Bicalutamid Bluefish 150 Mg Filmtabletten

Document: 06.03.2015 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid Bluefish 150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 188,0 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette, mit einem Durchmesser von 10,5 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bicalutamid Bluefish 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene Männer, einschließlich älterer Männer: Eine Filmtablette (150 mg) täglich mit oder ohne Nahrungsaufnahme.

Art der Anwendung: Zum Einnehmen

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

Die Behandlung mit Bicalutamid Bluefish 150 mg muss durchgehend für mindesten 2 Jahre oder bis zu einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche: Bicalutamid Bluefish 150 mg ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) vor. (siehe Abschnitt 4.4)

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ansammeln (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid Bluefish 150 mg ist bei Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert. Bicalutamid Bluefish 150 mg ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid Bluefish 150 mg ist kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht eines Facharztes erfolgen, und die Patienten sollten anschließend regelmäßig überwacht werden.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Eliminierung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gegebenenfalls verlangsamt sein kann und dass dies zu einer verstärkten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Bicalutamid Bluefish 150 mg sollte daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens von Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Es wird erwartet, dass sie Mehrzahl der Veränderungen in den ersten 6 Monaten der Therapie mit Bicalutamid auftritt.

Schwere Leberveränderungen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Therapie mit Bicalutamid ist abzusetzen, wenn die Veränderungen schwerwiegend sind.

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) vorliegen, sollte Bicalutamid bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzkrankheit ist eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ratsam.

Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollte der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Risikos für Torsade de Pointes vor Beginn der Behandlung mit Bicalutamid Bluefish bewerten.

Bei Patienten, die eine objektive Progression der Erkrankung zusammen mit erhöhten PSA aufweisen, sollte eine Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid in Betracht gezogen werden.

Bicalutamid Bluefish 150 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obgleich In-vitro-Studien auf die Möglichkeit einer Hemmung von Cytochrom 3A4 durch Bicalutamid hindeuteten, zeigt eine Reihe klinischer Studien, dass das Ausmaß dieser Hemmung für die meisten von Cytochrom P450 metabolisierten Arzneimittel wahrscheinlich klinisch nicht bedeutsam ist.

Nichtsdestotrotz könnte bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die in der Leber metabolisiert werden, die durch Bicalutamid verursachte CYP 3A4 Hemmung von Bedeutung sein. Deswegen ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Präparaten wie Cyclosporin und Kalziumkanalblockern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, insbesondere dann, wenn Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Bei Cyclosporin wird empfohlen, dass die Plasmakonzentrationen und die klinische Verfassung nach Einleitung oder Beendigung einer Therapie mit Bicalutamid engmaschig überwacht werden.

Wenn Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die die Arzneimitteloxidation hemmen könnten, z. B. Cimetidine und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Dies könnte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bicalutamid zur Folge haben, was theoretisch zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen kann.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, dass die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden sollte, wenn eine Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Antikoagulanzien erhalten.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, soll die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid Bluefish mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend, da dieses Arzneimittel nicht bei Frauen angewendet wird.

Fruchtbarkeit:

In tierexperimentellen Studien wurde eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fruchtbarkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Von einer Periode der Subfertilität oder Unfruchtbarkeit sollte beim Mann ausgegangen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindelgefühl oder Schläfrigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Alle betroffenen Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die pharmakologische Wirkung von Bicalutamid kann zu bestimmten unerwünschten Effekten führen. Diese schließen folgende mit ein:

Systemorganklasse

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten

(>1/10.000 bis <1/100)

Sehr selten (<1/10.000)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Hitzewallungen

Asthenie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gynäkomastie, schmerzhaftes Spannungsgefühl der Brust.

Kann durch begleitende Kastration verringert sein. Die Mehrheit der Patienten, die eine Monotherapie mit Bicalutamid 150 mg erhalten, erleidet Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwerwiegend erachtet. Es ist möglich, dass sich die Gynäkomastie nach Beendigung der Therapie, insbesondere nach längerer

Behandlung, nicht

spontan

zurückbildet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Pruritus		Trockene Haut
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhoe, Übelkeit		Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberveränderungen (erhöhte Transaminase-Spiegel, Bilirubinämie Cholestasis und Ikterus), Hepatomegalie. Diese Veränderungen sind selten schwer und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.4).			In seltenen Fällen trat bei mit Bicalutamid behandelten Patienten ein Leberversagen auf, ein kausaler Zusammenhang konnte nicht mit Sicherheit festgestellt werden. Es sind regelmäßige Leberfunktion stests in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Interstitielle Lungen erkrankung
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Hämaturie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Urtikaria
Psychiatrische Erkrankungen		Depression

Außerdem wurden in klinischen Studien bei der Behandlung mit Bicalutamid mit / ohne einem LHRH-Analog folgende Nebenwirkungen berichtet:
Systemorganklass e	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selte n	Sehr selten	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbare n Daten nicht abschätzbar )
Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse	Verminder te Libido, erektile Dysfunktio n, Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödem, generalisiert er Schmerz, Beckenschmerzen, Schüttelfrost	Schmerzen im Bauchraum, Schmerzen im Brustkorb, Kopfschmerze n, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautausschl Schwitzen, Hirsutismus	Alopezie
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts		Verstopfung	Mundtrockenh eit, Dyspepsie, Flatulenz
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel gefühl, Schlaflosigk eit	Schläfrigkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen		Gewichts zunahme, Diabetes mellitus	Anorexie, Hyperglykämie Gewichtsverlus t
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie			Thrombo zytopenie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Nokturie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe

Herzerkrankungen

Herzversage

n, Angina,

Überleitungs

-Störungen,

einschließlic

Verlängerun g des PR-Intervalls, Arrhythmien und

unspezifisch e EKG-Veränderung en

Verlängern

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Da Bicalutamid zu den Anilid-Verbindungen gehört, besteht ein theoretisches Risiko der Entwicklung einer Methämoglobinämie. Bei Tieren wurde nach einer Überdosierung Methämoglobinämie festgestellt. Demzufolge kann ein Patient mit einer akuten Vergiftung zyanotisch sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maß proteingebunden ist und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Es sind allgemein unterstützende Maßnahmen einschließlich häufiger Kontrolle der Vitalzeichen angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogen, ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Anti-Androgen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktiviern und hemmt somit den Androgen-Stimulus. Aus dieser Hemmung resultiert eine Regression von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

Bicalutamid wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0), nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4% und 30,7% aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9% (HR=0,99; 95% CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1 Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse Population	Ereignisse (%) bei Bicalutamid- Patienten	Ereignisse (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95% CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 bis 0,73)
Strahlentherapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 bis 0,78)
Radikale Prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 bis 0,91)

Tabelle 2 Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach TherapieSubgruppen

Analyse Population	Todesfälle (%) bei Bicalutamid- Patienten	Todesfälle (%) bei Placebo-Patienten	Hazard ratio (95% CI)
Watchful Waiting (Beobachtendes Abwarten)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 bis 1,01)
Strahlentherapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 bis 0,95)
Radikale Prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 bis 1,39)

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid allein erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es auch einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach der Einnahme gut absorbiert. Es gibt keinen Nachweis einer klinisch relevanten Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird relativ zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei letzteres eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche besitzt.

Nach langfristiger Verabreichung von Bicalutamid beträgt die Spitzenkonzentration des (R)-Enantiomers im Plasma etwa das 10-fache verglichen mit den Werten, die nach einer Einzeldosis Bicalutamid von 50 mg gemessen wurden.

Ein Dosierungsschema von täglich 150 mg Bicalutamid führt zu einer Steady-State-Konzentration des (R)-Enantiomers von 22 gg/ml, und infolge seiner langen Halbwertszeit ist der Steady-State nach etwa 1-monatiger Therapie erreicht.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionsstörung oder durch leichte bis mittelstarke Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass das (R)-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma entfernt wird.

Bicalutamid ist in hohem Maß proteingebunden (Racemat zu 96%, (R)-Enantiomer zu > 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glucuronidierung): Seine Metaboliten werden zu ungefähr gleichen Anteilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug die durchschnittliche Konzentration von (R)-Bicalutamid im Samen von Männern, die Bicalutamid 150 mg erhielten, 4,9 Mikrogramm/ml. Die Bicalutamidmenge, die einem weiblichen Partner während des Sexualverkehrs möglicherweise übertragen wird, ist niedrig und liegt in etwa bei 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter der Menge, die erforderlich ist, Veränderungen bei den Nachkommen von Labortieren auszulösen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und hochwirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist die Induktion von CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet, und keiner dieser Befunde wird hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet.

Eine Atrophie der Samenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt bei AntiAndrogenen und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Eine vollständige Aufhebung der Hodenatrophie erfolgte bei Ratten 24 Wochen nach einer 12-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, obwohl in Reproduktionsstudien die funktionelle Aufhebung 7 Wochen nach einer 11-wöchigen Verabreichungsperiode erwiesen war. Von einer Periode der Subfertilität oder Unfruchtbarkeit sollte beim Mann ausgegangen werden. In Studien zur Genotoxizität zeigte Bicalutamid kein mutagenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Povidon (K- 25)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)(Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmbeschichtung:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus: Hypromellose 5 cP (E464) Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung 30 und 90 Filmtabletten in einer Schachtel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH Im Leuschnerpark 4 64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8. ZULASSUNGSNUMMER

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04. September 2009

10. STAND DER INFORMATION

03/2015

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig