dezember 2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig