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• 02.03.2016   Fachinformation (deutsch)
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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70958.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Clarithromycin Pfizer 250 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „D" auf der einen und „62" auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin Pfizer ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• Bakterielle Pharyngitis

• Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie

• Akute bakterielle Sinusitis (nach adäquater Diagnose)

• Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis

• Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfektionen

• In adäquater Kombination mit den entsprechenden antibakteriellen Therapieschemata und einem einschlägigen Ulkus-Therapeutikum zur Eradikation von Helicobacter pyloribei erwachsenen Patienten mit durch Helicobacter pyloribedingten Ulzera (siehe Abschnitt 4.2).

Die offizielle Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Jugendliche

• Standarddosis: Die übliche Dosis ist 250 mg zweimal täglich (morgens und abends).

• Hochdosierte Behandlung (bei schweren Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die Dosis auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.

Eradikation von Helicobacter pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit gastroduodenalen Ulzera aufgrund einer Infektion mit Helicobacter pyloriwird Clarithromycin in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich angewendet. Die nationalen Empfehlungen zur Eradikation von Helicobacter pylorisind zu beachten.

Kinder bis zu einem Alter von 12 Jahren

Die empfohlene Dosis ist 7,5 mg/kg zweimal täglich (morgens und abends).

Körpergewicht: Dosis:

30 bis 40 kg 250 mg zweimal täglich

Clarithromycin Pfizer in Form von Tabletten ist für Kinder bis zu 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 30 kg nicht geeignet. Für diese Patienten stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.

Behandlungsdauer

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 14 Tage.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisanpassungen sind normalerweise nicht erforderlich außer bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (< 0,5 ml/s)). Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Gesamttagesdosis um die Hälfte reduziert werden. Die Behandlungsdauer sollte bei diesen Patienten

14 Tage nicht überschreiten.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Clarithromycin Vorsicht angeraten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden. Clarithromycin Pfizer kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Clarithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Clarithromycin, andere Makrolid-Antibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Clarithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

• Clarithromycin und Ergot-Derivate dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gemeinsame Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin. Bei Patienten, die Cisaprid, Pimozid und Terfenadin zusammen mit Clarithromycin verabreicht erhielten, wurden erhöhte Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe beschrieben. Dies könnte zu einer QT-Verlängerung und zu Herzarrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gleichzeitige Gabe mit Simvastatin ist kontraindiziert.

• Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie angewendet werden (Verlängerung des QT-Intervalls, siehe Abschnitt 4.4).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Clarithromycin sollte für die Behandlung von Pharyngitiden vorbehalten bleiben, wenn diese dokumentiert durch Gruppe A Beta-hämolitische Streptokokken hervorgerufen wurden und eine Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika nicht erfolgen kann.

• Clarithromycin wird primär über die Leber ausgeschieden. Daher sollte Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden, vor allem bei solchen mit zusätzlich eingeschränkter Nierenfunktion.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis von Clarithromycin entsprechend dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer Nierenfunktionseinschränkung berücksichtigt werden.

• Eine Therapie mit Clarithromycin bei H. pylorikann zur Selektionierung von resistenten Keimen führen.

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Lincomycin oder Clindamycin können auch gegen Clarithromycin überempfindlich sein. Daher ist bei der Verschreibung von Clarithromycin Pfizer bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

• Eine längere oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu einer Superinfektion mit nicht empfindlichen Bakterien oder Pilzen führen. Falls es zu einer Superinfektion kommt, sollte Clarithromycin abgesetzt und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

• Es besteht die Möglichkeit der Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika, wie auch Lincomycin und Clindamycin.

• In Verbindung mit der Anwendung von Breitspektrumantibiotika wurde über das Auftreten von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Es ist daher wichtig, eine solche Diagnose bei Patienten zu berücksichtigen, die unter oder nach einer Therapie mit Clarithromycin Pfizer eine schwere Diarrhoe entwickeln.

• Wie auch für andere Makrolide bekannt, kann Clarithromycin eine Exazerbation oder Verstärkung von Myasthenia gravis verursachen und sollte daher bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht eingesetzt werden.

• Aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte Clarithromycin bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen oder einer Anamnese mit ventrikulärer Arrhythmie, schwerer Herzinsuffizienz, nicht kompensierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie,

Bradykardie (< 50 Schläge/min) oder bei gemeinsamer Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden. Clarithromycin Pfizer darf bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

• Die Anwendung von Clarithromycin ist mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn ein Patient eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel erhält, das bekanntermaßen ein CYP3A4-Substrat ist; dies gilt vor allem dann, wenn der Patient mit einem CYP3A4-Substrat behandelt wird, das einen engen therapeutischen Index aufweist (wie etwa Carbamazepin) und/oder zum Großteil durch dieses Enzym metabolisiert wird. In solchen Fällen sollte Clarithromycin nur bei zwingender Indikation eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Clarithromycin hemmt die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und kann so die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

• Es gibt Berichte nach der Markteinführung über eine Colchicintoxizität bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin. Diese betreffen vor allem ältere Patienten, insbesondere mit Niereninsuffizienz. Bei einigen dieser Patienten wurden auch Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.5).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund der Möglichkeit von schweren Arzneimittelwechselwirkungen streng kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Terfenadin und Astemizol.

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin erhöht. Erhöhte Konzentrationen dieser Arzneimittel können zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien, vor allem zu Torsades de pointes führen.
Eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin Pfizer und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ergotamin/Dihydroergotamin

Berichte nach der Markteinführung zeigen, dass die gemeinsame Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Ergot-Toxizität in Verbindung stehen kann, die sich in Form von Vasospasmen und Ischämien in den Gliedmaßen und anderen Geweben einschließlich des zentralen Nervensystems manifestieren kann. Eine gemeinsame Anwendung von Clarithromycin Pfizer mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Clarithromycin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Daher können starke Inhibitoren dieses Enzyms die Metabolisierung von Clarithromycin hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentration von Clarithromycin führt.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol) erhöht das Risiko für eine Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades des pointes, Herzstillstand).

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol täglich und 500 mg Clarithromycin zweimal täglich bei 21 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State-Konzentration (C_min) von Clarithromycin um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 18 %. Die Steady-State-Konzentration des aktiven Metaboliten 14-(R)-Hydroxy-Clarithromycin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst.

Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir (200 mg dreimal täglich) wurde die Metabolisierung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gehemmt, wobei sich die Werte für C_max, C_minund AUC um 31 %, 182 % bzw.77 % erhöhten. Die Bildung des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten war nahezu vollständig gehemmt. Eine generelle Dosisreduktion ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich, die Tagesdosis von Clarithromycin sollte aber 1 g nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min (0,5 bis 1 ml/s) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 %, bei einer Kreatinin Clearance von < 30 ml/min

(< 0,5 ml/s) um 75 % reduziert werden.

Arzneimittel, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können die Metabolisierung von Clarithromycin erhöhen. Dies kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von Clarithromycin und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu einer Zunahme der Serumspiegel von Rifabutin und einer Abnahme der Serumspiegel von Clarithromycin, was eine Erhöhung des Risikos einer Uveitis zur Folge hat.

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und dem CYP3A4 induzierenden Efavirenz wurden die AUC von Clarithromycin um 39 % reduziert und die seines aktiven 14-OH-Hydroxymetaboliten um 34 % erhöht.

Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

Clarithromycin ist ein Hemmer des Stoffwechselenzyms CYP3A4 und des Transportproteins P-Glykoprotein. Der Grad der Hemmung mit unterschiedlichen CYP3A4-Substraten ist schwer vorhersagbar. Daher sollte Clarithromycin Pfizer nicht während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 sind, angewendet werden, sofern die Plasmaspiegel, die therapeutische Wirkung oder die auftretenden Nebenwirkungen der CYP3A4-Substrate nicht engmaschig überwacht werden können. Eine Dosisreduktion kann hier notwendig sein.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Hemmer werden, zumindest teilweise, durch CYP3A metabolisiert, und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann so zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber dem Phosphodiesterase-Hemmer führen. Eine Reduktion der Dosis von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin in Erwägung gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können

Fälle von Torsades de pointes wurden bei Patienten beschrieben, bei denen Clarithromycin gleichzeitig mit Chinidin oder Disopyramid angewendet wurde. Solche Kombinationen sollten daher vermieden werden oder die Plasmaspiegel von Chinidin oder Disopyramid sollten engmaschig überwacht werden, um eine entsprechende Dosisanpassung zu gestatten.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Clarithromycin hemmt die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktasehemmer, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führt. Rhabdomyolyse in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen wurde in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit Clarithromycin und Simvastatin oder Lovastatin behandelt wurden. Clarithromycin kann eine ähnliche Wechselwirkung mit Atorvastatin und eine schwächere Wechselwirkung mit Cerivastatin bedingen. Wenn daher eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten angezeigt ist, die eine Behandlung mit Statinen (z. B. Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin) erhalten, sollte die Therapie mit diesen Statinen für die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin unterbrochen werden.

Tolterodin

Tolterodin wird primär über die 2D6-Isoform des Cytochroms P450 (CYP2D6) verstoffwechselt. In einer Untergruppe der Bevölkerung ohne CYP2D6 wurde jedoch die Verstoffwechslung über CYP3A nachgewiesen.

In dieser Untergruppe führt die CYP3A-Hemmung zu signifikant höheren Tolterodin- Serumkonzentrationen. Bei solchen CYP2D6-Langsam-Metabolisierern kann eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung notwendig sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A-Inhibitor, wie z.B. Clarithromycin, gegeben wird.

Benzodiazepine

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (250 mg zweimal täglich) erhöhte sich die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Anwendung und um das 7-fache nach Einnahme von Midazolam. Eine gleichzeitige orale Gabe von Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Wird Midazolam intravenös gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung möglich zu machen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei anderen Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, vor allem bei Triazolam, aber auch bei Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Omeprazol

Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol und Clarithromycin bei der Therapie zur Eradikation von Helicobacter pyloriwurde die AUC von Omeprazol um 89 % erhöht, wobei aber die Änderung des mittleren Magensäure-pH Wertes von 5,2 (bei alleiniger Gabe von Omeprazol) auf 5,7 (bei Gabe von Omeprazol und Clarithromycin) als klinisch nicht relevant anzusehen ist.

Es gibt keine in vivo-Daten am Menschen, die eine Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletriptan, Halofantrin und Ziprasidon. Da jedoch in vitro-Daten zeigen, dass diese Arzneimittel CYP3A Substrate sein könnten, ist bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Eletripan sollte nicht gemeinsam mit CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin verabreicht werden.

Es gibt Veröffentlichungen und Spontanmeldungen über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin mit Ciclosporin, Tacrolimus, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol.

Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Clarithromycin und Ciclosporin oder Tacrolimus führte zu einem mehr als 2-fachen Anstieg der C_min-Werte von Ciclosporin und Tacrolimus. Ähnliche Effekte sind auch für Sirolimus zu erwarten. Wird eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits einen dieser immunsuppressiven Wirkstoffe erhalten, begonnen, müssen die Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert und deren Dosierung bei Bedarf entsprechend reduziert werden. Wenn Clarithromycin bei diesen Patienten wieder abgesetzt wird, ist erneut eine engmaschige Kontrolle der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erforderlich, um eine entsprechende Dosisanpassung vornehmen zu können.

Digoxin und andere durch P-Glykoprotein transportierte Wirkstoffe

Die Konzentration des PGP-Substrats Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin erhöht sein. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin begonnen oder beendet wird, sollten die Plasmaspiegel von Digoxin überwacht werden, da eine Dosisanpassung erforderlich sein könnte.

Antidiabetika

Nach gemeinsamer Anwendung von Clarithromycin mit Insulin und anderen Antidiabetika wurde das Auftreten von Hypoglykämie beschrieben.

Der Mechanismus für dieses Phänomen ist bisher noch nicht völlig geklärt, könnte

aber mit einer pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und einigen oralen Antidiabetika in Verbindung stehen. Bei gesunden Personen erhöhte die Anwendung von Clarithromycin 250 mg zweimal täglich für zwei Tage die Plasmaspiegel von Glibenclamid (Einzeldosis von 0,875 mg) um das

1,3-fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung von P-Glykoprotein in der Darmwand. In einer Studie an gesunden Freiwilligen erhöhte die Anwendung von Clarithromycin (250 mg zweimal täglich für 5 Tage) die Plasmaspiegel von Repaglinid (0,25 mg als Einzeldosis) um 40 %, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Enzyms CYP3A4 durch Clarithromycin.

Warfarin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin erhalten, kann zu einer Verstärkung der Wirkung von Warfarin führen. Die Prothrombinzeit sollte bei diesen Patienten häufig überwacht werden.

Theophyllin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Theophyllin erhalten, war mit einem Anstieg der Serumspiegel von Theophyllin und einer möglichen Theophyllin-Toxizität verbunden.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin bei erwachsenen HIV-infizierten Patienten können die Steady-State-Spiegel von Zidovudin vermindert sein. Dies lässt sich weitgehend vermeiden, wenn zwischen der Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin ein zeitlicher Abstand von ein bis zwei Stunden eingehalten wird. Bei Kindern wurden solche Reaktionen nicht beobachtet.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A4 und für den Effluxtransporter P-Glykopotein (PGP). Clarithromycin und andere Makrolide hemmen bekanntermaßen CYP3A4 und PGP. Wenn Clarithromycin und Colchicin gemeinsam angewendet werden, kann die Hemmung von PGP und/oder CYP3A4 durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition von Colchicin führen. Die Patienten sollten auf klinische Symptome einer Colchicin-Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Phenytoin and Valproat

Es gibt veröffentlichte und spontane Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, zu denen auch Clarithromycin zählt, mit Wirkstoffen, von denen nicht angenommen wird, dass sie von CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Phenytoin und Valproat. Eine Bestimmung der Serumspiegel solcher Wirkstoffe ist bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin empfehlenswert, da über erhöhte Konzentrationen berichtet wurde.

Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind beide sowohl CYP3A-Substrate als auch CYP3A-Inhibitoren und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung zwischen diesen Arzneimitteln. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycin-Exposition und einer 70 %igen Abnahme der

14(R)-Hydroxyclarithromycin-Exposition, verbunden mit einem Anstieg der AUC von Atazanavir um 28 %.

Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein.

Bei Vorliegen einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50 % reduziert werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Clarithromycin- Dosis um 75 % reduziert werden. Dies kann durch den Einsatz entsprechender Darreichungsformen geschehen, wie schnell freisetzende Tabletten, Sachets oder Suspensionen für Kinder (von denen vielleicht nicht alle auf dem Markt verfügbar sind).

Clarithromycin-Dosen von mehr als als 1.000 mg pro Tag sollten nicht gemeinsam mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.

Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind beide sowohl CYP3A-Substrate als auch CYP3A-Inhibitoren, was zu einer bidirektionalen Wechselwirkung führen kann. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen und Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin.

Patienten, die gleichzeitig mit Itraconazol und Clarithromycin behandelt werden, sollten daher sorgfältig auf Hinweise und Symptome überwacht werden, die auf eine verstärkte oder verlängerte pharmakologische Wirkung hinweisen.

Saquinavir

Clarithromycin und Saquinavir sind beide sowohl CYP3A-Substrate als auch CYP3A-Inhibitoren und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapseln, 1200 mg dreimal täglich) führte bei

12 gesunden Freiwilligen zu einer Fläche unter der Kurve im Sättigungszustand (AUC) und maximalen Konzentrationen (C_max) von Saquinavir, die 177 % und

187 % höher waren als bei der alleinigen Verabreichung von Saquinavir.

Die AUC und C_maxvon Clarithromycin waren etwa 40 % höher als bei alleiniger Gabe von Clarithromycin.

Eine Dosisanpassung ist nicht nötig, wenn beide Arzneimittel in der untersuchten Dosierung und galenischen Formulierung für eine begrenzte Zeit gemeinsam verabreicht werden.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln, bei denen Weichgelatinekapseln eingesetzt wurden, können nicht auf die Saquinavir Hartgelatinekapseln übertragen werden.

Untersuchungen über Wechselwirkungen von Arzneimitteln mit reinem Saquinavir können nicht auf die einer Kombination von Saquinavir mit Ritonavir übertragen werden. Wird Saquinavir gemeinsam mit Ritonavir verabreicht, sollte der potenzierende Effekt von Ritonavir auf Clarithromycin beachtet werden (vgl. oben „Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Clarithromycin während des ersten Trimenons bei mehr als 200 schwangeren Frauen ergaben keine eindeutigen Hinweise auf teratogene Effekte oder Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Daten für eine beschränkte Anzahl von Schwangeren, die im ersten Trimenon mit Clarithromycin behandelt wurden, deuten auf ein mögliches erhöhtes Risiko für einen Abortus hin. Derzeit liegen keine anderen relevanten epidemiologischen Daten vor.

Daten aus tierexperimentellen Studien wiesen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe unter Abschnitt 5.3). Das Risiko beim Menschen ist unbekannt. Clarithromycin Pfizer sollte bei schwangeren Frauen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in die Muttermilch über. Daher können Diarrhoe und Pilzinfektionen der Schleimhäute beim gestillten Säugling auftreten, so dass es notwendig werden kann, das Stillen abzubrechen. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte berücksichtigt werden. Bei der Behandlung sollte der Nutzen für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Säugling abgewogen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Ausübung dieser Tätigkeiten sollten mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit, Drehschwindel, Verwirrung und Desorientiertheit berücksichtigt werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die Clarithromycin einnahmen, waren Diarrhoe (3 %), Übelkeit (3 %), Geschmacksstörungen (3 %), Dyspepsie (2 %), Bauchschmerzen/Bauchbeschwerden (2 %) und Kopfschmerzen (2 %).

In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen wie folgt definiert:

Sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100, < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); selten ( 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Blutharnstoffstickstoffwerte (BUN)

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhte Serumkreatinin-spiegel, veränderte Leberfunktionswerte (erhöhte Transaminasewerte)

Sehr selten: Hypoglykämie wurde vor allem nach gleichzeitiger Verabreichung

mit Antidiabetika und Insulin beobachtet.

Herzerkrankungen

Sehr selten: QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsades de pointes

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: verminderte Leukozytenzahl

Sehr selten: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Veränderung des Geruchssinns

Sehr selten: Benommenheit, Drehschwindel, Parästhesie, Krampfanfälle

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus

Sehr selten: reversibler Hörverlust

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, Glossitis, reversible Zahn- und Zungenverfärbung und Geschmackveränderung, d. h. metallischer oder bitterer Geschmack

Sehr selten: Pankreatitis.Pseudomembranöse Kolitis wurde in sehr seltenen Fällen mit Clarithromycin beschrieben und kann im Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich sein.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Mundsoor

Wie mit anderen Antibiotika kann eine länger dauernde Anwendung zu einem Überwachsen mit nicht empfindlichen Erregern führen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen, die von Urtikaria und leichten Hautausschlägen bis zu Anaphylaxie reichen können.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, die normalerweise vorübergehend und reversibel sind, Hepatitis und Cholestase mit oder ohne Gelbsucht

Sehr selten: tödlich verlaufendes Leberversagen wurde vor allem bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder bei Anwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel beschrieben.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen

Sehr selten: Angst, Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Psychose, Desorientiertheit, Depersonalisation, schlechte Träume und Verwirrung

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über eine Colchicintoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Clarithromycin, vor allem bei älteren Patienten, insbesondere mit Niereninsuffizienz . Bei einigen dieser Patienten wurden auch Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Nach Einnahme von Clarithromycin Pfizer kam es in einigen Fällen zu Granulozytopenien, deren Symptomatik nach Absetzen des Arzneimittels abklang (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichten zufolge sind nach Anwendung großer Mengen von Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Überdosierungssymptome entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil. Ein Patient mit bipolaren Störungen in der Vorgeschichte, der 8 Gramm Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte einen veränderten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Therapie einer Intoxikation

Es gibt kein spezielles Antidot bei Überdosierung. Die Clarithromycin-Serumspiegel können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht reduziert werden.

Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung stehen, sollten mit Magenspülung und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Schwere akute allergische Reaktionen, wie z. B. anaphylaktischer Schock, können in sehr seltenen Fällen auftreten. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeits-reaktion muss die Behandlung mit Clarithromycin Pfizer abgebrochen und sofort entsprechende Maßnahmen eingeleitet werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkmechanismus

Clarithromycin, ein semi-synthetisches Derivat von Erythromycin, entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit empfindlicher Bakterien und hemmt die Proteinsynthese. Es zeigt eine starke Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Erregern. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) von Clarithromycin sind generell um das Doppelte niedriger als die von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin zeigt ebenfalls antimikrobielle Aktivität. Die MHKs dieses Metaboliten sind gleich oder um das 2-fache höher als die der Stammsubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae, bei dem der

14-Hydroxy-Metabolit doppelt so aktiv ist wie die Stammsubstanz.

PK/PD-Korrelation

Clarithromycin verteilt sich gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten. Wegen der guten Gewebegängigkeit sind die intrazellulären Konzentrationen höher als die Serumkonzentrationen.

Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter zur Voraussage der

Makrolid-Wirkung sind nicht abschließend definiert. Die Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (T/MIC) korreliert vielleicht am besten mit der Wirksamkeit von Clarithromycin. Da jedoch die Konzentration von Clarithromycin in Respirationsgeweben und im Flüssigkeitsfilm der Lunge höher liegt als die im Plasma, können Parameter, die auf Plasmakonzentrationen beruhen, zu einer fehlerhaften Voraussage der Ansprechrate bei Atemwegsinfektionen führen.

Resistenzmechanismen gegen Makrolid-Antibiotika umfassen Veränderungen der Bindungsstelle des Antibiotikums oder beruhen auf einer Modifikation und/oder dem aktiven Efflux des Antibiotikums.

Eine Resistenz kann durch Chromosomen oder Plasmide übertragen oder induziert werden oder konstitutiv vorhanden sein. Makrolid-resistente Bakterien produzieren Enzyme, die zu einer Methylierung des residuellen Adenins an der ribosomalen RNA führen und somit die Bindung des Antibiotikums an das Ribosom hemmen. Makrolid-resistente Erreger sind aufgrund der Methylierung der ribosomalen Bindungsstelle generell gegen Lincosamide und Streptogramin B kreuzresistent. Clarithromycin gehört zudem auch zu den starken Induktoren dieses Enzyms. Zudem verfügen Makrolide über eine bakteriostatische Wirkung, indem sie die Peptidyltransferase der Ribosomen hemmen.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin. Methicillin-resistente Staphylokokken und Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniaesind gegenüber Makroliden wie Clarithromycin resistent.

Die folgenden MHK-Grenzwerte zur Unterscheidung zwischen empfindlichen und resistenten Erregern wurden vom European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing vorgeschlagen (EUCAST 2010-04-27, Version 1.1):

von PK/PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von MHK-Verteilungen spezifischer Arten. Sie sollten nur für Arten angewandt werden, die nicht in der Tabelle oder in den Fußnoten aufgeführt sind.

Jedoch sind pharmakodynamische Daten zur Berechnung nicht artenbezogener Grenzwerte für Makrolide, Lincosamine und Streptogramine nicht zuverlässig, daher IE.

Clarithromycin wird zur Eradikation von H. pylorieingesetzt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) von <0.25 ug/ml wurde vom Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) als empfindlicher Grenzwert festgelegt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenzraten kann bei einzelnen Spezies je nach geographischer Region und im Lauf der Zeit variieren, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Soweit erforderlich, ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die örtliche Resistenz so weit fortgeschritten ist, dass der Nutzen des Arzneimittels zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich ist.

Im allgemeinen empfindliche Spezies

Aerobe, grampositive Mikroorganismen

Streptococcus Gruppe F

Corynebacterium diphtheriae

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen

Bordetella pertusis

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium spp., außer C. difficile

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Clamydophila pneumoniae

Clamydophila psitacci

Mycobacterium spp.

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte#

Aerobe, grampositive Mikroorganismen

Streptococcus Gruppe A*, C, G

Streptococcus Gruppe B

Streptococcus viridans

Enterococcus spp+

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich und Methicillin-resistent+

Streptococcus pneumoniae*+

Staphylococcus epidermis+

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae§

Helicobacter pylori

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Natürlich resistente Mikroorganismen

Aerobe, grampositive Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Acinetbacter

Enterobacteracea

Anaerobe Mikroorganismen

Fusobacterium spp.

Andere Mikroorganismen

Mycobacterium tuberculosis

^# Resistenz ≥ 10 % in mindestens einem EU-Mitgliedsstaat

* Arten, für die die Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen wurde (wenn empfindlich)

+ Arten, für die in einem oder mehreren Teilen/Ländern oder Regionen der EU eine hohe Resistenzrate (d.h größer als 50 %) beobachtet wurde

§ Grenzwerte für Makrolide and verwandte Antibiotika wurden herangezogen, um den Wildtyp H. influenzaeals intermediär empfindlich zu kategorisieren

Zusätzliche Angaben

Empfindlichkeit und Resistenz von Streptococcus pneumoniaeund Streptococcusspp. gegen Clarithromycin kann mittels Testung mit Erythromycin beurteilt werden.

Der Großteil der klinischen Erfahrung aus kontrollierten, randomisierten klinischen Studien zeigt, dass mit Clarithromycin 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, z. B. Amoxicillin oder Metronidazol und z. B. Omeprazol (in der zugelassenen Dosierung) für sieben Tage eine Eradikationsrate für H. pylorivon mehr als 80 % bei Patienten mit Gastroduodenalulzera erzielt werden konnte. Erwartungsgemäß wurden bei Patienten mit Metronidazol-resistenten Isolaten von H. pylorivor Behandlungsbeginn signifikant geringere Eradikationsraten erzielt. Daher sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationstherapie zur Eradikation von H. pylorilokale Informationen zur Prävalenz einer Resistenz und lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Außerdem sollte bei Patienten mit anhaltender Infektion die mögliche Entwicklung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär empfindlichen Stämmen) gegen ein Antibiotikum bei der Wahl einer neuerlichen Therapie berücksichtigt werden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt - vor allem im Jejunum - resorbiert, unterliegt aber nach oraler Verabreichung einem starken First-Pass-Metabolismus. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg Clarithromycin Pfizer-Tablette liegt bei etwa 50 %. Nahrung führt zu einer leichten Verzögerung der Resorption, hat aber keine Auswirkungen auf den Grad der Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin Pfizer Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur

(6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin gegen einen Abbau durch die Magensäure ziemlich resistent. Maximale Plasmakonzentrationen von 1 bis

2 µg/ml wurden bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin beobachtet. Nach Verabreichung von zweimal täglich

500 mg Clarithromycin betrug die Plasmaspitzenkonzentration 2,8 µg/ml.

Nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit Plasmaspitzenkonzentrationen von 0,6 µg/ml. Ein Steady State wird innerhalb von zwei Tagen Verabreichung erreicht.

Verteilung

Clarithromycin geht schnell in die verschiedenen Kompartimente über, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200 bis 400 Liter. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die die zirkulierenden Wirkstoffspiegel um ein Mehrfaches übersteigen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin dringt auch in die Magenschleimhaut ein.

Bei therapeutischen Konzentrationen ist Clarithromycin zu 70 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Ausscheidung

Clarithromycin wird rasch und vollständig in der Leber metabolisiert unter Einbeziehung des Cytochrom P450 Systems. Es werden drei Metabolite beschrieben: N-Demethyl-Clarithromycin, Decladinosyl-Clarithromycin und

14-Hydroxy-Clarithromycin.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen nicht-linear. Die Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich von zwei bis vier Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf fünf Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt bei fünf bis sechs Stunden nach Verabreichung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich.

Ungefähr 20 – 40 % von Clarithromycin werden als aktive Substanz unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung erhöht sich dieser Prozentsatz. Weitere 10 -15% werden im Urin als 14-Hydroxy-Metabolit ausgeschieden. Der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz steigt die Plasmakonzentration von Clarithromycin an, falls die Dosis nicht reduziert wird.

Die Plasma-Clearance insgesamt liegt nach Schätzungen bei ca. 700 ml/min (11,7 ml/s) bei einer renalen Clearance von ca. 170 ml/min (2,8 ml/s).

Beeinträchtigte Nierenfunktion: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vierwöchigen Tierstudien wurde gezeigt, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Tierarten wurden die ersten Zeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; bei Hunden und Affen traten dort innerhalb von 14 Tagen Schädigungen auf. Die Plasmaspiegel, die mit dieser Toxizität korrelierten, sind nicht im Detail bekannt, aber die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) waren deutlich höher als die beim Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Zu den weiteren betroffenen Geweben zählten auch der Magen, die Thymusdrüse und andere lymphatische Gewebe sowie die Nieren. Bei nahezu therapeutischen Dosen wurden nur bei Hunden Bindehautrötung und Tränenfluss beobachtet. Bei einer Dosis von

400 mg/kg/Tag zeigten einige Hunde und Affen Korneatrübungen und/oder

-ödeme.

Bei in vitro- und in vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine genotoxischen Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass die Verabreichung von Clarithromycin in Dosen, die um das 2-fache über der klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v.) und um das 10-fache über der klinischen Dosis bei Affen (p.o.) lagen, zu einem erhöhten Auftreten von spontanem Abort führte. Diese Dosen waren auch mit einer Toxizität für die Muttertiere verbunden. Bei Studien an Ratten wurde generell keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. Bei zwei Studien wurden jedoch kardiovaskuläre Missbildungen bei Ratten, die mit

150 mg/kg/Tag behandelt wurden, festgestellt. Bei Mäusen traten bei Dosen, die um das 70-fache höher waren als die klinische Dosis, Gaumenspalten in unterschiedlicher Inzidenz (3 bis 30 %) auf.

Clarithromycin wurde in der Milch von laktierenden Tieren nachgewiesen.

Bei drei Tage alten Mäusen und Ratten betrugen die LD₅₀-Werte etwa die Hälfte jener bei erwachsenen Tieren. Junge Tiere zeigten ein ähnliches Toxizitätsprofil wie erwachsene Tiere, allerdings wurde in einigen Studien bei neonatalen Ratten eine erhöhte Nephrotoxizität beschrieben. Geringfügige Verminderungen der Erythrozyten-, Blutplättchen- und Leukozytenzahl wurden bei jungen Tieren ebenfalls beobachtet.

Clarithromycin wurde nicht auf Kanzerogenität untersucht.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Povidon (K30)

Filmüberzug

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E 171)

Hyprolose

Vanillin

Sorbinsäure

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

10, 12 und 20 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

FZ 7. Inhaber der Zulassung

F5 8. Zulassungsnummer

70958.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig