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• 27.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 06.03.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid Bluefish 150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 188,0 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, mit einem Durchmesser von 10,5 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bicalutamid Bluefish 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer, einschließlich älterer Männer: Eine Filmtablette (150 mg) täglich mit oder ohne Nahrungsaufnahme.

Die Behandlung mit Bicalutamid Bluefish 150 mg muss durchgehend für mindesten 2 Jahre oder bis zu einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche: Bicalutamid Bluefish 150 mg ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) vor. (siehe Abschnitt 4.4)

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ansammeln (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen. Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid Bluefish 150 mg ist bei Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid Bluefish 150 mg ist kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht eines Facharztes erfolgen. Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Eliminierung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gegebenenfalls verlangsamt sein kann und dass dies zu einer verstärkten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Bicalutamid Bluefish 150 mg sollte daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens von Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Es wird erwartet, dass sie Mehrzahl der Veränderungen in den ersten 6 Monaten der Therapie mit Bicalutamid auftritt.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet, es wurden Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Therapie mit Bicalutamid ist abzusetzen, wenn die Veränderungen schwerwiegend sind.

Da es keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance<30 ml/min) gibt, sollte Bicalutamid nur mit Vorsicht bei diesen Patienten angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzkrankheit ist eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ratsam.

Bei Patienten, die eine objektive Progression der Erkrankung zusammen mit erhöhten PSA aufweisen, sollte eine Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geübt werden, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollte der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Risikos für Torsade de Pointes vor Beginn der Behandlung mit Bicalutamid Bluefish bewerten.

Bicalutamid Bluefish 150 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obwohl in klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid nicht nachgewiesen werden konnte , war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) jedoch nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Deswegen ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und bei der gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Präparaten wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, insbesondere dann, wenn Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Bei Ciclosporin wird empfohlen, dass die Plasmakonzentrationen und die klinische Verfassung nach Einleitung oder Beendigung einer Therapie mit Bicalutamid engmaschig überwacht werden.

Wenn Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die die Arzneimitteloxidation hemmen könnten, z. B. Cimetidine und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Dies könnte theoretisch erhöhte Plasmakonzentrationen von Bicalutamid zur Folge haben, was zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, dass die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden sollte, wenn eine Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Antikoagulanzien erhalten.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, soll die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid Bluefish mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schläfrigkeit auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Alle betroffenen Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis <

1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Körpersystem	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Anämie
	Sehr selten	Thrombocytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit, Diabetes Mellitus
	Gelgentlich	Hyperglykämie, Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel, Somnolenz, Schlaflosigkeit
Herzerkrankungen	Sehr selten	Angina, Überleitungsstörungen einschließlich PR und QT Intervallverlängerung, Arrhythmien und unspezifische EKG Veränderungen
	Nicht bekannt	QT Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet)1, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit, Durchfall
	Gelegentlich	Mundtrockenheit
	Selten	Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatotoxizität, Gelbsucht, Bilirubinämie, Hepatomegalie, Cholestase und Hypertransaminasämie1
	Selten	Leberversagen4 (über Todesfälle wurde berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Ausschlag
	Häufig	Alopezie, Hirsutismus/Nachwachsen von Haaren, trockene Haut3, Pruritus, Schwitzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Hämaturie
	Gelegentlich	Nykturie
Erkrankungen der	Sehr häufig	Gynäkomastie,

Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich trotz fortgesetzter Therapie bzw. nach Therapieende.

Beim Großteil der Patienten, die Bicalutamid 150 mg als Monotherapie erhalten, treten Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen auf. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5% der Patienten als schwer angesehen. Eine spontane Rückbildung der Gynäkomastie kann nach Absetzen der Therapie ausbleiben, besonders nach einer Langzeitbehandlung.

Basierend auf den Kodierungs-Konventionen die in den EPC Studien verwendet wurden, wurden Nebenwirkungen betreffend „trockene Haut“ unter dem COSTART Begriff „Ausschlag“ angeführt. Aus diesem Grund kann kein eigenständiger Deskriptor für die Häufigkeit bei der Bicalutamid 150 mg Dosis bestimmt werden. Es wird jedoch die selbe Häufigkeit wie bei 50 mg Dosis angenommen.

Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von Leberversagen, welche im Zuge der Behandlung von Patienten mit Bicalutamid 150 mg im open-label Zweig der EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von interstitiellen Lungenentzündungen, welche während der randomisierten Behandlungsperiode mit 150 mg in den EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hinsichtlich Überdosierung gibt es keine Erfahrungen beim Menschen. Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maß proteingebunden ist und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Es sind allgemein unterstützende Maßnahmen einschließlich häufiger Kontrolle der Vitalzeichen angezeigt. ¹

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogen, ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Anti-Androgen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktiviern und hemmt somit den Androgen-Stimulus. Aus dieser Hemmung resultiert eine Regression von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

Bicalutamid wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0), nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4% und 30,7% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1 Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse Population	Ereignisse (%) bei Bicalutamid- Patienten	Ereignisse (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95% CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 bis 0,73)
Strahlentherapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 bis 0,78)
Radikale Prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 bis 0,91)

Tabelle 2 Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach TherapieSubgruppen

Analyse Population	Todesfälle (%) bei Bicalutamid- Patienten	Todesfälle (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95% CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 bis 1,01)
Strahlentherapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 bis 0,95)
Radikale Prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 bis 1,39)

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid allein erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es auch einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach der Einnahme gut absorbiert. Es gibt keinen Nachweis einer klinisch relevanten Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird relativ zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei letzteres eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche besitzt.

Nach langfristiger Verabreichung von Bicalutamid beträgt die Spitzenkonzentration des (R)-Enantiomers im Plasma etwa das 10-fache verglichen mit den Werten, die nach einer Einzeldosis Bicalutamid von 50 mg gemessen wurden.

Ein Dosierungsschema von täglich 150 mg Bicalutamid führt zu einer Steady-State-Konzentration des (R)-Enantiomers von 22 pg/ml, und infolge seiner langen Halbwertszeit ist der Steady-State nach etwa 1-monatiger Therapie erreicht.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionsstörung oder durch leichte bis mittelstarke Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass das (R)-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma entfernt wird.

Bicalutamid ist in hohem Maß proteingebunden (Racemat zu 96%, (R)-Enantiomer zu > 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glucuronidierung): Seine Metaboliten werden zu ungefähr gleichen Anteilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug die durchschnittliche Konzentration von (R)-Bicalutamid im Samen von Männern, die Bicalutamid 150 mg erhielten, 4,9 Mikrogramm/ml. Die Bicalutamidmenge, die einem weiblichen Partner während des Sexualverkehrs möglicherweise übertragen wird, ist niedrig und liegt in etwa bei 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter der Menge, die erforderlich ist, Veränderungen bei den Nachkommen von Labortieren auszulösen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist die Induktion von CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet, und keiner dieser Befunde wird hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet.

Eine Atrophie der Samenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt bei AntiAndrogenen und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Eine vollständige Aufhebung der Hodenatrophie erfolgte bei Ratten 24 Wochen nach einer 12-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, obwohl in Reproduktionsstudien die funktionelle Aufhebung 7 Wochen nach einer 11-wöchigen Verabreichungsperiode erwiesen war. Von einer Periode der Subfertilität oder Unfruchtbarkeit sollte beim Mann ausgegangen werden. In Studien zur Genotoxizität zeigte Bicalutamid kein mutagenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Povidon (K- 25)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)(Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmbeschichtung:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus: Hypromellose 5 cP (E464)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung 30 und 90 Filmtabletten in einer Schachtel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH Im Leuschnerpark 4 64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8.    ZULASSUNGSNUMMER

72189.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04. September 2009/22. September 2014

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften