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• 07.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 17.02.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Clarithromycin

Jede Durchstechflasche enthält Clarithromycinlactobionat 739,52 mg, entsprechend 500 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist ein weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist ein Antibiotikum aus der Stoffgruppe der Makrolide.

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist angezeigt bei Infektionen, die durch Clarithromycinempfindliche Erreger verursacht werden, und wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist.

[Hinweis: Die Wirksamkeit einer Therapie mit Clarithromycin intravenös wurde in klinischen Studien nur für die Indikation „ambulant erworbene Pneumonie" nachgewiesen. Aufgrund pharmakokinetischer Daten sowie der Wirksamkeit von Clarithromycin-Filmtabletten erscheint der Einsatz von Clarithromycin intravenös jedoch auch bei weiteren Indikationen (siehe nachfolgend) gerechtfertigt.]

Infektionen der Atemwege,

wie z. B. akute und chronische Bronchitis, Bronchopneumonie, Lungenentzündung (Pneumonie), sog. atypische Lungenentzündung (Mykoplasmenpneumonie), soweit es sich nicht um nosokomiale Infektionen handelt

Infektionen im Hals-, Nasen-, Ohrenbereich,

wie z. B. Mandelentzündung (Tonsillitis), Rachenentzündung (Pharyngitis), Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis)

Infektionen der Haut,

wie z. B. Eiterflechte (Impetigo), Wundrose (Erysipel), starke Entzündung der Haarfollikel (schwere Follikulitis), tiefgehende Entzündung des Haarbalges (Furunkulose), Wundinfektionen

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

Clarithromycin ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 1 g Clarithromycin, aufgeteilt in 2 Einzeldosen von jeweils 500 mg Clarithromycin. Die Einzeldosen sollen im Abstand von 12 Stunden verabreicht werden.

Patienten unter Behandlung mit Ritonavir:

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, jedoch sollte die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte eine Dosisreduktion um die Hälfte der Standarddosis vorgenommen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

-    bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) Reduktion um die Hälfte;

-    bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Reduktion um 75 %.

Art der Anwendung

Aus Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg wird zunächst eine 5%ige wässrige Stammlösung hergestellt. Aus dieser Stammlösung wird durch Verdünnen mit einer der unten angegebenen Lösungen die gebrauchsfertige Infusionslösung hergestellt.

Diese darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden. Die intraarterielle, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion ist streng kontraindiziert.

Die Einzeldosen sollen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert werden.

Zubereitung der 5%igen Stammlösung (500 mg Clarithromycin/10 ml):

Nach Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke gut schütteln. Es entsteht eine klare und farblose Lösung. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung:

Zur Zubereitung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung wird die 5%ige Stammlösung mit 250 ml einer der folgenden Lösungen zur intravenösen Anwendung gemischt:

0,9%ige Natriumchlorid-Lösung;

5%ige Glucose-Lösung;

Lösung mit 0,3 % Natriumchlorid und 3,3 % Glucose;

Ringer-Lactat-Lösung;

Ringer-Lactat-Lösung mit 5 % Glucose.

0,45%ige Natriumchlorid-Lösung mit 5 % Glucose.

Dauer der Anwendung:

Die Therapie mit Clarithromycin intravenös sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden. Anschließend sollte auf Clarithromycin zum Einnehmen umgestellt werden. Nach Abklingen der Krankheitserscheinungen soll die Behandlung mit Clarithromycin oral noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Behandlungsdauer mindestens 10 Tage.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die gesamte Dauer der Anwendung 14 Tage nicht überschreiten.

Kinder

Kinder unter 12 Jahren:

Für Kinder unter 12 Jahre liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg vor.

Anwendung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. Clarithromycin orale Suspension für Anwendung bei Kindern sollte angewendet werden. Kinder älter als 12 Jahre: wie für Erwachsene.

Die übliche Behandlungsdauer einer Sequenztherapie, die mit Clarithromycin Injektionslösung beginnt und danach mit Clarithromycin oral fortgesetzt wird, beträgt 6 bis 14 Tage.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z. B. Erythromycin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Cisaprid, Pimozid, Terfenadin oder Astemizol ist kontraindiziert, da eine QT-Intervallverlängerung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können.

-    Die gleichzeitige Verabreichung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

-    Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Dihydroergotamin oder Ergotamin angewendet werden, da eine Ergottoxizität auftreten kann.

-    Clarithromycin darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine schwere Leberfunktionsstörung in Kombination mit Nierenfunktionsstörungen haben.

-    Clarithromycin darf nicht zusammen mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen), die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin) verabreicht werden, weil dadurch ein zunehmendes Risiko für eine Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse besteht (siehe Abschnitt 4.5).

-    Clarithromycin darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie angewendet werden (Gefahr der QT-Intervallverlängerung).

-    Clarithromycin darf bei Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder ventrikulären Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsades de pointes nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

-    Wie andere starke CYP3A4-Inhibitoren, darf Clarithromycin nicht bei Patienten eingesetzt werden, die Colchicin einnehmen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

-    Schwangerschaft:

Schwangeren sollte Clarithromycin vom Arzt nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

-    Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen:

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher sollte Clarithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Fälle von letalem Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Manche Patienten leiden möglicherweise bereits an einer Lebererkrankung oder haben andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung (z. B. Anorexie, Ikterus, dunkel verfärbter Urin, Pruritus, druckempfindlicher Bauch) entwickeln.

Bei Patienten mit Verdacht auf Störungen der Leberfunktion sind die Konzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), der y-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins im Serum sorgfältig zu kontrollieren.

-    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg nur unter ärztlicher Beobachtung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

-    Anwendung anderer Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin

Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Anwendung mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe erscheint deshalb nicht empfehlenswert.

-    Colchicin:

Es liegen Berichte nach Markteinführung über eine Colchicintoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Clarithromycin vor, die speziell bei älteren Patienten und/oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftrat. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

-    Triazolobenzodiazepine:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen, wie Triazolam und Midazolam, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

-    Ototoxische Arzneimittel:

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden. Während und nach der Behandlung sollten vestibuläre Funktionen und Hörfunktion überwacht werden.

-    Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin an Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße, mit Kammerarrhythmien in der Anamnese, mit schwerer Herzinsuffizienz, mit Hypomagnesiämie, mit Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) oder gleichzeitig mit anderen Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung angewendet werden soll. Clarithromycin darf bei Patienten mit angeborener oder bekannter, erworbener QT-Verlängerung, mit anamnestisch bekannten ventrikulären Arrhythmien oder Hypokaliämie nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

-    Pneumonie:

Aufgrund der Resistenzentwicklung von Streptococcus pneumoniae gegenüber Makroliden ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird, wenn Clarithromycin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie verschrieben wird. Bei einer nosokomialen Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

-    Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfektionen:

Diese Infektionen werden zumeist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide resistent gegen Makrolide sein können. Daher ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird. Wenn Beta-Laktam-Antibiotika nicht angewendet werden können (z. B. aufgrund von Allergien), können andere Antibiotika, wie z. B.

Clindamycin, Mittel der ersten Wahl sein. Derzeit werden Makrolide nur bei manchen Infektionen der Haut und Weichteile in Betracht gezogen, wie jenen, die durch Corynebacterium minutissimum ausgelöst werden, bei Akne vulgaris und bei Erysipel sowie in Fällen, in denen kein Penicillin angewendet werden kann.

-    Schwere allergische Reaktionen:

Beim Auftreten von schwerwiegenden akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) ist Clarithromycin sofort abzusetzen und unverzüglich eine adäquate Behandlung einzuleiten.

-    Wechselwirkungen mit CYP3A4:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Arzneimitteln, die zur Induktion des Cytochrom-CYP3A4-Enzyms führen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

-    HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine):

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und andere Statine gleichzeitig verordnet werden. Es wurde bei Patienten, die Clarithromycin und Statine gleichzeitig anwendeten, über Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sollten bezüglich

Anzeichen und Symptome einer Myopathie beobachtet werden. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

-    Orale Antidiabetika/Insulin:

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie z. B. Sulfonylharnstoffe) und/oder Insulin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

-    Orale Antikoagulantien:

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Warfarin besteht ein Risiko für schwere Blutungen und eine signifikante Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) und der Thromboplastinzeit (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, INR und Thromboplastinzeit während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien häufig zu kontrollieren.

-    Pseudomembranöse Enterokolitis:

Pseudomembranöse Kolitis wurde unter nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Makrolide, beschrieben. Der Schweregrad reicht von leicht bis lebensbedrohend. Unter nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Clarithromycin, wurde Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD) beschrieben, die von milder Diarrhoe bis hin zu tödlicher Kolitis verlaufen kann. Eine Behandlung mit antibakteriellen Substanzen verursacht Veränderungen in der normalen Dickdarmflora und kann zu einer übermäßigen Vermehrung von C. difficile führen. Bei allen Patienten, die nach Antibiotikagabe eine Diarrhoe entwickeln, muss das Vorliegen einer CDAD in Betracht gezogen werden. Es ist eine sorgfältige medizinische Beobachtung erforderlich, da mehr als zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Substanzen noch über das Auftreten einer CDAD berichtet wurde. Daher sollte unabhängig von der Indikation eine Beendigung der Clarithromycin-Therapie erwogen werden. Es sollte eine mikrobiologische Untersuchung durchgeführt und eine adäquate Behandlung eingeleitet werden. Die Anwendung von Antiperistaltika ist zu vermeiden.

-    Myasthenia gravis:

Wie andere Makrolid-Antibiotika kann Clarithromycin eine Myasthenia gravis verstärken oder verschlimmern. Patienten mit Myasthenia gravis, die Clarithromycin anwenden, sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihre Symptome verschlimmern. Clarithromycin muss in diesem Fall abgesetzt und, je nach medizinischer Notwendigkeit, eine unterstützende Behandlung gegeben werden.

-    Helicobacter pylori:

Die Anwendung von antimikrobiellen Therapien (wie z. B. Clarithromycin) zur Behandlung von H.-pylori--Infektionen kann zur Selektion von Antibiotika-resistenten Organismen führen.

-    Superinfektionen:

Längere oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann, wie auch bei anderen Antibiotika, zur Besiedlung mit nicht empfindlichen Bakterien oder Pilze führen. Im Falle einer Superinfektion ist Clarithromycin abzusetzen und eine adäquate Therapie einzuleiten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Einnahme/Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Plasmaspiegel von Cisaprid (Mittel, das die Darmbewegung anregt), Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen), Astemizol und Terfenadin (Mittel zur Behandlung von Allergien) erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und zu Herzrhythmusstörungen einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmien, Kammerflimmern und

Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Makroliden den Metabolismus von Terfenadin beeinflusst, was zu erhöhten Terfenadinspiegeln führen und zuweilen mit Herzrhythmusstörungen (z. B. QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes) assoziiert sein kann (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg der Serumspiegel des sauren Metaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls (ohne klinisch nachweisbare Auswirkung). Ähnliche Effekte wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotam i n/Dihydroergotam i n

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten (gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen, besonders an Fingern und Zehen) und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, zunimmt. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die gleichzeitig Clarithromycin und diese Statine erhielten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss eine Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während des Behandlungszeitraumes ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und andere Statine gleichzeitig verordnet werden. In Fällen, in denen eine gleichzeitige Behandlung von Clarithromycin und diesen Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie beobachtet werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PgP). CYP3A4 und PgP werden bekanntermaßen durch Clarithromycin und andere Makrolide gehemmt. Wenn Clarithromycin und Colchicin gemeinsam angewendet werden, kann die Hemmung von PgP und/oder CYP3A4 durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken und die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei verschiedenen Bakterien unterschiedlich ist, kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin und Enzyminduktoren der beabsichtigte Therapieerfolg beeinträchtigt sein.

Etravirin

Die Clarithromycinspiegel wurden durch Etravirin verringert; die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren jedoch erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber dem Mycobacterium-avium-Complex (MAC) aufweist, ist die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert. Daher sollten zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-state-Konzentrationen (C_min) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir (200 mg, alle 8 Stunden) und Clarithromycin (500 mg, alle 12 Stunden) eine signifikante Hemmung des Clarithromycin-Stoffwechsels auftritt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir nahmen die C_max von Clarithromycin um 31 %, die C_min um 182 % und die AUC um 77 % zu. Die Bildung des Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurde nahezu vollständig gehemmt. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Jedoch sollten bei Patienten mit Niereninsuffizienz die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Diesen Patienten stehen andere Clarithromycin-Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ähnliche Dosisanpassungen sollen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vorgenommen werden, bei denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV-Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir verabreicht wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Wechselwirkungen“).

Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung sowohl der therapeutischen als auch der unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation führen kann.

Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, kann eine Anpassung der Dosierung angebracht sein und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt werden, engmaschig überwacht werden.

Bei folgenden Arzneimitteln bzw. Arzneimittelklassen wurde eine Metabolisierung durch dasselbe CYP3A-Isoenzym nachgewiesen bzw. vermutet:

Alprazolam, Astemizol, Bromocriptin, Carbamazepin, Cilostazol, Chinidin, Cisaprid, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, siehe Abschnitt 4.4), Pimozid, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin.

Zu den Arzneimitteln, die über ähnliche Mechanismen durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems interagieren, zählen Hexobarbital, Phenytoin, Theophyllin und Valproat. Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletripan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Antiarrhythmika

Es wurde nach Markteinführung über „Torsades de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen von Chinidin und Disopyramid wird empfohlen.

Nach Markteinführung wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid über Hypoglykämien berichtet. Daher sollten die Blutzuckerspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.

Orale Antidiabetika/Insulin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit bestimmten Antidiabetika, wie Nateglinid und Repaglinid, kann eine Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin auftreten und eine Hypoglykämie auslösen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol/Tag (Arzneimittel zur Senkung der Magensäureproduktion) gegeben. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht [maximale Omeprazol-Konzentration (C_max), systemische Verfügbarkeit (AUC₀.₂4) und Eliminationshalbwertszeit erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %]. Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.

Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Acenocoumarol)

In Einzelfällen kann es bei kombinierter Gabe von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien (gerinnungshemmende Arzneimittel) zur Wirkungsverstärkung bis hin zu toxischen Effekten dieser Arzneimittel kommen. Die Prothrombinzeit (Quickwert) sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien anwenden, sorgfältig kontrolliert werden.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil und Erythromycin oder Clarithromycin wurde nicht untersucht, aber vermutlich wäre die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil erhöht. In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine

Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (C_max) beobachtet.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Theophyllin, Carbamazepin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Theophyllin bzw. Carbamazepin gehemmt sein.

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen einen mäßigen, aber statistisch signifikanten (p < 0,05) Anstieg der zirkulierenden Theophyllin- oder Carbamazepinspiegel bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit einer dieser Substanzen. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen

werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern kann bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren, wie Clarithromycin, eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung notwendig sein.

Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg, zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-Fache nach intravenöser Gabe und um das 7-Fache nach oraler Gabe von Midazolam an. Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Midazolam und Clarithromycin ist zu vermeiden. Wird Midazolam intravenös während der Clarithromycin-Therapie verabreicht, muss der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls eine Dosisanpassung erfolgen kann. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, insbesondere für Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten bezüglich einer verstärkten pharmakologischen Wirkung auf das ZNS zu überwachen.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, insbesondere mit Aminoglykosiden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PgP) ist. PgP wird bekanntermaßen durch Clarithromycin gehemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig angewendet werden, kann die Hemmung von PgP durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Erhöhte Digoxin-Serumspiegel wurden auch nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxintoxizität, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Clarithromycin und Digoxin behandelt werden, ist die Digoxin-Serumkonzentration engmaschig zu kontrollieren.

Zidovudin

Eine gleichzeitige orale Therapie mit Clarithromycin Tabletten und Zidovudin kann bei HIV-infizierten Erwachsenen zu einem verminderten Steady-state-Serumspiegel von Zidovudin führen. Weil Clarithromycin mit gleichzeitig oral verabreichtem Zidovudin um die Resorption zu konkurrieren scheint, kann diese Wechselwirkung größtenteils durch eine um 4 Stunden versetzte Anwendung von Clarithromycin und Zidovudin vermieden werden. Diese Wechselwirkung wurde nicht bei HIV-infizierten Kindern beobachtet, die Clarithromycin Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnahmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin als intravenöse Infusion verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es liegen Spontanmeldungen oder veröffentlichte Berichte zu Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln vor, bei denen keine Metabolisierung durch CYP3A erwartet wurde (z. B. Phenytoin und Valproat). Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen. Es wurde von erhöhten Serumwerten berichtet.

Bidirektionale Wechselwirkungen

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, den Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch aktuelle Fachinformation des verabreichten CYP3A4-Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer 2fach erhöhten Exposition gegenüber Clarithromycin und einer 70%igen Abnahme der Exposition gegenüber 14-OH-Clarithromycin mit einem 28%igen Anstieg der AUC von Atazanavir. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein. Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin anwenden, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden. Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch denM.-avium-Komplex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die Clarithromycin-Dosis um 50 % zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist die Clarithromycin-Dosis durch Anwendung einer geeigneten Darreichungsform von Clarithromycin um 75 % zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren sollte eine maximale Tagesdosis von 1000 mg Clarithromycin nicht überschritten werden.

Calciumkanalblocker

Aufgrund des Risikos einer Hypotonie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die gleichzeitig Clarithromycin und Calciumkanalblocker anwenden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem). Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin und auch von Calciumkanalblockern können aufgrund der Wechselwirkung erhöht werden. Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil anwendeten.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere ClarithromycinKonzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin anwenden, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg b.i.d.) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1.200 mg t.i.d.) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady state (AUC) und einer maximalen Konzentration (C_max) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig angewendet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Gelatine-Hartkapseln.

Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt „Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“).

Chemische und physikalische Unverträglichkeiten

Zur Auflösung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg (Herstellung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösungen) dürfen nur die unter Abschnitt 4.2 angegebenen Lösungen verwendet werden. Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft vor. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse aus Studien an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen können nachteilige Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Deshalb darf Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt, d. h. nur wenn keine wirksame Alternative zur Behandlung vorhanden ist, angewendet werden. Beim Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm^® 500 mg ist die Patientin über die möglichen Gefahren für den Foetus zu informieren (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Stillzeit ist bei Säuglingen nicht nachgewiesen. Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14-

OH-Clarithromycin erreichen bei Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin 25 % bzw.

75 % der entsprechenden Konzentration im Serum. Daher soll während und bis einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung, Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das mögliche Auftreten von Schwindel, Vertigo, Verwirrung und Desorientierung während der Therapie sollte berücksichtigt werden, bevor der Patient ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

4.8    Nebenwirkungen

a.    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sehr häufige und häufige Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin bei Erwachsenen und Kindern sind Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese Nebenwirkungen sind für gewöhnlich von leichter Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Makrolidantibiotika überein (siehe Punkt b.)

In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen Patientenpopulationen mit oder ohne vorbestehenden Mykobakterieninfektionen.

b.    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die unter Clarithromycin (Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Retardtabletten und Tabletten mit veränderter Freisetzung) im Rahmen von klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetreten sind.

Diejenigen Nebenwirkungen mit einem zumindest potenziellen Kausalzusammenhang mit Clarithromycin werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Nebenwirkungen aus Berichten nach Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben, wenn dieser bekannt ist.

Systemorgankla sse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Cellulitis1 Candidose Gastroenteritis 2 Infektionen3 Vaginalinfekti on			Pseudomembran öse Kolitis Erysipel Superinfektione n (bei Langzeitbehandlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie Neutropenie4 Thrombozythä mie3 Eosinophilie4		Thromboz ytopenie	Agranulozytose

Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktoid e Reaktion1 Überempfindli chkeit		Anaphyla ktische Reaktion	Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru ngen			Anorexie verminderter Appetit	Hypoglyk ämie8
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigke it	Angstzustände Nervosität3 Schreien3	Psychotis che Störung Verwirrth eit Halluzinat ionen abnorme Träume		Depersonalisatio n Depressionen Desorientierung
Erkrankungen des Nervensystems		Dysgeusie Kopfschmerz en Geschmackss törung Parosmie	Bewusstseinsv erlust1 Dyskinesie1 Schwindel Somnolenz6 Tremor Krampfanfälle			Ageusie Anosmie Parästhesie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo beeinträchtigte s Hörvermögen Tinnitus			Verlust des Hörvermögens
Herzerkrankung en			Herzstillstand1 Vorhofflimme rn1 QT- Verlängerung im Elektrokardio- gramm7 Extrasystolen1 Palpitationen	Torsades de 7 pointes ventrikulä re Tachykar die7
Gefäßerkrankun gen		Vasodilatatio n1				Hämorrhagien8
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums			Asthma1 Epistaxis2 Lungenemboli e1
Erkrankungen des Gastrointestinalt rakts		weiche Stühle oder Diarrhoe9 Erbrechen Dyspepsie Übelkeit Bauchschmer zen	Ösophagitis1 gastroösophag eale Refluxkrankhe it2 Gastritis Proktalgie2 Stomatitis	Zungenve rfärbung Zahnverfä rbungen	Akute Pankreatit is

		Bauchkrämpf e	Glossitis aufgeblähter Bauch4 Verstopfung Mundtrockenh eit Eruktation Flatulenz
Leber- und Gallenerkrankun gen		Abweichend e Leberfunktio nswerte	Cholestase4 Hepatitis4 Anstieg der Alanin- Aminotransfer ase Anstieg der Aspartat-Aminotransfer ase Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase4	hepatozell uläre und/oder cholestati sche Hepatitis mit oder ohne Ikterus	Lebervers agen10
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes		Hautausschla g Hyperhidrose	Bullöse Dermatitis1 Pruritus Urtikaria makulopapulö ser Ausschlag3		Stevens Johnson- Syndrom5 toxische epidermal e Nekrolyse 5	arzneimittelbedi ngter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) Akne
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs- und Knochenerkrank ungen			Muskelspasme n3 Steifigkeit des Bewegungsap parats1 Myalgie2			Rhabdomyolyse 2,11 Myopathie Myasthenia gravis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Erhöhter Kreatininspieg el im Blut1 erhöhter Harnstoffspieg el im Blut1		Interstitiel le Nephritis	Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Phlebitis am Injektions ort1	Schmerzen am Injektionsort1 Entzündung am Injektionsort1	Krankheitsgef ühl4 Pyrexie3 Asthenie Schmerzen im Brustraum4 Schüttelfrost4 Erschöpfung4			Reizungen der Venenwand1
Untersuchungen			Abnormes Albumin Globulin- Verhältnis1			Anstieg der INR8 verlängerte Prothrombinzeit

UAW nur beim Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung berichtet.

UAW nur bei den Retardtabletten berichtet.

UAW nur beim Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet. UAW nur bei den Tabletten mit schneller Wirkstofffreisetzung berichtet. siehe Abschnitt 4.4. siehe Abschnitt c.

c.    Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen beim Einstich in das Gefäß und Entzündung an der Injektionsstelle sind spezifische Nebenwirkungen nach intravenöser Verabreichung von Clarithromycin.

In einigen der Berichte über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Störungen des Zentralnervensystems (z. B. Somnolenz und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten bezüglich einer verstärkten pharmakologischen Wirkung auf das ZNS zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientengruppen: Nebenwirkungen bei immunsupprimierten Patienten (siehe Abschnitt e)

d.    Kinder und Jugendliche

Klinische Studien wurden mit Clarithromycin pädiatrische Suspension an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher ist bei Kindern unter 12 Jahren Clarithromycin pädiatrische Suspension anzuwenden.

Bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gibt es wahrscheinlich keine Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen.

e.    Weitere spezielle Patientengruppen

Immunsupprimierte Patienten

Bei AIDS-Patienten und anderen immunsupprimierten Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit höheren Dosen Clarithromycin gegen Mykobakterieninfektionen behandelt wurden, waren möglicherweise mit Clarithromycin assoziierte Nebenwirkungen von Anzeichen der zugrundeliegenden HIV-Infektion oder einer interkurrenten Erkrankung oftmals schwierig zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten, die mit einer täglichen Gesamtdosis von 1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Hautausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Obstipation, Hörstörungen, Anstieg der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und der

Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere mit geringer Häufigkeit auftretende Ereignisse waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenzen waren vergleichbar mit den Inzidenzen bei Patienten, die mit 1.000 mg und 2.000 mg behandelt wurden, jedoch generell etwa drei- bis viermal höher bei jenen Patienten, die eine tägliche Gesamtdosis von 4.000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immunsupprimierten Patienten erfolgte die Beurteilung der Laborwerte durch Analyse der Werte außerhalb des erweiterten Normbereichs (d. h. der extremen Niedrigst- bzw. Höchstgrenze) für diesen speziellen Test. Auf Basis dieser Kriterien wiesen ca. 2 % bis 3 % jener Patienten, die täglich

1.000 mg oder 2.000 mg Clarithromycin erhielten, abnormal stark erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel und eine abnormal niedrige Anzahl von weißen Blutzellen und Thrombozyten auf. Ein geringerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosisgruppen wies auch erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut auf. Bei Patienten, die 4.000 mg täglich erhielten, wurde eine geringfügig höhere Inzidenz abweichender Werte für alle Parameter (außer den weißen Blutkörperchen) verzeichnet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Clarithromycin führt in der Regel zu gastrointestinalen Beschwerden.

Ein Patient mit anamnestisch bekannter zyklothymer Depression nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und Hypoxämie.

Im Fall einer Überdosierung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg soll die Infusion sofort abgebrochen und alle geeigneten unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden.

Clarithromycin ist nicht ausreichend hämo- oder peritoneal-dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +_

Streptococcus pneumoniae ⁿ_

Andere Mikroorganismen_

Mycobacterium ^ fortuitum_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli_

Klebsiella spp._

Pseudomonas aeruginosa_

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50 %. ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die einmalige intravenöse Applikation von Clarithromycinlactobionat über einen Zeitraum von 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte:

Dosis Clarithromycin (mg)	C max (pg/ml)	tmax (h)	t1/2 (h)	AUC (h pg/ml)
75	1,23	0,5	2,1	2,29
125	1,87	0,5	2,3	3,61
250	4,75	0,5	2,6	11,44

Im Steady state wurden in einer Studie mit 39 gesunden Probanden bei 2-mal täglicher intravenöser Applikation von Clarithromycinlactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gefunden:

Dosis Clarithromyci n (mg)	Infusionsdaue r (min)	C v-/max (pg/ml)	t1/2 (h)
125	30	2,1	2,8
250	30	3,2	3,4
500	60	5,5	6,3

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 pg pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzentration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady state nach oraler Applikation von 2-mal 250 mg bzw. *2-mal 500 mg Clarithromycin:

	1 Std.	4 Std.	12 Std.
Lunge*	Keine Angaben	17,5	3,8
Nasenschleimhau t	4,2	8,3	2,8
Tonsillen	1,8	6,7	2,6

Biotransformation/El iminati on

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-OH-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzentrationen von 0,6 pg/ml nach oraler Gabe von 2-mal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1.200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Gabe von täglich 1.000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-OH-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70-80 %) mit den Faeces erfolgt. 20-30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere ClarithromycinKonzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine C_max von 2,4 pg/ml und bei den älteren Patienten eine C_max von 3,28 pg/ml ermittelt.

Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-OH-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter C_max, C_min, t_J/2 und AUC höhere Werte. Nach Anwendung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max-Wert von 8,3 pg/ml gemessen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Kinetik des 14-OH-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-OH-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Intravenöse Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Clarithromycinlactobionat nach intravenöser Gabe wurde bei Ratten und Mäusen ermittelt. Bei Mäusen lag die LD₅₀ in 2 Studien bei 184 bzw. 227 mg/kg Körpergewicht. Bei Ratten lag die LD₅₀ bei 64 mg/kg Körpergewicht.

Bei toxischen Dosierungen wurden in beiden Spezies verminderte Aktivität, Ataxie, Zittern, Dyspnoe und Krämpfe beobachtet.

Histopathologisch konnten bei einigen Tieren Veränderungen der Lunge nachgewiesen werden.

Die akute Toxizität von verschiedenen Metaboliten nach intravenöser Gabe wurde bei Mäusen ermittelt. Die LD50 von Desmethyl-Clarithromycin lag bei 200 mg/kg Körpergewicht, von Descladinosyl-Clarithromycin bei 256 mg/kg Körpergewicht und von Isohydroxy-Clarithromycin bei 337 mg/kg Körpergewicht. Die Toxizität der Metaboliten war sowohl qualitativ wie quantitativ mit Clarithromycin vergleichbar.

Lokale Verträglichkeit

Nach intravenöser Anwendung von Clarithromycinlactobionat beim Kaninchen kam es zu lokalen toxischen Reaktionen in Form von Ödemen, Erythemen, perivaskulären Blutungen, Zellulitis und herdförmigen Thrombosen. Zu ähnlichen Reaktionen kam es auch nach wiederholter Gabe von hohen Dosen bei Ratten und Affen.

Orale Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität (LD50) von Clarithromycin bei Ratten und Mäusen liegt bei 5 g Clarithromycin pro kg Körpergewicht, was der 700-fachen therapeutischen Tagesdosis beim Menschen (bei Gabe von 500 mg Clarithromycin pro Tag) entspricht.

Subakute, subchronische und chronische Toxizität

Die subakute, subchronische und chronische Toxizität wurde an verschiedenen Spezies untersucht. Hauptzielorgan bei toxischen Dosierungen war bei allen untersuchten Spezies die Leber. Die Entwicklung einer Hepatotoxizität war bei allen Spezies durch einen frühzeitigen Anstieg folgender Parameter charakterisiert: alkalische Phosphatase, AST, ALT, y-GT und Lactatdehydrogenase. Das Absetzen von Clarithromycin führte zu einer vollständigen oder zumindest weitgehenden Normalisierung dieser Parameter.

Pathologische Veränderungen wurden gelegentlich an Magen, Thymus, anderen lymphatischen Geweben und den Nieren beschrieben. Bei sehr hohen Dosierungen von 400 mg Clarithromycin pro kg Körpergewicht und Tag wurden bei einigen Hunden und Affen Hornhauttrübungen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei Mäusen traten nach oraler Gabe von 500 und 1.000 mg Clarithromycin/kg/Tag während der Embryonalentwicklung vermehrt Gaumenspalten auf. An Ratten wurden bei einer Dosis von 150 mg Clarithromycin/kg/Tag kardiovaskuläre Fehlbildungen beobachtet.

Bei Affen führte die orale Gabe von 70 mg/kg/Tag, eine Dosis, die etwa dem 4-fachen der maximalen Tagesdosis beim Menschen (1.000 mg Clarithromycin) entspricht, zu fetaler Wachstumsretardierung.

Mutagenität und Kanzerogenität

Ausführliche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Clarithromycin. Langzeit-Studien zur Erfassung eines kanzerogenen Potentials liegen noch nicht vor. Ein solches ist im Übrigen für Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2    Inkompatibilitäten

Zur Auflösung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg (Zubereitung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung) dürfen nur die unter Abschnitt 4.2 angegebenen Lösungen verwendet werden.

Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis zu 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die gebrauchsfertigen Infusionslösungen für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden.

Werden die Zubereitungen nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -dauer.

Sofern die Herstellung dieser Zubereitungen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, sind sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C bzw. 6 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflasche Typ I mit Chromobutylstopfen und Aluminiumbördelkappe Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER

76879.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2012

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

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