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• 02.03.2016   Fachinformation (deutsch)
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin Amneal 250 mg Filmtabletten Clarithromycin Amneal 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENESETZUNG

Clarithromycin Amneal 250 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Clarithromycin Amneal 500 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „D" auf der einen und „62" auf der anderen Seite.

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „D" auf der einen und „63" auf der anderen Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Clarithromycin Amneal ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahre und älter.

Clarithromycin Amneal ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

•    Bakterielle Pharyngitis

•    Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

•    Akute bakterielle Sinusitis (nach adäquater Diagnose)

•    Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis

•    Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfektionen

•    In adäquater Kombination mit den entsprechenden antibakteriellen Therapieschemata und einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pylori bei erwachsenen Patienten mit durch Helicobacter pylori bedingten Ulzera (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Clarithromycin Amneal Filmtabletten richtet sich nach der Art und dem

Schweregrad der Infektion und ist in jedem Fall vom Arzt festzulegen.

Erwachsene und Jugendliche

•    Standarddosis: Die übliche Dosis ist 250 mg zweimal täglich (morgens und abends)

•    Hochdosierte Behandlung (bei schweren Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die Dosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.

Eradikation von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer Infektion mit Helicobacter pylori wird Clarithromycin Amneal in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich angewendet. Die nationalen Empfehlungen zur Eradikation von Helicobacter pylori sind zu beachten.

Kinder unter 12 Jahren

Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren wurden klinische Studien mit Clarithromycin Suspension für Kinder durchgeführt. Daher sollten Kinder unter 12 Jahren mit Clarithromycin Suspension für Kinder behandelt werden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Clarithromycin IV für Patienten unter 18 Jahren zu geben.

Kinder älter als 12 Jahre:

Die Dosierung entspricht der bei Erwachsenen.

Die allgemeine Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

Behandlungsdauer

Die Dauer der Behandlung mit Therapie mit Clarithromycin richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 14 Tage.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um die Hälfte reduziert werden, d. h. 250 mg einmal täglich oder bei schweren Infektionen 250 zweimal täglich. Die Behandlungsdauer sollte bei diesen Patienten 14 Tage nicht überschreiten..

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Clarithromycin Vorsicht angeraten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden. Clarithromycin Amneal kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, da dies zu einer QT-Verlängerung und zu Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies eine Ergot-Toxizität verursachen kann.

Clarithromycin sollte bei Patienten mit QT-Verlängerung oder ventrikulärer Tachykardie, einschließlich Torsades de pointes nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Clarithromycin sollte nicht zusammen mit HMG-CoA Reduktase-Hemmern (Statinen), die extensiv über CYP3A4 (Lovastatin oder Simvastatin) metabolisiert werden, verabreicht werden, da dies zu einer Erhöhung des Myophatie-Risikos, einschließlich Rhabdomyolyse-führt (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie angewendet werden (Risiko für Verlängerung des QT-Intervalls)

Clarithromycin sollte bei Patienten mit schweren Leberschäden und gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Clarithromycin sollte, wie andere starke CYP3A4-Hemmer auch, Patienten, die Colchicin einnehmen, nicht verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt sollte Clarithromycin schwangeren Frauen - vor allem während der ersten drei Schwangerschaftsmonate - nicht ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung verschreiben (siehe Abschnitt 4.6).

Clarithromycin sollte für dokumentierte Pharyngitis-Fälle mit beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A reserviert bleiben, in denen Beta-Laktame nicht verwendet werden können.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2). Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis Clarithromycin abhängig vom Schweregrad der Beeinträchtigung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte eine beeinträchtigte Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden.

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist bei der Anwendung von Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei Verabreichung von Clarithromycin bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Es liegen Berichte zu Fällen mit tödlichem Leberversagen vor (siehe Abschnitt 4.8).

Manche Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Patienten sind anzuhalten, die Behandlung abzubrechen und bei

Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Lebererkrankung, wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder Druckempfindlichkeit im Oberbauch, einen Arzt aufzusuchen.

Das Auftreten einer pseudomembranösen Colitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann, wurde nahezu bei allen Antibiotika, einschließlich Makroliden, berichtet. Im Zusammenhang mit der Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin, wurde über eine durch Clostridium difficile induzierte Diarrhö (CDAD) berichtet, deren Schweregrad von leichter Diarrhö bis zur letalen Colitis reichen kann. Eine Behandlung mit Antibiotika beeinflusst die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. Bei Auftreten von Diarrhö nach Anwendung von Antibiotika sollte bei allen Patienten eine CDAD in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamneseerhebung ist notwendig, da Berichte von CDAD-Fällen vorliegen, welche mehr als zwei Monate nach einer Antibiotika-Verabreichung auftraten. Daher sollte ungeachtet der Indikationsstellung ein Abbruch der Behandlung mit Clarithromycin erwogen, eine mikrobielle Untersuchung durchgeführt und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind zu vermeiden.

Wie andere Makrolide kann auch Clarithromycin bei Patienten mit Myasthenia gravis eine Exazerbation verursachen oder zur Verschlechterung des Zustandes führen. Daher sollte Clarithromycin bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden.

Nach der Markteinführung wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin vor allem bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz über eine Colchicin-Intoxikation berichtet.

Bei einigen dieser Patienten wurden Todesfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Verabreichung von Colchicin und Clarithromycin erforderlich, sollten Patienten auf klinische Symptome einer Colchicin-Intoxikation überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, vor allem mit Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten. Während und im Anschluss an die Behandlung sollten Gleichgewichtssinn und Hörfähigkeit kontrolliert werden.

Aufgrund des Risikos eines verlängerten QT-Intervalls sollte Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen, schwerer Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Bradykardie (< 50 bmp) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Zeit verlängernde Wirkung haben, mit Vorsicht angewendet werden. Clarithromycin sollte nicht bei Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener Verlängerung der QT-Zeit oder ventrikulären Arrhythmien in der Anamnese angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pneumonie: Angesichts der sich abzeichnenden Resistenzbildung von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist die Durchführung von Sensitivitätstests bei der Verschreibung von Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie wichtig. Bei nosokomialer Pneumonie sollte Clarithromycin zusammen mit weiteren geeigneten Antibiotika verabreicht werden.

Haut- und Weichteilinfektionen leichten bis mittelschweren Schweregrades: Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide resistent gegen Makrolide sein können. Aus diesem Grund ist die Durchführung von Sensitivitätstests von Bedeutung. Falls Betalaktam-Antibiotika nicht eingesetzt werden können (z. B. aufgrund einer Allergie), stellen anderen Antibiotika, wie Clindamycin, eventuell das Arzneimittel der ersten Wahl dar. Derzeit wird Makroliden nur eine Rolle bei einigen Haut- und Weichteilinfektionen, wie beispielsweise bei durch Corynebacterium minutissimum verursachten, Akne vulgaris und Erysipel sowie in Fällen, in denen kein Penicillin eingesetzt werden kann, zugeschrieben.

Bei Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Anaphylaxie, StevensJohnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, sollte die Behandlung mit Clarithromycin sofort abgebrochen und dringend eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Clarithromycin sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das CYP3A4-Enzym induzieren, nur mit Vorsicht verwendet werden. Besonders bei Patienten unter Behandlung mit einem CYP3A4-Substrat (wie Carbamazepin) mit begrenztem therapeutischen Index und/oder das hochgradig durch dieses Enzym metabolisiert wird, sollte Clarithromycin nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine):_Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der gleichzeitigen Verordnung von Clarithromycin mit anderen Statinen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Clarithromycin und Statinen behandelt werden, wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Patienten sollten daher auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermeiden lässt, sollten die Statine in der niedrigsten möglichen Dosis verabreicht werden. Die Anwendung eines Statins, das nicht durch CYP3A metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5)

Orale Antidiabetika/Insulin: Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann eine beträchtliche Hypoglykämie verursachen. Eine sorgfältige Kontrolle des Blutzuckerspiegels wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Warfarin besteht die Gefahr schwerwiegender Blutungen und eines drastischen Anstiegs der International Normalised Ratio (INR) sowie einer Verlängerung der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). Unter gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin und oralen Antikoagulanzien sollten die INR und Prothrombinzeit häufig kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann eine beträchtliche Hypoglykämie verursachen.

Eine Clarithromycin-Therapie bei H.-pylori-Infektionen kann zur Selektion arzneimittelresistenter Organismen führen.

Längerfristige Anwendung von Clarithromycin, wie auch anderer Antibiotika, kann zu einer Superinfektion mit resistenten Bakterien und Pilzen führen. Im Fall einer Superinfektion muss eine geeignete Therapie begonnen werden.

Patienten mit Hypersensitivität gegen Lincomycin oder Clindamycin könnten auch überempfindlich gegen Clarithromycin reagieren. Daher ist bei der Verordnung von Clarithromycin für solche Patienten Vorsicht erforderlich.

Die Möglichkeit einer auftretenden Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen MakrolidAntibiotika, ebenso wie Lincomycin und Clindamycin, muss berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund der Möglichkeit von schweren Arzneimittelwechselwirkungen streng kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin und Cisaprid wurde über eine Erhöhung der Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu einer QT-Verlängerung und Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade-de-pointes-Tachykardie, führen.

Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Berichten zufolge kam es unter Makroliden zu einer Veränderung des Metabolismus von Terfenadin und in der Folge zu erhöhten Spiegeln von Terfenadin, was gelegentlich mit QT-Verlängerung und Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade-de-pointes-Tachykardie, in Zusammenhang gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie bei 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei-bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des sauren Metaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls, was aber keine klinisch nachweisbaren Auswirkungen hatte.

Ähnliche Wirkungen wurden unter gleichzeitiger Verabreichung mit Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Berichte nach der Markteinführung weisen darauf hin, dass die Kombinationstherapie mit Clarithromycin und Ergotamin sowie mit Clarithromycin und Dihydroergotamin mit akuter Ergotamintoxizität, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, einhergeht. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin nehmen deren Plasmakonzentrationen zu, wodurch das Risiko für Myophatie einschließlich Rhabdomyolyse zunimmt. In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Patienten, die diese Statine zusammen mit Clarithromycin eingenommen haben, berichtet. Wenn eine Behandlung mit Clarithromycin nicht umgangen werden kann, muss die Behandlung mit Lovastatin oder Simvastatin für die Dauer der Behandlung unterbrochen werden.

Bei der gleichzeitigen Verordnung von Clarithromycin und Statinen ist Vorsicht geboten. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermeiden lässt, sollten die Statine in der niedrigsten möglichen Dosis verabreicht werden. Die Anwendung eines Statins, das nicht durch CYP3A metabolisiert wird (z. B. Fluvastatin), ist in Erwägung zu ziehen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Wirkstoffe, die CYP3A induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können zu einer verstärkten Metabolisierung von Clarithromycin führen. Dieses kann zu subtherapeutischen Clarithromycinspiegeln und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann eine Beobachtung der Plasmaspiegel von Wirkstoffen, die CYP3A induzieren, nötig sein, da deren Konzentrationen durch die Clarithromycin-induzierte Hemmung von CYP3A ansteigen können (vergleiche ebenso die entsprechenden Fachinformationen für die angewendeten CYP3A4-Inhibitoren). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einem Anstieg bzw. Abfall der jeweiligen Serumspiegel, was zu einem erhöhten Risiko einer Uveitis führte.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Konzentration von Clarithromycin in der Zirkulation beeinflussen. Eine Anpassung der Dosierung von Clarithromycin oder eine alternative Behandlung ist gegebenenfalls erforderlich.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wohingegen die Plasmaspiegel des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten - 14-OHClarithromycin - erhöht werden. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycin-Exposition wurde durch Etravirin verringert, während die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin zunahm. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegen den Mycobacterium avium Komplex (MAC) besitzt, kann die Gesamtaktivität gegen diese Keime beeinträchtigt sein, weshalb für die Behandlung von MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden sollten.

Fluconazol

Durch die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol 200 mg täglich mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich wurden bei 21 gesunden Probanden die mittlere Minimalkonzentration von Clarithromycin im Steady-state (Cmin) um 33 % und die Fläche unter der Kurve (AUC) um 18 % erhöht. Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Dosisanpassung von Clarithromycin ist nicht notwendig.

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit Antimykotika der Klasse der Azole (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol) erhöht das Risiko für Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades des Pointes, Asystolie).

Ritonavir

In einer Pharmakokinetikstudie mit gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir (200 mg alle 8 Stunden) wurde die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg alle 12 Stunden) deutlich gehemmt, wodurch sich die Werte für Cmax, Cmin und AUC um 31 %, 182 %und 77 % erhöhten. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten war nahezu komplett gehemmt. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min sollte die Clarithromycin Dosis um 50 %, bei einer Kreatinin Clearance von <30 ml/min um 75 %reduziert werden. Clarithromycin-Dosen von über 1 g/Tag sollten nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion erwogen werden, bei denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV-Protease-Hemmern, einschließlich Atazanavir und Saquinavir (siehe Abschnitt unten „Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen“), verabreicht wird.

Die Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin - einem bekannten CYP3A-Hemmer - und Arzneimitteln, die primär über CYP3A verstoffwechselt werden, kann unter Umständen zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen wie auch der unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann. Clarithromycin ist bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche ein bekanntes Substrat für das Enzym CYP3A sind, mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder das Substrat sehr stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, sind gegebenenfalls Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, und - sofern möglich - die Serumkonzentrationen der Arzneimittel, die primär über CYP3A verstoffwechselt werden, zu überwachen.

Von den folgenden Arzneimitteln bzw. Arzneimittelklassen ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie durch dasselbe CYP3Aisoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotaminalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin siehe Abschnitt 4.4), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin.

Zu Arzneimitteln mit Wechselwirkungen aufgrund ähnlicher Mechanismen, die von anderen Isoenzymen innerhalb des Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt werden, gehören Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Torsades de pointes bei Patienten berichtet, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung kontrolliert werden. Unter Behandlung mit Clarithromycin sollten die Serumkonzentrationen von Chinidin und Disopyramid überwacht werden.

Nach der Markteinführung wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid, Fälle von Hypoglykämie berichtet. Deshalb sollten die Blutzuckerspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Nach gemeinsamer Anwendung von Clarithromycin mit Insulin und anderen Antidiabetika wurde das Auftreten von Hypoglykämie beschrieben.

Der Mechanismus für dieses Phänomen ist bisher noch nicht völlig geklärt, könnte aber mit einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und einigen oralen Antidiabetika in Verbindung stehen. Bei gesunden Personen erhöhte die Anwendung von Clarithromycin 250 mg zweimal täglich für zwei Tage die Plasmaspiegel von Glibenclamid (Einzeldosis von 0,875 mg) um das 1,3-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung von P-Glykoprotein in der Darmwand.

Bei bestimmten oralen Antidiabetika, wie z. B. Nateglinid und Repaglinid könnte die Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin eine Rolle spielen und bei gleichzeitiger Verabreichung Hypoglykämien verursachen. Eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerspiegel wird empfohlen.

Warfarin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin erhalten, kann die Nebenwirkungen von Warfarin verstärken. Die Prothrombinzeit dieser Patienten sollte häufig überwacht werden.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde gemeinsam mit Omeprazol (40 mg täglich) bei gesunden erwachsenen Probanden verabreicht. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Omeprazol wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin erhöht (Erhöhung der Cmax um 30 %, Anstieg der AUCo - 24 um 89 % und Verlängerung der ti/2um 34 %). Der durchschnittliche gastrische pH-Wert über 24 Stunden lag nach alleiniger Omeprazol-Verabreichung bei 5,2 und nach kombinierter Anwendung mit Clarithromycin bei 5,7.

Es gibt keine In-vivo-Daten am Menschen, die eine Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Zisprasidon. Da jedoch In-vitro-Daten zeigen, dass diese Arzneimittel CYP3A Substrate sein könnten, ist bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin Amneal und diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Eletripan sollte nicht gemeinsam mit CYP3A Inhibitoren wie Clarithromycin verabreicht werden.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führte zu einem mehr als 2-fachen Anstieg der Cmin Werte von Ciclosporin und Tacrolimus. Ähnliche Effekte sind auch für Sirolimus zu erwarten. Wird eine Behandlung mit Clarithromycin Amneal bei Patienten, die bereits einen dieser immunsuppressiven Wirkstoffe erhalten, begonnen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert und deren Dosierung bei Bedarf entsprechend reduziert werden. Wenn Clarithromycin Amneal bei diesen Patienten wieder abgesetzt wird, ist erneut eine engmaschige Kontrolle der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine entsprechende Dosisanpassung vornehmen zu können.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Diese Phosphodiesterase-Hemmer werden ganz oder teilweise durch CYP3A metabolisiert, wobei CYP3A durch gleichzeitig verabreichtes Clarithromycin gehemmt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führt vermutlich zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Phosphodiesterase-Hemmern. Eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien weisen darauf hin, dass es nach Verabreichung jedes dieser Arzneimittel in Kombination mit Clarithromycin zu einem mäßigen, aber statistisch signifikanten (p < 0,05) Anstieg der Konzentrationen von Theophyllin und Carbamazepin in der Zirkulation kam. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung für Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Populationsuntergruppe ohne CYP2D6 verlief der bekannte Metabolisierungsweg allerdings über CYP3A. In dieser Populationsuntergruppe führte die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration.

Bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern kann eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung in Anwesenheit von CYP3A-Hemmern, wie z. B. Clarithromycin, notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe um das 2,7-Fache und nach oraler Gabe um das 7Fache an. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden.

Wird während der Clarithromycintherapie auch Midazolam intravenös verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung angepasst werden kann. Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, deren Elimination nicht von CYP3A abhängig ist (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach Markteinführung wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam über Arzneimittelwechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrung) berichtet.

Eine Beobachtung des Patienten auf vermehrte pharmakologische Effekte im ZNS wird empfohlen.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykoside

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln und besonders mit Aminoglykosiden ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A sowie für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PGP). Clarithromycin und andere Makrolide hemmen bekannterweise CYP3A und PGP.

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von PGP und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer gesteigerten Exposition gegenüber Colchicin führen. Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicinintoxikation beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Digoxin ist vermutlich ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin ist ein bekannter Hemmer des Pgp. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Clarithromycin kann die Hemmung von Pgp zu einer erhöhten Digoxinexposition führen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung wurde bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, von erhöhten Digoxin-Serumkonzentrationen berichtet. Bei einigen Patienten wurden in der Marktüberwachung nach Zulassung klinische Symptome ähnlich einer Digoxinintoxikation festgestellt, einschließlich möglicherweise letaler Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin erhalten, sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die kombinierte orale Verabreichung von Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei erwachsenen HIV-Patienten kann eine verminderte Steady-state-Konzentration von Zidovudin zur Folge haben. Clarithromycin scheint die Resorption von gleichzeitig oral verabreichtem Zidovudin zu beeinträchtigen.

Diese Wechselwirkung kann durch eine gestaffelte Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin im Abstand von 4 Stunden weitgehend vermieden werden. Diese Wechselwirkung scheint bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen, die Clarithromycin-Suspension zusammen mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnahmen, nicht aufzutreten.

Bei Verabreichung von Clarithromycin als intravenöse Infusion ist das Auftreten dieser Wechselwirkung unwahrscheinlich.

Phenytoin und Valproat

Es gibt Spontanmeldungen und Publikationen über Wechselwirkungen von CYP3A-Hemmern, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, welche nach derzeitigem Kenntnisstand nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Phenytoin und Valproat).

Wenn diese Arzneimittel gemeinsam mit Clarithromycin verabreicht werden, empfiehlt sich die Bestimmung von Serumspiegeln. Erhöhte Serumkonzentrationen wurden berichtet

Bi-direktionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind CYP3A-Substrate und -Hemmer und es liegen Hinweise auf eine bi-direktionale Arzneimittelwechselwirkung vor. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) und Atazanavir (400 mg 1-mal täglich) führte zu einem 2fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70%igen Reduktion der 14-OH-Clarithromycinexposition mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycin-Dosis unter Verwendung einer entsprechenden Formulierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Clarithromycin-Dosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht zusammen mit Proteasehemmern verabreicht werden.

Calciumkanalblocker

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit Calciumkanalblockern, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) ist aufgrund des Hypotonie-Risikos Vorsicht geboten. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin aber auch die der Calciumkanalblocker kann durch Wechselwirkungen zunehmen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil erhielten.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind CYP3A-Substrate und -Hemmer und führen zu einer bi-direktionalen Arzneimittelwechselwirkung. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind CYP3A-Substrate und -Hemmer und es gibt Hinweise auf eine bi-direktionale Arzneimittelwechselwirkung. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2-mal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapsel, 1.200 mg 3-mal täglich) bei 12 gesunden Probanden resultierte in Steady-state-AUC und Cmax-Werten von Saquinavir, die um 177 % bzw. 187 % höher waren als unter alleiniger Gabe von Saquinavir. Die Werte für die AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als unter alleiniger Gabe von Clarithromycin. Werden beide Arzneimittel eine begrenzte Zeit in den untersuchten Dosierungen und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen, ist keine Dosisanpassung notwendig. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Hartgelatinekapseln.

Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir allein sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die unter Behandlung mit Saquinavir/Ritonavir zu beobachten sind.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin zur Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimenons bei mehr als 200 schwangeren Frauen ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten für eine beschränkte Anzahl von Schwangeren, die im ersten Trimenon mit Clarithromycin behandelt wurden, deuten auf ein mögliches erhöhtes Risiko für einen Abortus hin. Derzeit liegen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten vor.

Daten aus tierexperimentellen Studien wiesen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe unter Abschnitt 5.3). Aufgrund der abweichenden Ergebnisse von Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen können mögliche unerwünschte Wirkungen auf die embyofetal Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne sorgfältige Nutzen-Risikoabwägung nicht empfohlen.

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin zur Anwendung während der Stillzeit ist nicht nachgewiesen. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Daher können Diarrhoe und Pilzinfektionen der Schleimhäute beim gestillten Säugling auftreten, so dass es notwendig werden kann, das Stillen abzubrechen. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte berücksichtigt werden.

Bei der Behandlung sollte der Nutzen für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Säugling abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es sollte die Möglichkeit des Auftretens von Benommenheit, Drehschwindel, Verwirrung und Desorientiertheit berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten und üblichen unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Clarithromycintherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen sind abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Dysgeusie. Diese unerwünschten Wirkungen sind gewöhnlich leicht und decken sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika (siehe Abschnitt b in Abschnitt 4.8).

Hinsichtlich der Inzidenz dieser gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen gab es in klinischen Studien keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Patientenpopulation mit und ohne vorbestehenden mykobakteriellen Infektionen.

b. Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

Die nachstehende Tabelle bildet die unerwünschten Wirkungen ab, die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung nach der Markteinführung von Clarithromycin-Tabletten mit sofortiger Freisetzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, langsam freisetzenden Tabletten und Tabletten mit veränderter Freisetzung berichtet wurden.

Die Wirkungen, für die zumindest ein möglicher Kausalzusammenhang mit Clarithromycin besteht, werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (unerwünschte Wirkungen aus der Anwendung nach der Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (>1/1,000 bis < 1/100)	Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Cellulitis1, Candidiasis, Gastroenteritis2, Infektion3, Vaginalinfektion	Pseudomembranöse Kolitis, Erysipel, Erythrasma
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie4, Thrombozythamie3, Eosinophilie4	Agranulozytose, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktoide Reaktion1, Überempfindlichkeit	anaphylaktische Reaktionen, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Angst, Nervositat3, Kreischen3	Psychosen, Verwirrung, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzinationen, abnorme Träume
Erkrankungen des		Dysgeusie,	Bewusstlosigkeit1,	Krampfanfall,

Nervensystems		Kopfschmerzen, Geschmacksveränderung	Dyskinesie1, Schwindelgefühl, Somnolenz6, Zittern	Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesien
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Schwindel, Hörbeeinträchtigung, Tinnitus	Taubheit
Herzerkrankungen			Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, QT-Verlängerung8 im Elektrokardiogramm, Extrasystolen1, Palpitationen	Torsade de pointes7, Ventrikulare Tachykardie7
Gefäßerkrankungen		Vasodilation1		Blutung8
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Asthma1, Nasenbluten2, Lungenembolie1
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Diarrhö9, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Schmerzen im Abdominalbereich	Osophagitis1, gastroosophageale Refluxkrankheit2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, aufgetriebenes Abdomen4, Verstopfung, Mundtrockenheit, Ruktuation, Flatulenz	Akute Pankreatitis, Verfärbung der Zunge, Verfärbung der Zähne
Leber- und Gallenerkrankungen		Abnorme Leberfunktionswerte	Cholestase4, Hepatitis4, Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase4	Leberversagen10, hepatozellulärer Ikterus
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Hautausschlag, Hyperhidrose	Blasige Hautentzündung1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Hautausschlag3	Stevens-Johnson- Syndrom5, toxische epidermale Nekrolyse5, Arzneimittelausschk mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Muskelkrämpfe3, Muskel-Skelett- Steifigheit1, Myalgie2, Arthralgie	Rhabdomyolyse212, Myopathie
Erkrankungen der			Anstieg des	Nierenversagen,

¹    Nebenwirkungen nur bei Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung berichtet

²    Nebenwirkungen nur bei der Formulierung langsam freisetzende Tabletten berichtet

³    Nebenwirkungen nur bei der Formulierung Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet

⁴    Nebenwirkungen nur bei der Formulierung sofort freisetzende Tablette berichtet ^5,7,9,10 siehe Abschnitt a)

^6,8,11 siehe Abschnitt c)

c.    Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Gefäßpunktionsstelle und Entzündungen an der Injektionsstelle bei der intravenösen Darreichungsform von Carithromycin.

In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nach Markteinführung wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam über Arzneimittelwechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrung) berichtet. Eine Beobachtung des Patienten auf vermehrte pharmakologische Nebenwirkungen im ZNS wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

In seltenen Fällen wurde über Clarithromycin-ER-Tabletten im Stuhl berichtet; viele dieser Fälle traten bei Patienten mit anatomisch bedingten (einschließlich Ileostomie oder Colostomie) oder funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen bei verkürzter Magen-Darm-Passagezeit auf. In verschiedenen Berichten werden Tablettenrückstande im Zusammenhang mit Diarrhö beschrieben. Es wird empfohlen, dass Patienten, bei denen Tablettenrückstände im Stuhl gefunden werden, auf eine andere Darreichungsform von Clarithromycin (z. B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden, wenn sich der Zustand des Patienten nicht bessert.

Besondere Patientengruppe: unerwünschte Wirkungen bei immunkompromittierten Patienten (siehe Abschnitt e)

d.    Kinder und Jugendliche

Klinische Studien mit pädiatrischer Clarithromycin-Suspension wurden bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher sollte bei Kindern unter 12 Jahren pädiatrische Clarithromycin-Suspension verwendet werden. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Empfehlung eines Dosierungsschemas zur Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Clarithromycin bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren vor.

Erwartungsgemäß sind Häufigkeit, Typ und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern dieselben wie bei Erwachsenen.

e. Andere besondere Patientengruppen

Immunkompromittierte Patienten

Bei AIDS-Kranken und anderen immunkompromittierten Patienten, die aufgrund mykobakterieller Infektionen langfristig mit höheren Dosen von Clarithromycin behandelt wurden, war es häufig schwierig, möglicherweise in Zusammenhang mit der Verabreichung von Clarithromycin stehende unerwünschte Ereignisse von den zugrundeliegenden Anzeichen der durch das humane Immunschwäche-Virus (HIV) bedingten Erkrankung oder interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.

Bei Erwachsenen waren die von Patienten am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter einer Gesamttagesdosis von 1.000 mg und 2.000 mg Clarithromycin: Übelkeit, Erbrechen, Dysgeusie, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Hautausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Anstieg der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere mit geringer Häufigkeit vorkommende Ereignisse waren Dyspnoe, Insomnie und Mundtrockenheit. Die Inzidenzen waren bei Patienten, die mit 1.000 mg und

2.000 mg behandelt worden waren, vergleichbar, aber bei mit 4.000 mg Clarithromycin behandelten Patienten im Allgemeinen etwa 3- bis 4-mal höher.

Bei diesen immunkompromittierten Patienten wurde eine Beurteilung der Laborwerte nur für extrem hohe oder niedrige Laborwerte durchgeführt, d. h. von der Untergrenze bzw. Obergrenze des jeweiligen Tests sehr stark abweichende Werte. Auf Basis dieser Kriterien wiesen etwa 2 % bis 3 % dieser Patienten, die 1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin täglich erhielten, sehr stark erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel auf sowie abnorme Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Ein geringerer Prozentsatz an Patienten in diesen zwei Dosisgruppen wies ebenfalls erhöhte Harnstoff-StickstoffSpiegel auf. Die Häufigkeit abnormer Werte bei allen Parametern außer Leukozyten war bei Patienten, die täglich 4.000 mg erhielten, geringfügig höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichten zufolge sind nach Anwendung großer Mengen von Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Ein Patient mit bipolaren Störungen in der Vorgeschichte, der 8 Gramm Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte einen veränderten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Therapie einer Intoxikation

Es gibt kein spezielles Antidot bei Überdosierung. Die Clarithromycin-Serumspiegel können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht reduziert werden.

Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung stehen, sollten unverzüglich mit Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Ähnlich wie bei anderen Makroliden ist nicht zu erwarten, dass die Clarithromycin-Serumspiegel durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse spürbar reduziert werden können.

Schwere akute allergische Reaktionen, wie z. B. anaphylaktischer Schock, können in sehr seltenen Fällen auftreten. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Behandlung mit Clarithromycin Amneal abgebrochen und sofort entsprechende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

ATC Klassifizierung:

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide ATC-Code: J01FA09

Wirkmechanismus

Clarithromycin, ein semi-synthetisches Derivat von Erythromycin, entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit empfindlicher Bakterien und hemmt die Proteinsynthese. Es zeigt eine starke Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Erregern. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) von Clarithromycin sind generell um das Doppelte niedriger als die von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin zeigt ebenfalls antimikrobielle Aktivität. Die MHKs dieses Metaboliten sind gleich oder um das 2-Fache höher als die der Stammsubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae, bei dem der 14-Hydroxy-Metabolit doppelt so aktiv ist wie die Stammsubstanz.

PK/PD Korrelation

Clarithromycin verteilt sich gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten. Wegen der guten Gewebegängigkeit sind die intrazellulären Konzentrationen höher als die Serumkonzentrationen.

Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter zur Voraussage der Makrolid-Wirkung sind nicht abschließend definiert. Die Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (T/MIC) korreliert vielleicht am besten mit der Wirksamkeit von Clarithromycin. Da jedoch die Konzentration von Clarithromycin in Repirationsgeweben und im Flüssigkeitsfilm der Lunge höher liegt als die im Plasma, können Parameter, die auf Plasmakonzentrationen beruhen, zu einer fehlerhaften Voraussage der Ansprechrate bei Atemwegsinfektionen führen.

Resistenzmechanismus

Resistenzmechanismen gegen Makrolid-Antibiotika umfassen Veränderungen der Bindungsstelle des Antibiotikums oder beruhen auf einer Modifikation und/oder dem aktiven Efflux des Antibiotikums. Eine Resistenz kann durch Chromosomen oder Plasmide übertragen oder induziert werden oder konstitutiv vorhanden sein. Makrolid-resistente Bakterien produzieren Enzyme, die zu einer Methylierung des residuellen Adenins an der ribosomalen RNA führen und somit die Bindung des Antibiotikums an das Ribosom hemmen. Makrolid-resistente Erreger sind aufgrund der Methylierung der ribosomalen Bindungsstelle generell gegen Lincosamide und Streptogramin B kreuzresistent. Clarithromycin gehört zudem auch zu den starken Induktoren dieses Enzyms. Zudem verfügen Makrolide über eine bakteriostatische Wirkung, indem sie die Peptidyltransferase der Ribosomen hemmen.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin. Methicillin-resistente Staphylokokken und Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae sind gegenüber Makroliden wie Clarithromycin resistent.

Breakpoints (Grenzwerte)

Die folgenden MHK-Grenzwerte zur Unterscheidung zwischen empfindlichen und resistenten Erregern wurden vom European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing vorgeschlagen (EUCAST 2010-04-27, Version 1.1):

*Artenbezogene Grenzwerte (S</R>)

Nicht artenbezogene GrenzwerteA S</R>

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

Staphylococcus

Enterococcus

Streptococcus A,B,C,G

S.pneumoniae

Andere Sstreptococci

H.influenzae

M.catarr-halis

N.gonorrhoeae

N.meningitidis

Gram-negative Anaerobe

Gram-positive Anaerobe

ClarithromycinBC

RD

1/2

--

0.25/ 0.5

0.25/ 0.5

IE

1/32D

0.25/ 0.5

IE

A.    Nicht artenbezogene Grenzwerte wurden im wesentlichen auf der Grundlage von PK/PD Daten bestimmt und sind unabhängig von MHK Verteilungen spezifischer Arten. Sie sollten nur für Arten angewandt werden, die nicht in der Tabelle oder in den Fußnoten aufgeführt sind.

Jedoch sind pharmakodynamische Daten zur Berechnung nicht artenbezogener Grenzwerte für Makrolide, Lincosamine und Streptogramine nicht zuverlässig, daher IE.

B.    Erythromycin kann benutzt werden, um die Empfindlichkeit der aufgelisteten Bakterien gegenüber den anderen Makroliden (Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin) zu bestimmen.

C.    Clarithromycin wird zur Eradikation von H. pylori eingesetzt (MHK <0.25 mg/L für Isolate des Wildtyps)

D.    Die Korrelation zwischen dem MHK von H. influenzae bei Makroliden und der klinischen Wirksamkeit ist gering. Daher wurden die Grenzwerte für Makrolide und verwandte Antibiotika verwendet, um den H. influenzae Wildtyp als intermediär empfindlich zu kategorisieren.

Clarithromycin wird zur Eradikation von H. pylori eingesetzt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) von <0.25 ug/ml wurde vom Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) als empfindlicher Grenzwert festgelegt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenzraten kann bei einzelnen Spezies je nach geographischer Region und im Lauf der Zeit variieren, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Soweit erforderlich, ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die örtliche Resistenz so weit fortgeschritten ist, dass der Nutzen des Arzneimittels zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich ist.

Im allgemeinen empfindliche Spezies Aerobe, grampositive Mikroorganismen

Streptococcus Gruppe F

Corynebacterium diphtheriae

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen

Bordetella pertusis_

Moraxella catarrhalis

*Arten, für die die Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen wurde ( wenn empfindlich)

+ Arten, für die in einem oder mehreren Teilen/Ländern oder Regionen der EU eine hohe Resistenzrate (d.h größer als 50%) beobachtet wurde

§ Grenzwerte für Makrolide and verwandte Antibiotika wurden herangezogen, um den Wildtyp H. influenza als intermediär empfindlich zu kategorisieren

Zusätzliche Angaben

Empfindlichkeit und Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegen Clarithromycin kann mittels Testung mit Erythromycin beurteilt werden.

Der Großteil der klinischen Erfahrung aus kontrollierten, randomisierten klinischen Studien zeigt, dass mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, z. B. Amoxicillin oder Metronidazol und z. B. Omeprazol (in der zugelassenen Dosierung) für sieben Tage eine Eradikationsrate für H. pylori von mehr als 80 % bei Patienten mit Gastroduodenalulzera erzielt werden konnte. Erwartungsgemäß wurden bei Patienten mit Metronidazol-resistenten Isolaten von H. pylori vor Behandlungsbeginn signifikant geringere Eradikationsraten erzielt. Daher sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylori lokale Informationen zur Prävalenz einer Resistenz und lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Außerdem sollte bei Patienten mit anhaltender Infektion die mögliche Entwicklung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegen ein Antibiotikum bei der Wahl einer neuerlichen Therapie berücksichtigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt - vor allem im Jejunum - resorbiert, unterliegt aber nach oraler Verabreichung einem starken First-Pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg Clarithromycin-Amneal-Tablette liegt bei etwa 50 %. Nahrung führt zu einer leichten Verzögerung der Resorption, hat aber keine Auswirkungen auf den Grad der Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin-Amneal-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin gegen einen Abbau durch die Magensäure ziemlich resistent. Maximale Plasmakonzentrationen von 1 bis 2 pg/ml wurden bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin beobachtet. Nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin betrug die Plasmaspitzenkonzentration 2,8 pg/ml.

Nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Plasmaspitzenkonzentrationen von 0,6 pg/ml. Ein Steady-State wird innerhalb von zwei Tagen Verabreichung erreicht.

Verteilung

Clarithromycin geht schnell in die verschiedenen Kompartimente über, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200 bis 400 Liter. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die die zirkulierenden Wirkstoffspiegel um ein Mehrfaches übersteigen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin dringt auch in die Magenschleimhaut ein.

Bei therapeutischen Konzentrationen ist Clarithromycin zu 70 % an Plasmaproteine gebunden. Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird rasch und vollständig in der Leber metabolisiert unter Einbeziehung des P450-cytochromen-Systems. Es werden drei Metabolite beschrieben: N-Demethyl-Clarithromycin, Decladinosyl-Clarithromycin und 14-Hydroxy-Clraithromycin.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen nicht-linear. Die Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich von zwei bis vier Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf fünf Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt bei fünf bis sechs Stunden nach Verabreichung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich.

Ungefähr 20 - 40 % von Clarithromycin werden als aktive Substanz unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung erhöht sich dieser Prozentsatz. Weitere 10 -15 % werden im Urin als 14-Hydroxy-Metabolit ausgeschieden. Der Rest wird über die Faeces ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz steigt die Plasmakonzentration von Clarithromycin an, falls die Dosis nicht reduziert wird.

Die Plasma-Clearance insgesamt liegt nach Schätzungen bei ca. 700 ml/min (11,7 ml/s) bei einer renalen Clearance von ca. 170 ml/min (2,8 ml/s).

Spezielle Patientenpopulationen

Beeinträchtigte Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

In vierwöchigen Tierstudien wurde gezeigt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Zeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; bei Hunden und Affen traten dort innerhalb von 14 Tagen Schädigungen auf. Die Plasmaspiegel, die mit dieser Toxizität korrelierten, sind nicht im Detail bekannt, aber die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) waren deutlich höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Zu den weiteren betroffenen Geweben zählten auch der Magen, die Thymusdrüse und andere lymphatische Gewebe sowie die Nieren. Bei nahezu therapeutischen Dosen wurden nur bei Hunden Bindehautrötung und Tränenfluss beobachtet. Bei einer Dosis von 400 mg/kg/Tag zeigten einige Hunde und Affen Korneatrübungen und/oder -ödeme.

Bei In-vitro- und In-vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine genotoxischen Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Verabreichung von Clarithromycin in Dosen, die um das 2-Fache über der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v.) und um das 10-Fache über der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) lagen, zu einem erhöhten Auftreten von spontanem Abort führte. Diese Dosen waren auch mit einer Toxizität für die Muttertiere verbunden. Bei Studien an Ratten wurde generell keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei zwei Studien wurden jedoch kardiovaskuläre Missbildungen bei Ratten, die mit 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, festgestellt. Bei Mäusen traten bei Dosen, die um das 70-Fache höher waren als die klinische Dosis, Gaumenspalten in unterschiedlicher Inzidenz (3 bis 30 %) auf.

Clarithromycin wurde in der Milch von laktierenden Tieren nachgewiesen.

Bei drei Tage alten Mäusen und Ratten betrugen die LD50-Werte etwa die Hälfte jener bei erwachsenen Tieren. Junge Tiere zeigten ein ähnliches Toxizitätsprofil wie erwachsene Tiere, allerdings wurde in einigen Studien bei neonatalen Ratten eine erhöhte Nephrotoxizität beschrieben. Geringfügige Verminderungen der Erythrozyten-, Blutplättchen- und Leukozytenzahl wurden bei jungen Tieren ebenfalls beobachtet.

Clarithromycin wurde nicht auf Kanzerogenität untersucht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Povidon (K-30)

Filmüberzug Hypromellose Propylenglykol Titandioxid (E 171)

Hyprolose Vanillin Sorbinsäure Eisenoxid gelb (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVdC/Aluminium-Blister Packungsgrößen:

Clarithromycin Amneal 250 mg Filmtabletten: Packungen mit 10 (N1), 12 (N2) und 20 (N3) Filmtabletten.

Clarithromycin Amneal 500 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 (N2) und 20 (N3) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irland

Mitvertrieb:

Amneal Deutschland GmbH Oppelner Straße 5 82194 Gröbenzell

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

Clarithromycin Amneal 250 mg Filmtabletten: 70958.00.00 Clarithromycin Amneal 500 mg Filmtabletten: 70959.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 17.10.2012

10.    STAND DER INFORMATION

März 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig