Cabergolin Hexal 0,5 Mg Tabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cabergolin HEXAL® 0,5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 0,5 mg Cabergolin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 75,8 mg Lactose Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Weiße, ovale, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten. Jede Tablette weist auf einer Seite eine Bruchkerbe auf. Links und rechts der Kerbe findet sich die Prägung „CBG" und „0,5 mg".
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• medizinisch begründete Laktationshemmung/-unterdrückung
• hyperprolaktinämische Erkrankungen
• prolaktinsezernierende Hypophysenadenome
• idiopathische Hyperprolaktinämie
Das Arzneimittel sollte zu Beginn durch einen entsprechenden Facharzt oder nach Konsultation eines Facharztes verordnet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Cabergolin ist zum Einnehmen bestimmt. Um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen zu vermindern, wird bei allen Anwendungsgebieten empfohlen, Cabergolin zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.
Die maximale Dosis beträgt 3 mg Cabergolin pro Tag.
Erwachsene
Behandlung hyperprolaktinämischer Erkrankungen Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 0,5 mg Cabergolin pro Woche, eingenommen in 1 oder 2 Dosen pro Woche (z. B. Montag und Donnerstag). Die wöchentliche Dosis sollte schrittweise angehoben werden, vorzugsweise in monatlichen Abständen durch eine zusätzliche Gabe von 0,5 mg Cabergolin pro Woche, bis ein optimales therapeutisches Ansprechen erzielt wird.
Die therapeutische Dosierung beträgt gewöhnlich 1 mg Cabergolin pro Woche und bewegt sich in einem Bereich zwischen 0,25 mg und 2 mg Cabergolin wöchentlich. Bei hyperprolaktinämischen Patienten wurden Dosen von bis zu 4,5 mg Cabergolin pro Woche angewendet.
Die Wochendosis kann als Einzeldosis oder aufgeteilt in 2 oder mehrere Dosen pro Woche eingenommen werden, je nachdem, wie der Patient die Behandlung toleriert. Falls Dosen von über 1 mg Cabergolin je Woche angewendet werden müssen, wird eine Aufteilung der Wochendosis auf mehrere Einzelgaben empfohlen, da die Verträglichkeit von Dosen über 1 mg als wöchentliche Einzeldosis nur bei wenigen Patienten untersucht wurde.
Während der Aufdosierung sollten die Patienten untersucht werden, um die minimale Dosis zu ermitteln, die zu einem therapeutischen Ansprechen führt.
Hemmung der Laktation
Cabergolin soll innerhalb der ersten 24 Stunden post-partum angewendet werden. Die empfohlene therapeutische Dosierung liegt bei 1 mg Cabergolin als Einzeldosis.
Unterdrückung der bestehenden Laktation
Die empfohlene Dosis beträgt 0,25 mg Cabergolin (eine halbe Tablette Cabergolin 0,5 mg) alle 12 Stunden über zwei Tage (insgesamt entspricht dies 1 mg). Diese Dosierung sollte bei stillenden Frauen, die zur Unterdrückung einer bestehenden Laktation behandelt werden, nicht überschritten werden, um eine potentielle orthostatische Hypotonie zu verhindern.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.4.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cabergolin wurden bei Personen unter 16 Jahren nicht untersucht.
Anwendung bei Älteren
Die Erfahrung mit der Anwendung bei Älteren ist angesichts der Anwendungsgebiete, für die Cabergolin gegenwärtig empfohlen wird, sehr begrenzt. Die vorliegenden Daten deuten nicht auf ein besonderes Risiko hin.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Cabergolin, andere Ergotalkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• fibrotische Veränderungen an Lunge, Herzbeutel und im Retroperitonealraum in der Vorgeschichte
• bei Langzeitbehandlung: echokardiographischer Nachweis einer Herzklappenerkrankung vor der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 „Fibrose und Herzklappenveränderungen sowie mögliche klinische Begleiterscheinungen“)
• Risiko einer postpartalen Psychose
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Die Daten zur Beurteilung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cabergolin bei Patienten mit Nieren- und Lebererkrankungen sind begrenzt. Wie auch andere Ergotderivate sollte Cabergolin bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, peptischen Ulzera, gastrointestinalen Blutungen oder schweren, insbesondere psychotischen, geistigen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko einer postpartalen Psychose mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen von Alkohol auf die Gesamtverträglichkeit von Cabergolin sind derzeit nicht bekannt.
Insbesondere wenn Cabergolin gemeinsam mit Arzneimitteln eingenommen wird, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen.
Eine Überwachung der Therapie mit regelmäßigen Blutdruckmessungen wird in den ersten 3-4 Tagen nach Einleiten der Therapie empfohlen.
Laktationshemmung/Laktationssuppression
Wie andere Ergotderivate sollte Cabergolin nicht bei Frauen mit durch die Schwangerschaft induzierter Hypertonie, z. B. Präeklampsie oder postportale Hypertonie angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt die möglichen Risiken.
Eine Einzeldosis von 0,25 mg Cabergolin sollte bei bereits stillenden Frauen zum Abstillen nicht überschritten werden, um eine mögliche orthostatische Hypotonie zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
Behandlung von hyperprolaktinämischen Störungen Da Hyperprolaktinämie mit Amenorrhö/Galaktorrhö und Unfruchtbarkeit mit Hypophysentumoren in Zusammenhang stehen kann, ist vor Einleiten der Behandlung mit Cabergolin eine komplette Untersuchung der Hypophyse zur Ermittlung der zugrunde liegenden Ursache der Hyperprolaktinämie angezeigt.
Eine Überwachung der Prolaktinspiegel im Serum wird in monatlichen Abständen empfohlen, da, nachdem das wirksame Dosierungsregime einmal erreicht wurde, für gewöhnlich innerhalb von 2-4 Wochen eine Normalisierung der Prolaktinspiegel im Serum beobachtet wird.
Nach Absetzen von Cabergolin wird üblicherweise ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie verzeichnet. Bei einigen Patienten hat sich jedoch eine über mehrere Monate anhaltende, dauerhafte Suppression der Prolaktinspiegel gezeigt. Cabergolin stellt Ovulation und Fertilität wieder her bei Frauen mit hyperprolaktinämischem Hypogonadismus.
Vor der Behandlung mit Cabergolin ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen. Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung und der langen Halbwertszeit des Arzneimittels wird vorsichtshalber empfohlen, dass Frauen mit Kinderwunsch bei Wiedereintritt regulärer Ovulationszyklen Cabergolin Hexal 0,5 mg Tabletten einen Monat vor dem beabsichtigten Konzeptionstermin absetzen.
Da es vor Wiedereintreten der Menses bereits zu einer Schwangerschaft kommen kann, wird empfohlen, mindestens alle vier Wochen während der amenorrhoischen Periode einen Schwangerschaftstest zu machen und, nach Wiedereintreten der Menses, jedes Mal bei Verspätung der Menstruation um mehr als drei Tage. Frauen, die eine Schwangerschaft vermeiden möchten, sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Cabergolin und nach Absetzen der Behandlung mit Cabergolin bis zum Wiedereintreten der Anovulation einen mechanischen Konzeptionsschutz anzuwenden.
Frauen, die schwanger werden, sollten als Vorsichtsmaßnahme auf eine Vergrößerung der Hypophyse untersucht werden, da sich bestehende Hypophysentumore während einer Schwangerschaft vergrößern können.
Fibrose und Herzklappenveränderung sowie mögliche klinische Begleiterscheinungen Fibrotische und seröse entzündliche Erkrankungen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikarderguss, Herzklappenveränderungen an einer oder mehreren Herzklappen (Aorten-, Mitral-, Trikuspidalklappe) bzw. eine retroperitoneale Fibrose sind nach längerer Anwendung von Ergotamin-Derivaten mit agonistischer Wirkung am Serotonin 5HT2B-Rezeptor, wie Cabergolin, aufgetreten. In einigen dieser Fälle besserten sich die Symptome oder der Ausprägungsgrad der Herzklappenveränderung nach Beendigung der Cabergolin-Behandlung.
Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) war in Verbindung mit einem Pleuraerguss/einer Fibrose pathologisch erhöht. Eine Röntgenaufnahme des Thorax empfiehlt sich bei Patienten mit einem ungeklärten Anstieg der BSG auf pathologische Werte. Die Bestimmung der Serumkreatininwerte kann zur Diagnose von fibrotischen Erkrankungen hilfreich sein. Es wurde berichtet, dass sich Merkmale und Symptome eines Pleuraergusses/einer Lungenfibrose oder Herzklappenveränderung nach Beendigung der Behandlung mit Cabergolin besserten (siehe Abschnitt 4.3).
Herzklappenveränderungen traten im Zusammenhang mit kumulierten Dosen auf, daher sollten Patienten mit der niedrigsten wirksamen Dosis behandelt werden. Bei jeder Kontrolle sollte das Nutzen-/Schaden-Verhältnis der Cabergolin-Behandlung für den Patienten neu bewertet werden, um über eine Fortsetzung der Behandlung mit Cabergolin zu entscheiden.
Vor Einleitung einer Langzeitbehandlung
Vor Beginn der Behandlung muss bei allen Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung, einschließlich Echokardiogramm, vorgenommen werden, um das mögliche Vorliegen einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung abzuklären. Vor Behandlungsbeginn ist auch eine Bestimmung der BSG oder anderer Entzündungsmarker, eine Röntgenaufnahme des Thorax bzw. eine Prüfung der Lungenfunktion sowie der Nierenfunktion angebracht.
Es ist nicht bekannt, ob eine Cabergolin-Behandlung bei Patienten mit Herzklappenregurgitation die zugrunde liegende Erkrankung verschlechtern kann. Wenn eine fibrotische Herzklappenveränderung festgestellt wird, darf der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Während einer Langzeitbehandlung
Da fibrotische Erkrankungen schleichend beginnen können, müssen in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen auf Zeichen einer fortschreitenden Fibrose durchgeführt werden.
Während der Behandlung ist insbesondere auf folgende Zeichen und Symptome zu achten:
• pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, persistierender Husten und Brustschmerz
• Niereninsuffizienz oder urethrale/abdominelle Gefäßverengung, eventuell mit Schmerzen in der Lendengegend und Ödemen der unteren Extremitäten, sowie jede Art abdomineller Raumforderung oder Druckempfindlichkeit als Hinweis auf eine retroperitoneale Fibrose
• Herzinsuffizienz; eine Herzklappenfibrose und Perikardfibrose manifestieren sich oft als Herzinsuffizienz. Eine Herzklappenfibrose (und konstriktive Perikarditis) muss deshalb beim Auftreten entsprechender Symptome ausgeschlossen werden.
Ein klinisch diagnostisches Monitoring hinsichtlich der Entwicklung einer fibrotischen Erkrankung ist dementsprechend unbedingt notwendig. Die erste Echokardiografie nach Behandlungsbeginn muss innerhalb von 3-6 Monaten durchgeführt werden. Danach muss die Häufigkeit weiterer Echokardiografien unter Berücksichtigung geeigneter individueller klinischer Befunde, vor allem der oben genannten Zeichen und Symptome, festgelegt werden, mindestens jedoch alle 6-12 Monate.
Wenn durch eine Echokardiografie eine neu diagnostizierte oder zunehmende Regurgitation, Einschränkung der Klappenbeweglichkeit oder Klappensegelverdickung festgestellt wird, muss die Behandlung mit Cabergolin abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z. B. körperliche Untersuchung, einschließlich sorgfältiger Herzauskultation, Röntgenaufnahme, Computertomografie) muss von Fall zu Fall entschieden werden.
Weitere Untersuchungen, wie Bestimmung der BSG und der Serumkreatinin-Werte, sollten vorgenommen werden, wenn sie zur Bestätigung der Diagnose einer fibrotischen Erkrankung erforderlich sind.
Somnolenz und plötzliches Einschlafen
Cabergolin wurde bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht. Es wurde über plötzliche Schlafattacken während Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne dass sich der Patient hierüber bewusst war und ohne vorherige Warnzeichen. Daher müssen die Patienten entsprechend informiert und angehalten werden, während der Behandlung mit Cabergolin beim Steuern eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.
Patienten, bei denen bereits Somnolenz und/oder plötzliche Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen während der Behandlung mit Cabergolin weder ein Fahrzeug steuern noch Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.7). Darüber hinaus kann eine Dosisminderung oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Psyche
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Cabergolin, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Niereninsuffizienz
Bei mittelschwerer bis schwerer Nierenerkrankung wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cabergolin beobachtet. Die Pharmakokinetik von Cabergolin wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Patienten unter Hämodialyse nicht beurteilt. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, die Cabergolin über einen langen Zeitraum erhalten, sollten niedrigere Dosierungen erwogen werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C), die eine Einmaldosis von 1 mg erhielten, wurde im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten mit weniger stark ausgeprägter Leberinsuffizienz, ein Anstieg der AUC beobachtet.
Orthostatische Hypotension
Bei der Behandlung mit Cabergolin kann es insbesondere während der ersten Tage der Behandlung zu einer orthostatischen Hypotonie kommen. Vorsicht ist geboten bei
gleichzeitiger Gabe von Cabergolin mit anderen Arzneimitteln, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben.
Sonstiges
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Bei Kombination mit Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin) wurden erhöhte Bromocriptin-Plasamspiegel festgestell. Die Auswirkungen von Makrolidantibiotika auf die Plasmaspiegel von Cabergolin bei gleichzeitiger Anwendung wurden nicht untersucht. Die Kombination ist zu vermeiden, da sie zu erhöhten Cabergolin-Plasmaspiegeln führen kann.
Cabergolin wirkt über eine direkte Stimulation der Dopaminrezeptoren. Daher sollte es nicht mit Arzneimitteln mit einer dopaminantagonistischen Wirkung kombiniert werden (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene, Metoclopramid), da diese die prolaktinsenkende Wirkung von Cabergolin reduzieren können.
Zu den möglichen Wechselwirkungen von Cabergolin und anderen Ergotalkaloiden stehen keine Informationen zur Verfügung. Von einer langfristigen Behandlung mit Cabergolin in Kombination mit solchen Arzneimitteln wird daher abgeraten.
Vorsichtsmaßnahmen
An Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck senken, sollte gedacht werden.
Im Rahmen von Studien an Patienten mit Parkinson-Krankheit wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit L-Dopa oder Selegilin beobachtet. Auf Grundlage der verfügbaren Informationen zum Metabolismus von Cabergolin lassen sich pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneimitteln nicht vorhersagen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine angemessenen und kontrollierten Studien zur Anwendung von Cabergolin bei schwangeren Frauen. In Tierstudien wurde kein teratogener Effekt festgestellt, jedoch wurden eine reduzierte Fertilität und Embryotoxizität in Verbindung mit der pharmakodynamischen Aktivität von Cabergolin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Aus einer Beobachtungssstudie über 12 Jahre zum Ausgang von Schwangerschaften nach einer Cabergolin-Therapie liegen Informationen über 256 Schwangerschaften vor. Bei 17 dieser Schwangerschaften (6,6 %) kam es zu schweren angeborenen Missbildungen oder einer Fehlgeburt. Über 23 von insgesamt 258 Kindern, welche 27 schwere oder leichte neonatale Anomalien aufwiesen, liegen Daten vor. Muskuloskelettale Fehlbildungen waren die häufigsten neonatalen Anomalien (10) gefolgt von kardiopulmonalen Fehlbildungen (5). Zu perinatalen Störungen oder der Langzeitentwicklung von Kindern nach einer Cabergolin-Exposition in utero liegen keine Daten vor. Auf der Grundlage aktueller Literatur liegt die Prävalenz von schweren angeborenen Missbildungen in der Allgemeinbevölkerung bei 6,9 % oder mehr und sie schwankt zwischen unterschiedlichen Populationen. Da es keine Kontrollgruppe gab, ist es nicht möglich, genau zu sagen, ob ein erhöhtes Risiko besteht.
Eine Schwangerschaft sollte vor der Anwendung von Cabergolin ausgeschlossen und nach der Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat verhindert werden.
Cabergolin hat sich bei Ratten als plazentagängig erwiesen. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist.
Wegen der begrenzten Erfahrungen mit der Anwendung von Cabergolin während der Schwangerschaft sollte das Arzneimittel vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Falls eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist Cabergolin unverzüglich abzusetzen. Während der Schwangerschaft sind diese Patientinnen engmaschig auf eine durch die Schwangerschaft induzierte Vergrößerung der Hypophyse zu beobachten.
Die Kontrazeption sollte nach Ende der Behandlung mit Cabergolin über mindestens 4 weitere Wochen fortgeführt werden.
Cabergolin bewirkt bei Frauen mit hyperprolaktinämischem Hypogonadismus eine Wiederherstellung der Ovulation und Fruchtbarkeit. Da es noch vor dem Wiederauftreten der Menstruation zu einer Schwangerschaft kommen könnte, wird während der amenorrhoischen Phase eine Durchführung von Schwangerschaftstests empfohlen, wenn dies erforderlich ist. Sobald sich die Menstruation wieder eingestellt hat, sollte immer dann ein Schwangerschaftstest erfolgen, wenn die Monatsblutung um mehr als 3 Tage überfällig ist. Frauen ohne Kinderwunsch sind anzuweisen, während der Behandlung sowie nach Absetzen von Cabergolin eine wirksame nichthormonale Empfängnisverhütung zu praktizieren.
Aufgrund der langen Halbwertszeit (79-115 Stunden) von Cabergolin in hyperprolaktinämischen Patienten sollten Frauen mit Kinderwunsch bei Wiedereintritt regulärer Ovulationszyklen Cabergolin einen Monat vor dem erwünschten Beginn der Schwangerschaft absetzen. Dies verhindert eine mögliche Exposition des Feten gegenüber Cabergolin. Die Fruchtbarkeit wird dadurch nicht eingeschränkt, da die Ovulationszyklen in einigen Fällen sechs Monate nach Absetzen des Medikaments fortbestehen. Sollte es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft kommen, ist Cabergolin sobald die Schwangerschaft sicher festgestellt wurde, abzusetzen, um die Exposition des Feten gegenüber Cabergolin zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4 Behandlung der Hyperprolaktinämie).
Als Vorsichtsmaßnahme sollten Frauen, die schwanger geworden sind, auf Zeichen einer Hypophysenvergrößerung beobachtet werden, da sich vorbestehende Hypophysentumoren während der Schwangerschaft vergrößern können.
Cabergolin darf während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung und nur im Anschluss an eine eingehende Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Stillzeit
Cabergolin soll nicht bei Müttern mit hyperprolaktinämischer Erkrankungen angewendet werden, die ihr Kind stillen möchten, da das Arzneimittel die Milchbildung verhindert. Beim Menschen liegen zum Übertritt des Wirkstoffs in die Muttermilch keine Informationen vor; bei Ratten werden Cabergolin und/oder seine Metaboliten allerdings in die Milch ausgeschieden.
Müttern sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Cabergolin nicht zu stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Zu Behandlungsbeginn sollten Patienten beim Ausführen von Handlungen, die schnelle und präzise Reaktionen erfordern, achtsam sein. Cabergolin vermindert den Blutdruck, was bei bestimmten Patienten zu einer Verminderung des Reaktionsvermögens führen kann. Dies sollte in Situationen, die eine hohe Aufmerksamkeit erfordern, etwa beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen, berücksichtigt werden.
Patienten, die mit Cabergolin behandelt werden und die mit Somnolenz und/oder plötzlichen Schlafattacken vorstellig werden, müssen angewiesen werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs und andere Aktivitäten (z. B. Bedienen von Maschinen), bei denen sie sich selbst oder andere infolge ihrer verminderten Aufmerksamkeit schwer oder lebensbedrohlich verletzen könnten, so lange zu verzichten, bis derartige wiederkehrende Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4 Somnolenz/plötzliches Einschlafen).
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind gewöhnlich dosisabhängig und lassen sich durch eine allmähliche Verminderung der Dosis reduzieren.
Laktationshemmung
Bei ungefähr 14 % der Patienten treten Nebenwirkungen auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen niedriger Blutdruck (12 %), Schwindel (6 %) und Kopfschmerzen (5 %). Bei Langzeitanwendung erhöht sich die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen auf etwa 70 %.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Cabergolin beobachtet und berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
|
MedDRA Systemorganklasse |
Häufigkeit |
Nebenwirkungen |
|
Herzerkrankungen |
Sehr häufig |
Herzklappenveränderungen (einschließlich Regurgitationen) und damit verbundene Erkrankungen (Perikarditis, Perikarderguss) |
|
Häufig |
Brustschmerz | |
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Gelegentlich |
Palpitationen | |
|
Nicht bekannt |
Angina pectoris | |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Gelegentlich |
Dyspnoe, Pleuraerguss, Fibrose (einschließlich Lungenfibrose), Epistaxis |
|
Sehr selten |
Pleurafibrose | |
|
Nicht bekannt |
Atemstörung, respiratorische Insuffizienz, Pleuritis, Brustschmerz | |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Gelegentlich |
Überempfindlichkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig |
Kopfschmerzen*, Benommenheit/Schwindel* |
|
Häufig |
Somnolenz | |
|
Gelegentlich |
Vorübergehende Hemianopsie, Synkope, Parästhesie | |
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Nicht bekannt |
plötzliches Einschlafen, Tremor | |
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Augenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Sehstörungen |
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Psychiatrische Erkrankungen |
Häufig |
Depression |
|
Gelegentlich |
Libidosteigerung | |
|
Nicht bekannt |
Aggression, Wahnvorstellungen, Hypersexualität, pathologische Spielsucht, psychotische Störung, Halluzinationen | |
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Gefäßerkrankungen |
Häufig |
Cabergolin wirkt bei Langzeitbehandlung im Allgemeinen blutdrucksenkend; orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen1 |
|
Gelegentlich |
Vasospasmen in Fingern und Zehen, Ohnmacht | |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig |
Übelkeit2, Dyspepsie, Gastritis, Bauchschmerzen |
|
Häufig |
Verstopfung, Erbrechen1 | |
|
Selten |
Magenschmerzen | |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig |
Asthenie3, Erschöpfung |
|
Gelegentlich |
Ödeme, periphere Ödeme | |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Anormale Leberfunktion |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Häufig |
Gesichtsröte |
|
Gelegentlich |
Ausschlag, Alopezie | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Gelegentlich |
Krämpfe in den Beinen |
|
selten |
Krämpfe in den Fingern | |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Häufig |
Schmerzen in den Brüsten |
|
Untersuchungen |
Häufig |
asymptomatischer Blutdruckabfall (systolisch >20mmHg, diastolisch >10 mmHg) |
|
Gelegentlich |
Bei Frauen mit Amenorrhö wurde während der ersten Monate nach Wiedereintritt normaler Monatsblutungen ein Rückgang der Hämoglobinwerte beobachtet. | |
|
Nicht bekannt |
erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte, anormaler Leberfunktionstest, |
auf, nehmen dann ab oder verschwinden. 3 % der Patienten brachen aufgrund von unerwünschten Wirkungen ihre Behandlung ab.
Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Cabergolin, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Überdosierung vor, doch die Beobachtungen aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass mit Symptomen infolge einer Überstimulation der Dopaminrezeptoren zu rechnen ist, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden, orthostatische Hypotonie, Blutdruckabfall, Verwirrtheit/Psychose oder Halluzinationen.
Wo es indiziert ist, müssen unterstützende Maßnahmen zur Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff und zur Blutdruckstabilisierung ergriffen werden. Darüber hinaus kann die Gabe von Dopaminantagonisten angebracht sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Prolaktinhemmer ATC-Code: G02C B03
Cabergolin ist ein synthetisches Ergotalkaloid und ein Ergolinderivat mit lang anhaltenden agonistischen Wirkungen am Dopaminrezeptor sowie prolaktinhemmenden Eigenschaften. Ein zentraler dopaminerger Effekt über die D2-Rezeptor-Stimulation erfordert höhere Dosen als die Verminderung der Prolaktinkonzentrationen im Serum.
Die prolaktinsenkende Wirkung ist dosisabhängig, setzt innerhalb von 3 Stunden ein und bleibt über 2-3 Wochen erhalten. Aufgrund der lang anhaltenden Wirkung genügt in der Regel eine einzige Dosis, um den Beginn der Milchsekretion zu stoppen. In der Behandlung der Hyperprolaktinämie kommt es üblicherweise innerhalb von 2-4 Wochen nach Erreichen der optimalen Dosis zu einer Normalisierung der Prolaktinspiegel im Serum. Die Prolaktinspiegel können mehrere Monate nach Beendigung der Therapie noch immer signifikant reduziert sein.
Bezüglich der endokrinen Wirkungen von Cabergolin, die nicht mit dem antiprolaktinämischen Effekt in Zusammenhang stehen, bestätigen die vorliegenden Daten aus Untersuchungen am Menschen die experimentellen Befunde aus Tierversuchen. Diese lassen erkennen, dass die Testsubstanz über eine sehr selektive Aktivität ohne Wirkung auf die basale Sekretion von anderen Hypophysenhormonen oder Kortisol verfügt.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Cabergolin, die nicht mit der therapeutischen Wirkung in Zusammenhang stehen, betreffen lediglich den Blutdruckabfall. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Cabergolin als Einzeldosis tritt gewöhnlich während der ersten 6 Stunden nach Wirkstoffeinnahme auf und hat sich sowohl hinsichtlich der maximalen Blutdruckabnahme als auch der Häufigkeit als dosisabhängig erwiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Cabergolin rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, die Spitzenkonzentration im Plasma wird innerhalb von 0,5-4 Stunden erreicht.
Nahrungsmittel scheinen keinen Einfluss auf die Resorption und Verfügbarkeit von Cabergolin zu besitzen.
Verteilung
/n-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Cabergolin bei Konzentrationen von 0,110 ng/ml zu 41-42 % an Plasmaproteine gebunden ist.
Biotransformation
Der wichtigste im Urin identifizierte Metabolit ist 6-Allyl-8ß-carboxy-Ergolin, der 4-6 % der Dosis ausmacht. Im Urin wurden 3 weitere Metaboliten nachgewiesen, deren Anteil insgesamt bei weniger als 3 % der Dosis liegt. Es wurde gezeigt, dass die Metaboliten hinsichtlich der Hemmung der Prolaktinsekretion in vitro wesentlich weniger wirksam sind als Cabergolin.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Cabergolin ist lang (63-68 Stunden bei gesunden Freiwilligen und 79-115 Stunden bei hyperprolaktinämischen Patienten).
Ausgehend von der Eliminationshalbwertszeit dürften nach 4 Wochen Steady-State-Bedingungen erreicht werden. Dies wurde durch die nach Applikation einer Einzeldosis (37 ± 8 pg/ml) sowie durch die nach einem 4-wöchigen Mehrfach-Dosierungsregime (101 ± 43 pg/ml) erreichten mittleren Spitzenspiegel im Plasma für eine Dosis von 0,5 mg Cabergolin bestätigt.
10 Tage nach der Anwendung werden ungefähr 18 % der Dosis im Urin und 72 % der Dosis in den Fäzes wiedergefunden. Bei 2-3 % der im Urin wiedergefunden Dosis handelt es sich um unverändertes Cabergolin.
Linearität/Nicht-Linearität
Das pharmakokinetische Profil verhält sich bis zu einer Dosis von 7 mg täglich linear.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei fast allen Befunden, die sich in einer Reihe von präklinischen Sicherheitsstudien ergeben haben, handelt es sich um Folgeerscheinungen des zentralen dopaminergen Effekts von Cabergolin oder der lang anhaltenden Hemmung der Prolaktinsekretion bei Spezies (Nagern), die gegenüber dem Menschen eine unterschiedliche spezifische hormonale Physiologie aufweisen.
Studien zur präklinischen Sicherheit mit Cabergolin deuten darauf hin, dass die Substanz bei Nagern und Affen eine große therapeutische Breite aufweist und kein teratogenes, mutagenes oder kanzerogenes Potential besitzt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Lactose
• Leucin
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!
Die Trocknungskapsel mit Silicagel darf nicht aus der Flasche entfernt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braune Glasflaschen (Typ III), die eine Trocknungskapsel mit Silicagel enthalten. Die braune Glasflasche ist mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Aluminiummembran sowie einem kindergesicherten HDPE-Deckel versehen. Umkarton.
Packungsgrößen 2, 8 und 30 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechen den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
65487.00.00
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
14.12.2006/20.10.2009
10.
STAND DER INFORMATION
April 2014
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
11.
Häufig bei Patienten, die wegen hyperprolaktinämischer Störungen behandelt werden; gelegentlich bei Patienten, die wegen Unterdrückung der Laktation behandelt werden
Sehr häufig bei Patienten, die wegen hyperprolaktinämischer Störungen behandelt werden; häufig bei Patienten, die wegen Unterdrückung der Laktation behandelt werden
Sehr häufig bei Patienten, die wegen hyperprolaktinämischer Störungen behandelt werden; gelegentlich bei Patienten, die wegen Unterdrückung der Laktation behandelt werden In Studien mit Frauen nach der Geburt (postpartal) wurde nach der Einnahme einer Einzeldosis von 1 mg Cabergolin in den folgenden Tagen (3-4 Tage) über einen niedrigen Blutdruck (systolisch > 20 mmHg und diastolisch > 10 mmHg) berichtet. Unerwünschte Wirkungen treten allgemein in den ersten zwei Wochen der Behnadlung