Document: 27.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 24.03.2010   Fachinformation (deutsch)
• 27.04.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid Bluefish 50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 62,7 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 6,5 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer Therapie mit einem LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone)-Analog oder chirurgischer Kastration.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer, einschließlich älterer Männer: Eine Filmtablette (50 mg) täglich mit oder ohne Nahrungsaufnahme.

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem LHRH-Analog oder gleichzeitig mit der chirurgischen Kastration begonnen werden.

Kinder und Jugendliche: Bicalutamid Bluefish 50 mg ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) vor. (siehe Abschnitt 4.4)

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Arzneimittel kann sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ansammeln (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen. Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

Bicalutamid Bluefish 50 mg ist bei Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid Bluefish 50 mg ist kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht eines Facharztes erfolgen. Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Eliminierung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gegebenenfalls verlangsamt sein kann und dass dies zu einer verstärkten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Bicalutamid Bluefish 50 mg sollte daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests durchgeführt werden. Der Großteil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie zu erwarten.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet, es wurden Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Therapie mit Bicalutamid ist abzusetzen, wenn die Veränderungen schwerwiegend sind.

Bei männlichen Patienten, die LHRH Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glukosetoleranz beobachtet. Dies kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geübt werden, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollte der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Risikos für Torsade de Pointes vor Beginn der Behandlung mit Bicalutamid Bluefish bewerten.

Da es keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bicalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance<30 ml/min) gibt, sollte Bicalutamid nur mit Vorsicht bei diesen Patienten angewendet werden.

Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion ist bei Patienten mit Herzerkrankungen ratsam.

Bicalutamid Bluefish 50 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga vor.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP 2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obwohl in klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität ein Arzneimittelwechselwirkungspotential mit Bicalutamid nicht nachgewiesen werden konnte, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) jedoch nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Deswegen ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und bei der gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Präparaten wie Ciclosporin und Kalziumkanalblockern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, insbesondere dann, wenn Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Bei Ciclosporin wird empfohlen, dass die Plasmakonzentrationen und die klinische Verfassung nach Einleitung oder Beendigung einer Therapie mit Bicalutamid engmaschig überwacht werden.

Wenn Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die die Arzneimitteloxidation hemmen könnten, z. B. Cimetidine und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Dies könnte theoretisch erhöhte Plasmakonzentrationen von Bicalutamid zur Folge haben, was zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungsstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, dass die Prothrombinzeit engmaschig überwacht werden sollte, wenn eine Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Antikoagulanzien erhalten.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, soll die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid Bluefish mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schläfrigkeit auftreten kann. Alle betroffenen Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Körpersystem	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Anämie
	Sehr selten	Thrombocytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Verminderter Appetit, Diabetes Mellitus
	Gelegentlich	Hyperglykämie, Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Schwindel
	Häufig	Somnolenz, Schlaflosigkeit
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt (über Todesfälle wurde berichtet)4, Herzinsuffizienz4
	Sehr selten	Angina, Überleitungsstörungen einschließlich PR und QT Intervallverlängerung, Arrhythmien und unspezifische EKG Veränderungen
	Nicht bekannt	QT Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	interstitielle Lungenerkrankung (über Todesfälle wurde berichtet)1, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit
	Häufig	Dyspepsie, Blähungen, Durchfall
	Gelegentlich	Mundtrockenheit
	Selten	Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatotoxizität, Gelbsucht, Bilirubinämie, Hepatomegalie, Cholestase und Hypertransaminasämie1
	Selten	Leberversagen2 (über Todesfälle wurde berichtet)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Hirsutismus/Nachwachsen von Haaren, trockene Haut, Ausschlag, Schwitzen
	Selten	Photosensitivität

Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden oder besserten sich trotz fortgesetzter Therapie bzw. nach Therapieende (siehe Abschnitt 4.4). Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von Leberversagen, welche im Zuge der Behandlung von Patienten mit Bicalutamid 150 mg im open-label Zweig der EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Kann durch gleichzeitige Kastration vermindert werden.

Wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH-Agonisten und Antiandrogenen zur Behandlung von Prostatakrebs beobachtet. Das Risiko erschien erhöht bei der Verwendung von Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten, es gab allerdings kein erhöhtes Risiko bei einer Monotherapie von Prostatakrebs mit Bicalutamid 150 mg.

Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsreaktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von interstitiellen Lungenentzündungen, welche während der randomisierten Behandlungsperiode mit 150 mg in den EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hinsichtlich Überdosierung gibt es keine Erfahrungen beim Menschen. Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maß proteingebunden ist und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Es sind allgemein unterstützende Maßnahmen einschließlich häufiger Kontrolle der Vitalzeichen angezeigt. ¹

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogen, ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Anti-Androgen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt somit den Androgen-Stimulus. Aus dieser Hemmung resultiert eine Regression von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich vom (R)-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach der Einnahme gut absorbiert. Es gibt keinen Nachweis einer klinisch relevanten Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird relativ zum (R)-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei letzteres eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche besitzt.

Nach langfristiger Verabreichung von Bicalutamid beträgt die Spitzenkonzentration des (R)-Enantiomers im Plasma etwa das 10-fache verglichen mit den Werten, die nach einer Einzeldosis Bicalutamid von 50 mg gemessen wurden.

Ein Dosierungsschema von täglich 50 mg Bicalutamid führt zu einer Steady-State-Konzentration des (R)-Enantiomers von 9 pg/ml, und infolge seiner langen Halbwertszeit ist der Steady-State nach etwa 1-monatiger Therapie erreicht.

Die Pharmakokinetik des (R)-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktionsstörung oder durch leichte bis mittelstarke Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass das (R)-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung langsamer aus dem Plasma entfernt wird.

Bicalutamid ist in hohem Maß proteingebunden (Racemat zu 96%, (R)-Enantiomer zu > 99%) und wird weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glucuronidierung): Seine Metaboliten werden zu ungefähr gleichen Anteilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid hat sich bei Versuchstieren und beim Menschen als reiner und wirksamer Androgen-Rezeptor-Antagonist erwiesen. Die wichtigste sekundäre pharmakologische Wirkung ist die Induktion von CYP450-abhängigen mischfunktionellen Oxidasen in der Leber. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet. Die bei Tieren beobachteten Veränderungen in den Zielorganen sind eindeutig auf die primäre und sekundäre pharmakologischen Wirkung von Bicalutamid zurückzuführen. Diese umfassen die Involution von androgenabhängigen Geweben; follikulären Schilddrüsenadenomen, Leber- und Leydig-Zell-Hyperplasien und Neoplasien oder Tumore; Störungen bei der sexuellen Differenzierung bei männlichen Nachkommen; reversible Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen Tieren. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Bicalutamid. Alle in Tierstudien beobachteten Nebenwirkungen werden im Hinblick auf die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als nicht relevant erachtet.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Povidon (K- 25)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)(Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmbeschichtung:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus: Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung 30 und 90 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm

Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH Im Leuschnerpark 4 64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8. ZULASSUNGSNUMMER

72044.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

04. September 2009/22. September 2014

10.    STAND DER INFORMATION

April 2015

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften