Cernevit
2929- 41 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 68573.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Nebivolol AWD 5 mg Tabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Tablette enthält 5 mg Nebivolol, entsprechend 5,45 mg Nebivololhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil: 85,96 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Tablette
Weiße, runde, beiderseitig konvexe Tablette mit Kreuzbruchkerbe und einem Durchmesser von etwa 9 mm.
Die Tablette kann in gleich große Viertel geteilt werden.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Chronische Herzinsuffizienz (CHF)
Behandlung der stabilen leichten und mittelschweren chronischen Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer Standardtherapie bei älteren Patienten 70 Jahren.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung:
Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Die Tablette kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
Hypertonie
Erwachsene
Die Dosis beträgt 1-mal täglich eine Tablette (5 mg Nebivolol), die vorzugsweise immer zur selben Tageszeit eingenommen werden sollte.
Der blutdrucksenkende Effekt tritt nach 1-2 Behandlungswochen in Erscheinung. Gelegentlich wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.
Kombination mit anderen Antihypertensiva
Betarezeptorenblocker können allein oder gemeinsam mit anderen Antihypertensiva angewendet werden. Bislang wurde ein zusätzlicher antihypertensiver Effekt nur beobachtet, wenn Nebivolol AWD 5 mg mit
12,5-25 mg Hydrochlorothiazid kombiniert wurde.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Daten zur Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder eingeschränkter Leberfunktion sind begrenzt. Daher ist die Anwendung von Nebivolol AWD 5 mg bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis auf 5 mg erhöht werden. In jedem Fall ist jedoch im Hinblick auf die begrenzten Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren besondere Vorsicht und eine engmaschige Überwachung dieser Patienten geboten.
Kinder und Jugendliche
Nebivolol AWD 5 mg wird nicht empfohlen für die Anwendung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Chronische Herzinsuffizienz (CHF)
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz muss mit einer schrittweisen Dosistitration eingeleitet werden, bis die optimale individuelle Erhaltungsdosis erreicht ist.
Die Patienten sollten eine stabile chronische Herzinsuffizienz ohne akute Dekompensation in den vorangehenden 6 Wochen aufweisen. Der behandelnde Arzt sollte über Erfahrungen in der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz verfügen.
Bei Patienten, die eine kardiovaskuläre Therapie mit Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmern und/oder Angiotensin-II-Antagonisten erhalten, muss die Dosierung dieser Arzneimittel während der letzten 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Nebivolol stabil eingestellt worden sein.
Die initiale Dosistitration sollte gemäß folgendem Schema schrittweise in 1 bis 2-wöchigen Intervallen erfolgen und sich daran ausrichten, wie die Dosierung vom Patienten vertragen wird: einmal täglich 1,25 mg Nebivolol, die auf einmal täglich 2,5 mg Nebivolol, dann auf einmal täglich 5 mg und schließlich auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt einmal täglich 10 mg Nebivolol.
Sowohl die Einleitung der Behandlung als auch jede Dosiserhöhung sollten unter mindestens zweistündiger Überwachung durch einen erfahrenen Arzt erfolgen, um zu gewährleisten, dass der klinische Zustand (insbesondere im Hinblick auf Blutdruck, Herzfrequenz, Erregungsleitungsstörungen und Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) stabil bleibt.
Das Auftreten von Nebenwirkungen kann dazu führen, dass nicht alle Patienten mit der empfohlenen Höchstdosis behandelt werden können. Falls erforderlich, kann eine bereits erreichte Dosis auch schrittweise reduziert und dann in geeigneter Form erneut eingestellt werden.
Während der Titrationsphase wird im Fall einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Unverträglichkeit zunächst eine Reduktion der Nebivolol-Dosis oder, wenn nötig, ein sofortiges Absetzen des Präparates empfohlen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block)
Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist in der Regel eine Langzeitbehandlung.
Die Behandlung mit Nebivolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen kann. Ist ein Absetzen der Behandlung erforderlich, sollte die Dosis schrittweise durch Halbieren in wöchentlichen Abständen reduziert werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich, da die Auftitration bis zur maximal verträglichen Dosis individuell vorgenommen wird. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (Serumkreatinin ≥ 250 µmol/l). Daher wird die Anwendung von Nebivolol bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Daten zur Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind begrenzt. Daher ist die Anwendung von Nebivolol AWD 5 mg bei diesen Patienten kontraindiziert.
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, da die Auftitration bis zur maximal verträglichen Dosis individuell vorgenommen wird.
Kinder und Jugendliche
Nebivolol wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
FI 4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Leberinsuffizienz oder Leberfunktionseinschränkung.
- Akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock oder Episoden einer dekompensierten Herzinsuffizienz, die eine intravenöse positiv inotrope Therapie erfordern.
- Sick-Sinus-Syndrom, einschließlich sinuatrialem Block
- AV-Block 2. und 3. Grades (ohne Herzschrittmacher)
- schwere Asthma bronchiale und schwere chronische obstruktive Atemwegserkrankung
- unbehandeltes Phäochromozytom
- metabolische Azidose
- Bradykardie (Herzfrequenz < 60 Schläge/min vor Beginn der Behandlung)
- Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg)
- schwere periphere Durchblutungsstörungen.
- Kombination mit Floctafenin und Sultoprid (siehe auch Abschnitt 4.5)
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Siehe auch Abschnitt 4.8.
Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten allgemein für Betarezeptorenblocker.
Anästhesie
Die Fortführung der Beta-Blockade verringert das Risiko für Herzrhythmusstörungen während der Narkoseeinleitung und der Intubation. Wird die Beta-Blockade in der präoperativen Phase unterbrochen, sollte der Betarezeptorenblocker mindestens 24 Stunden im Voraus abgesetzt werden.
Besondere Vorsicht ist bei Anästhetika, wie Cyclopropan, Äther oder Trichlorethylen mit kardiodepressiver Wirkung geboten. Vor vagalen Reaktionen kann der Patient durch die intravenöse Gabe von Atropin geschützt werden.
Herz und Gefäße
Im Allgemeinen sollten Betarezeptorenblocker bei Patienten mit unbehandelter Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, bevor deren Zustand stabilisiert ist.
Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sollte die Behandlung mit einem Betarezeptorenblocker schrittweise, d.h. über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, beendet werden. Bei Bedarf sollte zeitgleich eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
Betarezeptorenblocker können eine Bradykardie hervorrufen: wenn der Ruhepuls unter 50-55 Schläge pro Minute abfällt und/oder der Patient Symptome bemerkt, die auf eine Bradykardie hindeuten, sollte die Dosis reduziert werden.
Betarezeptorenblocker sollten vorsichtig angewendet werden:
- bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (M. Raynaud oder Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens), da es zu einer Verschlechterung dieser Erkrankungen kommen kann;
- bei Patienten mit einem AV-Block 1. Grades, wegen der negativen Wirkung der Betarezeptorenblocker auf die Überleitungszeit;
- bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina aufgrund der fehlenden Antagonisierung der durch Alpharezeptoren vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien: Betarezeptorenblocker können zu einer Zunahme von Häufigkeit und Dauer der Angina-pectoris-Anfälle führen.
Die Kombination von Nebivolol mit Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ, mit Klasse-I-Antiarrhythmika und mit zentral wirkenden Antihypertensiva wird generell nicht empfohlen; siehe auch Abschnitt 4.5.
Stoffwechsel und Hormonsystem
Nebivolol beeinflusst den Blutzuckerspiegel bei Diabetikern nicht. Trotzdem ist bei Diabetikern Vorsicht geboten, da Nebivolol bestimmte Anzeichen einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen) maskieren kann.
Betarezeptorenblocker können tachykarde Symptome einer Hyperthyreose maskieren. Ein abruptes Absetzen kann zu einer Verstärkung der Symptome führen.
Atemwege
Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen sollten Betarezeptorenblocker vorsichtig angewendet werden, da die Konstriktion der Atemwege verstärkt werden kann.
Sonstige
Patienten mit Psoriasis in der Anamnese sollten Betarezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Abwägung einnehmen.
Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen.
Betarezeptorenblocker können reduzierten Tränenfluss verursachen.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Die Einleitung der Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol erfordert eine regelmäßige Überwachung. Bezüglich der Dosierung und der Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2. Die Behandlung darf ohne zwingende Indikation nicht abrupt beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen:
Floctafenin (NSAID): Betarezeptorenblocker können die kompensierende kardiovaskuläre Wirkung, verbunden mit Hypotonie oder Schock, hervorgerufen durch Floctafenin, hemmen.
Sultoprin (Antipsychotikum): Nebivolol AWD sollte nicht zusammen mit Sultoprin verabreicht werden aufgrund eines erhöhten Risikos einer ventrikulären Arrythmie.
Kombinationen, die nicht empfohlen werden:
Klasse-I-Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): die Wirkung auf die AV-Überleitungszeit kann potenziert, die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Calciumantagonisten vom Verapamil-/Diltiazem-Typ: negative Wirkung auf die Kontraktilität und die AV-Überleitung. Die intravenöse Gabe von Verapamil bei Patienten, die mit Betarezeptorenblocker behandelt werden, kann eine ausgeprägte Hypotonie und eine AV-Blockierung auslösen (siehe Abschnitt 4.4).
Zentral wirkende Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): die gleichzeitige Anwendung von zentral wirkenden Antihypertensiva kann durch die Verminderung des zentralen Sympathikotonus (Abnahme der Herzfrequenz und des Schlagvolumens, Vasodilatation) zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein abruptes Absetzen, insbesondere vor Beendigung einer Behandlung mit Betarezeptorenblockern, erhöht die Gefahr einer "Rebound-Hypertonie”.
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern:
Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron): die Wirkung auf die AV-Überleitungszeit kann potenziert werden.
Halogenierte Inhalationsanästhetika: die gleichzeitige Anwendung von Betarezeptorenblockern und Anästhetika kann Reflextachykardien abschwächen und dadurch das Risiko für eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Ein abruptes Absetzen einer Behandlung mit Betarezeptorenblockern ist grundsätzlich zu vermeiden. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Nebivolol AWD 5 mg einnimmt.
Insulin und orale Antidiabetika: obwohl Nebivolol den Blutzucker nicht beeinflusst, kann die gleichzeitige Anwendung bestimmte Symptome einer Hypoglykämie maskieren (Palpitationen, Tachykardie).
Baclofen (antispastisches Mittel), Amifostin (antineoplastischer Zusatz): Gemeinsame Anwendung mit Antihypertensiva führt wahrscheinlich zu einem Blutdruckabfall, daher sollte die Dosis von Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.
Mefloquin (Arzneimittel gegen Malaria):Theoretisch kann eine gleichzeitige Gabe mit β-adrenergen Blockern zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.
Kombinationen, die abzuwägen sind:
Digitalisglykoside: die gleichzeitige Anwendung kann zu einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen. Klinische Studien mit Nebivolol erbrachten keinen Hinweis auf eine entsprechende Wechselwirkung. Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin.
Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Hypotonie erhöhen; eine Erhöhung des Risikos für eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (tricyclische Antidepressiva, Barbiturate und Phenothiazine), organische Nitrate sowie andere Antihypertensiva: die gleichzeitige Anwendung kann die blutdrucksenkende Wirkung des Betarezeptorenblockers verstärken (additive Wirkung).
Nicht-steroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR): haben keinen Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol. Bitte beachten Sie, dass geringe tägliche antithrombotische Dosen von Acetylsalicylsäure (z.B. 50 oder 100 mg) bedenkenlos mit Nebivolol AWD verabreicht werden können.
Sympathomimetika: die gleichzeitige Anwendung kann die Wirkungen von Betarezeptorenblockern aufheben. Beta-adrenerge Wirkstoffe können zu einer ungehinderten alpha-adrenergen Wirkung von Sympathomimetika führen, die sowohl alpha- als auch betaadrenerg wirken (Risiko von Bluthochdruck, schwerer Bradykardie und Herzblock).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da das Isoenzym CYP2D6 am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die dieses Enzym hemmen, insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Chinidin, Terbinafin, Bupropion, Chloroquin und Levomepromazin zu erhöhten Plasmaspiegeln von Nebivolol führen, was mit einem erhöhten Risiko für überschießende Bradykardien und weitere Nebenwirkungen einhergeht.
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin erhöhte die Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol.
Wird Nebivolol AWD 5 mg zu einer Mahlzeit und ein Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen, können beide Therapeutika zusammen verordnet werden.
Die Kombination von Nebivolol und Nicardipin führte zu einer leichten Erhöhung der Plasmaspiegel beider Arzneimittel, ohne dass sich hierdurch die klinische Wirkung änderte. Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid beeinflusste die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Nebivolol beeinflusst nicht die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung in der Schwangerschaft
Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die schädigende Auswirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Fetus bzw. das Neugeborene haben können. Allgemein vermindern Betarezeptorenblocker die plazentare Durchblutung, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Fruchttod, Fehlgeburten oder vorzeitigen Wehen in Zusammenhang gebracht wurde. Beim Fetus und beim Neugeborenen können Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Wenn eine Behandlung mit einem Betarezeptorenblocker erforderlich ist, sollten beta1-selektive Rezeptorenblocker bevorzugt werden.
Nebivolol sollte nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Nebivolol für notwendig erachtet wird, müssen der utero-plazentare Blutfluss und das fetale Wachstum überwacht werden. Bei schädlichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fetus ist eine alternative Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Mit Symptomen einer Hypoglykämie und Bradykardie ist in der Regel in den ersten 3 Lebenstagen zu rechnen.
Anwendung in der Stillzeit
Tierversuche haben gezeigt, dass Nebivolol in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Verbindungen wie Nebivolol und seine aktiven Metabolite, treten, wenngleich in unterschiedlichem Ausmaß, in die Muttermilch über. Daher wird das Stillen während der Behandlung mit Nebivolol nicht empfohlen.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol die psychomotorische Funktion nicht beeinflusst. Manche Patienten nehmen Nebenwirkungen wahr (siehe 4.8 "Nebenwirkungen"), die meist auf der Absenkung des Blutdrucks beruhen (Benommenheit, Ohnmacht). Sollten derartige Nebenwirkungen auftreten, müssen diese Patienten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist. Diese Nebenwirkungen treten meist nach Beginn der Behandlung oder Dosissteigerung auf.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen werden aufgrund der Unterschiede zwischen den zu Grunde liegenden Erkrankungen für Hypertonie und chronische Herzinsuffizienz getrennt angegeben.
Hypertonie
Die beobachteten Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, angegeben:
|
Organklassen |
Häufig (1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100) |
Sehr selten (<1/10.000) |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Albträume; Depression |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien |
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Ohnmacht / Synkope |
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Augenerkrankungen |
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Sehstörungen |
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Herzerkrankungen |
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Bradykardie, Herzinsuffizienz, Verzögerung der AV- Überleitung/ AV-Block |
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Gefäßerkrankungen |
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Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe |
Bronchospasmus |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Obstipation, Übelkeit, Durchfall |
Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
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Pruritus, erythematöser Hautausschlag |
Angioneuroti-sches Ödem, Verschlech-terung einer Psoriasis |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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Impotenz |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Müdigkeit, Ödeme |
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Über die folgenden Nebenwirkungen wurde ebenfalls im Zusammenhang mit einigen Betarezeptorenblockern berichtet: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrtheit, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Phänomen, trockene Augen und oculomukokutane Toxizität vom Practolol-Typ.
Betarezeptorenblocker können reduzierten Tränenfluss verursachen.
Chronische Herzinsuffizienz
Zu Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz liegen Daten aus einer placebokontrollierten klinischen Studie vor, in der 1067 Patienten Nebivolol und 1061 Patienten ein Placebo einnahmen. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 Nebivolol-Patienten (42,1%) gegenüber 334 Placebo-Patienten (31,5%) über Nebenwirkungen mit einem zumindest möglichen Kausalzusammenhang. Die am häufigsten von den Nebivolol-Patienten angegebenen Nebenwirkungen waren Bradykardie und Schwindel, die bei jeweils ca. 11% der Patienten auftraten. Die entsprechenden Häufigkeiten bei den Placebo-Patienten betrugen ca. 2% bzw. 7%.
Die folgenden Häufigkeiten wurden für (zumindest potentiell Arzneimittel-bedingte) Nebenwirkungen angegeben, die als spezifisch bedeutsam für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz angesehen werden:
- Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 5,8% der Nebivolol-Patienten und bei 5,2% der Placebo-Patienten auf.
- Eine orthostatische Hypotonie wurde von 2,1% der Nebivolol-Patienten und von 1,0% der Placebo-Patienten angegeben.
- Zu einer Arzneimittel-Unverträglichkeit kam es bei 1,6% der Nebivolol-Patienten verglichen mit 0,8% der Placebo-Patienten.
- Ein AV-Block 1. Grades trat bei 1,4% der Nebivolol-Patienten und bei 0,9% der Placebo-Patienten auf.
- Über Ödeme der unteren Extremitäten wurde von 1,0% der Nebivolol-Patienten und von 0,2% der Placebo-Patienten berichtet.
FO 4.9 Überdosierung
Es liegen keine Daten zu Überdosierungen von Nebivolol AWD 5 mg vor.
Symptome
Symptome einer Überdosierung von Betablockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute Herzinsuffizienz.
Therapie
Im Fall einer Überdosierung oder einer Überempfindlichkeit sollte der Patient auf einer Intensivstation engmaschig überwacht und behandelt werden. Der Blutzucker-Spiegel sollte kontrolliert werden. Die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt vorhandenen Wirkstoffresten kann durch eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Eine künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock sind mit Plasma/Plasmaexpandern und bei Bedarf mit Katecholaminen zu behandeln. Die betablockierende Wirkung kann durch die langsame intravenöse Verabreichung von Isoprenalinhydrochlorid in einer Einleitungsdosis von ca. 5 μg/Minute oder Dobutamin in einer Einleitungsdosis von 2,5 μg/Minute antagonisiert werden, bis der erwünschte Effekt erreicht wird. In therapieresistenten Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden. Wenn diese Maßnahmen ebenfalls nicht zum Erfolg führen, ist die intravenöse Gabe von Glucagon in einer Dosis von 50-100 μg/kg zu erwägen. Bei Bedarf kann die Injektion innerhalb einer Stunde wiederholt werden, woran sich gegebenenfalls eine kontinuierliche intravenöse Infusion von 70 μg/kg/h Glucagon anschließt. In Extremfällen einer therapieresistenten Bradykardie kann ein Schrittmacher eingesetzt werden.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv.
ATC-Code: C07AB12
Nebivolol ist ein Racemat von zwei Enantiomeren, SRRR-Nebivolol (oder
D-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder L-Nebivolol). Es vereint zwei pharmakologische Wirkungen:
- Nebivolol ist ein kompetitiver und selektiver Betarezeptorenblocker: diese Wirkung wird dem SRRR-Enatiomer (D-Enantiomer) zugeschrieben.
- Aufgrund einer Wechselwirkung mit dem L-Arginin/NO-Stoffwechselweg besitzt es schwache vasodilatierende Eigenschaften.
Einmalige und wiederholte Gaben von Nebivolol senken die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und unter Belastung, und zwar sowohl bei normotensiven Probanden als auch bei hypertensiven Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt während einer Langzeitbehandlung erhalten. In therapeutischen Dosen besitzt Nebivolol keine alpha-antagonistische Wirkung.
Sowohl während akuter als auch während chronischer Behandlung hypertensiver Patienten mit Nebivolol ist der systemische Gefäßwiderstand vermindert. Trotz einer Senkung der Herzfrequenz kann die Abnahme des Herz-Zeit-Volumens durch ein erhöhtes Schlagvolumen begrenzt werden. Die klinische Relevanz dieser im Vergleich zu anderen Beta1-Rezeptorantagonisten erkennbaren hämodynamischen Wirkunterschiede wurde noch nicht vollständig aufgeklärt.
Bei hypertensiven Patienten steigert Nebivolol die NO-vermittelte Gefäßantwort auf Acetylcholin (ACh), die bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion vermindert ist.
In einer placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditäts-Studie wurde Nebivolol an 2128 Patienten ( 70 Jahre; Altersmedian 75,2 Jahre) mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne Einschränkung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (mittlere LVEF: 36 ± 12,3%, mit folgender Verteilung: LVEF unter 35% bei 56% der Patienten, LVEF zwischen 35% und 45% bei 25% der Patienten und LVEF über 45% bei 19% der Patienten) untersucht; der Untersuchungszeitraum betrug im Mittel 20 Monate. In dieser Studie verlängerte Nebivolol, zusätzlich zu einer Standardtherapie gegeben, die Zeit bis zum Auftreten von Todesfällen oder Krankenhauseinweisungen aufgrund von kardiovaskulären Ereignissen (primärer Endpunkt der Wirksamkeit) signifikant: die relative Risikoreduktion betrug 14% (absolute Reduktion: 4,2%). Diese Risikominderung trat nach 6 Behandlungsmonaten ein und blieb über die gesamte Behandlungsdauer erhalten (Median der Behandlungsdauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war unabhängig von Alter, Geschlecht oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion der Studienteilnehmer. Der therapeutische Nutzen im Hinblick auf Todesfälle jeder Ursache erreichte im Vergleich zu Placebo nicht das statistische Signifikanzniveau (absolute Reduktion: 2,3%).
Bei den mit Nebivolol behandelten Patienten wurde eine Senkung der Rate plötzlicher Todesfälle beobachtet (4,1% vs. 6,6%, relative Senkung um 38%).
In-vitro- und in-vivo-Experimente an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol keine intrinsische sympathomimetische Aktivität aufweist.
In-vitro- und in-vivo-Experimente an Tieren haben gezeigt, dass Nebivolol keine membranstabilisierende Wirkung besitzt.
Bei gesunden Freiwilligen hat Nebivolol keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Belastbarkeit oder die Ausdauer.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nebivolol ist ein lipophiler, cardioselektiver Betarezeptorenblockerohne ISA or Membran-stabilisierende Eigenschaften (L-Enantiomer). Es weist zudem einen Stickoxid-vermittelnden Vasodilatationseffekt auf (D-Enantiomer).
Resorption
Beide Nebivolol-Enantiomere werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die Resorption von Nebivolol wird durch Nahrung nicht beeinflusst; Nebivolol kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon gegeben werden.
Metabolisierung
Nebivolol wird in großem Umfang, z.T. zu aktiven Hydroxymetaboliten, metabolisiert. Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert; zusätzlich werden Glucuronide der Hydroxymetabolite gebildet. Der Metabolismus von Nebivolol durch aromatische Hydroxylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 12% und ist annähernd vollständig bei langsamen Metabolisierern. Im Steady-State und bei gleicher Dosierung ist die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Nebivolol bei langsamen Metabolisierern etwa 23-mal höher als bei schnellen Metabolisierern. Unter Berücksichtigung der Summe von unverändertem Wirkstoff und aktiven Metaboliten differieren die maximalen Plasmakonzentrationen um den Faktor 1,3 bis 1,4.
Aufgrund der unterschiedlichen Metabolisierungsraten sollte die Dosierung von Nebivolol AWD 5 mg stets den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden: langsame Metabolisierer benötigen daher unter Umständen niedrigere Dosen.
Des Weiteren sollte die Dosierung für Patienten über 65 Jahre, Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz angepasst werden (siehe abschnitt 4.2).
Bei schnellen Metabolisierern betragen die Eliminations-Halbwertszeiten der Nebivolol-Enantiomere im Durchschnitt 10 Stunden. Bei langsamen Metabolisierern sind sie 3-5-mal so lang. Bei schnellen Metabolisierern sind die Plasmaspiegel des RSSS-Enantiomers geringfügig höher als die des SRRR-Enantiomers. Bei langsamen Metabolisierern ist dieser Unterschied stärker ausgeprägt. Bei schnellen Metabolisierern betragen die Eliminations-Halbwertszeiten der Hydroxymetabolite beider Enantiomere durchschnittlich 24 Stunden und sind etwa doppelt so lang wie bei langsamen Metabolisierern.
Steady-State-Plasmaspiegel werden bei den meisten Menschen (schnelle Metabolisierer) für Nebivolol innerhalb von 24 Stunden und für die Hydroxymetabolite innerhalb einiger Tage erreicht.
Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird durch das Alter nicht beeinflusst.
Verteilung
Im Plasma werden beide Nebivolol-Enantiomere hauptsächlich an Albumin gebunden.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 98,1% für SRRR-Nebivolol und 97,9% für RSSS-Nebivolol.
Das Verteilungsvolumen beträgt zwischen 10,1 und 39,4 l/kg.
Ausscheidung
Eine Woche nach der Verabreichung sind 38% der Dosis mit dem Urin und 48% mit den Faeces ausgeschieden. Die Urinausscheidung von unverändertem Nebivolol macht weniger als 0,5% der Dosis aus.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Crospovidon Typ A
Poloxamer 188
Povidon K 30
Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Tabletten sind in Blisterpackungen von 10 abgepackt (PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blister).
Packungsgrößen mit 30, 50 und 100 Tabletten.
Musterpackung mit 10 Tabletten.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
AWD.pharma GmbH & Co. KG
Wasastraße 50
01445 Radebeul
Telefon: 0351 834 0
Telefax: 0351 834 2199
F5 8. Zulassungsnummer
68573.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
...
F11 11 Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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