Cefixim-Ratiopharm 400 Mg Trinktabletten

Document: 23.10.2012 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefixim-ratiopharm^®400 mg Trinktabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 447,6 mg Cefixim 3 H₂O entsprechend 400 mg Cefixim.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Blassorange, längliche Tabletten mit Teilungsrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cefixim ist zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen geeignet, die durch Cefiximempfindliche Erreger verursacht werden:

- Infektionen der oberen und unteren Atemwege

- Infektionen im HNO-Bereich (z. B. Otitis media, Sinusitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis)

- Gallenwegsinfektionen

- Unkomplizierte akute und rezidivierende Harnwegsinfektionen einschließlich gonorrhoischer Urethritis.

Hinweis:

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken sollten mit Cefixim nicht behandelt werden, da Staphylokokken resistent sind.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden entweder als Ganzes mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen oder vor der Einnahme in reichlich Flüssigkeit aufgelöst und dann eingenommen.

rwachsene und Jugendliche:400 mg täglich in 1 oder 2 Einzeldosen.

Aus Dosierungsgründen werden für Kinder unter 12 Jahren geeignete flüssige orale Darreichungsformen mit dem Wirkstoff Cefixim empfohlen.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Verlauf der Infektion. Im Allgemeinen beträgt die Dauer einer antibiotischen Behandlung 5-10 Tage. Bei Streptokokkeninfektionen ist eine Mindesttherapie von 10 Tagen zur Vermeidung von Folgeerkrankungen zu beachten.

- Für unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege bei Frauen reicht eine Behandlungsdauer von 1-3 Tagen aus.

- Bei der Gonorrhoe ist in der Regel eine einmalige Gabe von 400 mg Cefixim ausreichend.

Bei älteren Patienten ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Bei niereninsuffizienten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min/1,73 m²wird eine Dosisanpassung im Sinne einer einmaligen Verabreichung von 200 mg/die empfohlen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefixim, andere Cephalosporine, Gelborange S oder einen der sonstigen Bestandteile. Bei Penicillinallergie mögliche Kreuzallergie beachten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte CefiximFrühgeborenen und Neugeborenen nicht verabreicht werden.

Bei Patienten mit schweren Magen- und Darmstörungen mit Erbrechen und Durchfällen sollte von der Behandlung mit Cefixim abgesehen werden, da eine ausreichende Absorption nicht gewährleistet ist (hier empfiehlt sich eine parenterale Therapie mit einem geeigneten Antibiotikum).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit allergischer Diathese oder Asthma ist bei der Anwendung von ß-Laktamantibiotika besondere Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis hin zur Anaphylaxie sowie schwere Hautreaktionen (Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) können nach Einnahme von Cefixim auftreten. Bei Auftreten dieser Nebenwirkungen muss die Behandlung mit Cefixim sofort abgebrochen werden und gegebenenfalls müssen geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Vorliegen schwerer Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) ist Cefixim mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

Bei schweren, anhaltenden Durchfällen ist die Diagnose einer antibiotikabedingten pseudomembranösen Kolitis in Erwägung zu ziehen. In einem solchen Fall ist Cefixim sofort abzusetzen und ein Erregernachweis sowie eine geeignete Therapie durchzuführen (z. B. Vancomycin p.o., 4-mal 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Langzeittherapie mit Cefixim in hoher Dosis sind Nieren-, Leberfunktions- und Blutbildkontrollen angezeigt.

Grundsätzlich ist, wie bei jeder längerdauernden Antibiotikatherapie, auf das vermehrte Wachstum nicht-empfindlicher Bakterien bzw. Pilze zu achten.

ei der Kombination von Cefixim mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum, Polymyxin B, Colistin, Viomycin bzw. hochdosierten Mitteln vom Typ der Schleifendiuretika (z. B. Furosemid) sollte die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Dies gilt besonders für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Cefixim und

- potentiell nephrotoxischen Substanzen (wie Aminoglykosid-Antibiotika, Colistin, Polymyxin, Viomycin) oder stark wirksamen Diuretika (wie Etacrynsäure oder Furosemid) ist mit erhöhtem Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu rechnen (siehe Abschnitt 4.4);

- dem Kalziumkanalblocker Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Cefixim um ca. 70 % erhöht.

In Einzelfällen wurden bei Patienten, die gleichzeitig Cefixim und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhielten, verlängerte Prothrombinzeiten mit und ohne Blutung berichtet, gegebenenfalls ist eine Kontrolle der Gerinnungsparameter angezeigt.

Bei Harnzuckerbestimmungen mit Reduktionsmethoden kann es zu falsch positiven Reaktionen kommen, nicht jedoch bei Einsatz von enzymatischen Methoden.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung von Cefixim ergaben, wird aus grundsätzlichen medizinischen Erwägungen empfohlen, die Anwendung von Cefixim in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft kritisch abzuwägen.

Cefixim ist placentagängig. Die Konzentrationen im Nabelschnurblut lagen, sofern überhaupt nachweisbar, höchstens in der Höhe der mütterlichen Serumkonzentration.

In der Muttermilch ließen sich keine Cefixim-Konzentrationen nachweisen. Dennoch sollten bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen Cefixim-ratiopharm^®400 mg Trinktablettenstillenden Müttern nicht verabreicht werden, bzw. empfiehlt sich während der Therapiedauer das Abpumpen und Verwerfen der Muttermilch.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8. Nebenwirkungen

a.) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden, insbesondere weicher Stuhl oder Durchfälle.

Zu den schweren Nebenwirkungen gehören schwere Hautreaktionen (Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Anaphylaxieund pseudomembranöse Kolitis.

Während der Therapie mit Cefixim kann es zu einem Anstieg der Harnstoff-, Kreatininkonzentration und/oder Leberenzyme im Serum kommen. Dieser bildet sich nach Absetzen von Cefixim zurück.

Bei einer Langzeittherapie mit Cefixim in hoher Dosis sollten Nieren-, Leberfunktions- und Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

b.) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Organklasse	Häufig (≥1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)	Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Superinfektion mit unempfindlichen Mikroorganismen, z.B. Hefepilze, Candida
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Eosinophilie	Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie; Blutgerinnungsstörungen, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Arzneimittelfieber, Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis hin zu einem lebensbedrohlichen Schock*	Serumkrankheitsähnliche Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Appetitlosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen	Schwindelgefühl	Vorübergehende Hyperaktivität	Krampfanfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	weicher Stuhlgang, Durchfall	Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen	Blähungen	Antibiotika-assozierte Dickdarmentzündung (z.B. pseudomembranöse Kolitis*)
Leber- und Gallenerkrankungen		reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) im Serum		Hepatitis und cholestatische Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautausschläge (Exantheme, Erytheme)	Juckreiz, Schleimhautentzündungen	Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			reversibler Anstieg der Serum-Harnstoffkonzentration	reversibler Anstieg der Serum- Kreatininkonzentration, interstitielle Nephritis

siehe c.)

Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

c.) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade, die auch bis zu einem anaphylaktischen Schock führen können, sowie schwere Hautreaktionen (Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) wurden nach Einnahme von Cefixim berichtet. In diesen Fällen muss die Behandlung mit Cefixim sofort abgebrochen werden und es müssen gegebenenfalls geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Treten während oder nach der Einnahme von Cefixim schwere, anhaltende Durchfälle auf, muss eine Antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Kolitis in Betracht gezogen werden. In einem solchen Fall ist Cefixim sofort abzusetzen und ein Erregernachweis sowie eine geeignete Therapie sind durchzuführen (z. B. Vancomycin p.o., 4-mal 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.9. Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Intoxikationen im strengen Sinne sind unbekannt.

b) Notfallmaßnahmen

Durch Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse können keine relevanten Substanzmengen aus dem Körper eliminiert werden.

Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks, einzuleiten.

Therapie des anaphylaktischen Schocks:

Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen Atemwege freihalten.

Medikamentöse Sofortmaßnahmen:

SOFORT:

Epinephrin (Adrenalin) i.v.

Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Epinephrin-Lösung (1 : 1000) auf 10 ml wird zunächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam injiziert (cave Herzrhythmusstörungen). Die Epinephrin-Gabe kann wiederholt werden.

DANACH:

Antihistaminika; Volumensubstitution i.v., z. B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolytlösung.

Anschließend:

Glukokortikoid i.v.

z. B. 250-1000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glukokortikoid-Gabe kann wiederholt werden.

Weitere Therapiemaßnahmen erwägen: z. B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation, Kalzium.

Adrenalin- und Glukokortikoid-Dosen bei Kindern entsprechend reduzieren. Den Patienten sorgfältig überwachen!

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefixim ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Oralcephalosporine.

ATC-Code: J01DD08

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefixim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefixim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefixim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefixim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-Betalaktamase-Bildung selektiert werden.

- Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefixim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation.

- Unzureichende Penetration von Cefixim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

- Durch Effluxpumpen kann Cefixim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefixim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefixim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	1 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	0,12 mg/l	> 0,12 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefixim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefixim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae°

Proteus mirabilis ^%

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii ^$

Enterobacter cloacae ^$

Escherichia coli ^{% &}

Klebsiella oxytoca ^%

Klebsiella pneumoniae ^%

Morganella morganii ^$

Serratia marcescens ^$°

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediär und –resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

^%Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

^&Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Cystitis beträgt die Resistenzrate < 10%, sonst 10%.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefixim wird dosisabhängig, aber nicht dosisproportional absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 40-50 % und wird durch Nahrungsaufnahme kaum beeinflusst.

Nach oraler Gabe von 400 mg Cefixim resultieren 3-4 h nach Applikation maximale Serumspiegel zwischen 2,5 und 4,9 µg/ml. Nach Gabe von 200 mg liegen die maximalen Serumspiegel zwischen 1,49 und 3,25 µg/ml.

Bei pädiatrischen Patienten (< 12 Jahre) führt eine Dosis von 4 mg Cefixim/kg KG zu einer Serumkonzentration von 1,8 µg/ml, eine Dosis von 8 mg/kg KG zu einer Serumkonzentration von 3,6 µg/ml.

Bei älteren Patienten sind die AUC-Werte (Fläche unter der Plasmaspiegel/Zeit-Kurve) nur wenig höher als bei jüngeren Patienten.

ie Serumeiweißbindung von Cefixim liegt bei ca. 65 %.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2-4 Stunden.

Innerhalb von 24 Stunden werden nach oraler Gabe von 200-400 mg Cefixim 10-20 % der Substanz unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach einmaliger oraler Gabe von 400 mg Cefixim resultieren Urinkonzentrationen, die die minimale Hemmkonzentration relevanter Keime über 24 h überschreiten.

In der Galle werden hohe Cefixim-Konzentrationen erreicht. Bei Patienten vor Cholezystektomie lagen sie 13-17 h nach zweitägiger Gabe von 2 x 200 mg/d im Mittel bei 199,3 µg/ml. Die biliäre Eliminationsrate von Cefixim liegt bei ca. 10 %.

Cefixim wurde außerdem in folgenden Flüssigkeiten bzw. Geweben nachgewiesen: Tonsillen, Lungengewebe, Mittelohrflüssigkeit, Nebenhöhlenschleimhaut, Sputum. Die Penetration von Cefixim in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Hinweise auf eine Metabolisierung von Cefixim ergaben sich nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefixim ist gering.

Die Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Applikation erbrachten substanzbedingte Effekte am Gastrointestinalsystem und den Nieren. Cefixim ist wie andere Cephalosporine als potentiell nephrotoxisch einzuschätzen.

Untersuchungen an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergeben. Einflüsse auf die Peri-Postnatalentwicklung und die Fertilität bei Ratten wurden nicht beobachtet.

Mehrere In-vitro und In-vivo-Mutagenitätstests verliefen negativ. Da keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential aus Mutagenitätstests und toxikologischen Langzeitstudien an Ratten vorliegen und Cefixim-ratiopharm^®400 mg Trinktablettenim Regelfall nicht über einen längeren Zeitraum angewendet werden, wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität mit Cefixim durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K30, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Erdbeeraroma FA 15757, Erdbeeraroma PV 4248, Saccharin-Calcium 3.5 H₂O, Gelborange S (E110)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC-Aluminium) zu 5, 7 und 10 Tabletten

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

50714.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.04.2005

10. STAND DER INFORMATION

September 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig