Document: 17.02.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 07.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 17.02.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Clarithromycin

Jede Durchstechflasche enthält Clarithromycinlactobionat 739,52 mg, entsprechend 500 mg Clarithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist ein weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist ein Antibiotikum aus der Stoffgruppe der Makrolide.

Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist angezeigt bei Infektionen, die durch Clarithromycinempfindliche Erreger verursacht werden, und wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist.

[Hinweis:

Die Wirksamkeit einer Therapie mit Clarithromycin intravenös wurde in klinischen Studien nur für die Indikation „ambulant erworbene Pneumonie" nachgewiesen. Aufgrund pharmakokinetischer Daten sowie der Wirksamkeit von Clarithromycin-Filmtabletten erscheint der Einsatz von Clarithromycin intravenös jedoch auch bei weiteren Indikationen (siehe nachfolgend) gerechtfertigt.]

Infektionen der Atemwege,

wie z. B. akute und chronische Bronchitis, Bronchopneumonie, Lungenentzündung (Pneumonie), sog. atypische Lungenentzündung (Mykoplasmenpneumonie), soweit es sich nicht um nosokomiale Infektionen handelt

Infektionen im Hals-, Nasen-, Ohrenbereich.

wie z. B. Mandelentzündung (Tonsillitis), Rachenentzündung (Pharyngitis), Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis)

Infektionen der Haut,

wie z. B. Eiterflechte (Impetigo), Wundrose (Erysipel), starke Entzündung der Haarfollikel (schwere Follikulitis), tiefgehende Entzündung des Haarbalges (Furunkulose), Wundinfektionen

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

Clarithromycin ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre beträgt die Tagesdosis im Allgemeinen 1 g Clarithromycin, aufgeteilt in 2 Einzeldosen von jeweils 500 mg Clarithromycin. Die Einzeldosen sollen im Abstand von 12 Stunden verabreicht werden.

Patienten unter Behandlung mit Ritonavir:

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, jedoch sollte die tägliche Dosis 1 g Clarithromycin nicht überschreiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis zu reduzieren (siehe Abschnitt „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) erhalten am 1. Tag die normale Tagesdosis (2 x 500 mg Clarithromycin im Abstand von 12 Stunden). Ab dem 2. Tag ist die Tagesdosis um die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden, ist in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance die normale Tagesdosis wie folgt zu reduzieren:

-    bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) Reduktion um die Hälfte;

-    bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Reduktion um 75 %.

Art der Anwendung

Aus Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg wird zunächst eine 5%ige wässrige Stammlösung hergestellt. Aus dieser Stammlösung wird durch Verdünnen mit einer der unten angegebenen Lösungen die gebrauchsfertige Infusionslösung hergestellt.

Diese darf nur intravenös als Infusion verabreicht werden. Die intraarterielle, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion ist streng kontraindiziert.

Die Einzeldosen sollen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert werden.

Zubereitung der 5%igen Stammlösung (500 mg Clarithromycin/10 ml):

Nach Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke gut schütteln. Es entsteht eine klare und farblose Lösung. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung:

Zur Zubereitung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung wird die 5%ige Stammlösung mit 250 ml einer der folgenden Lösungen zur intravenösen Anwendung gemischt:

0,9%ige Natriumchlorid-Lösung;

5%ige Glucose-Lösung;

Lösung mit 0,3 % Natriumchlorid und 3,3 % Glucose;

Ringer-Lactat-Lösung;

Ringer-Lactat-Lösung mit 5 % Glucose.

0,45%ige Natriumchlorid-Lösung mit 5 % Glucose.

Dauer der Anwendung:

Die Therapie mit Clarithromycin intravenös sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden. Anschließend sollte auf Clarithromycin zum Einnehmen umgestellt werden. Nach Abklingen der Krankheitserscheinungen soll die Behandlung mit Clarithromycin oral noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen beträgt die gesamte Behandlungsdauer mindestens 10 Tage.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dauer der Anwendung 14 Tage nicht überschreiten.

Kinder

Kinder unter 12 Jahren:

Für Kinder unter 12 Jahre liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg vor.

Anwendung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg wird für Kinder unter 12 Jahren nicht empfohlen. Clarithromycin orale Suspension für Anwendung bei Kindern sollte angewendet werden. Kinder älter als 12 Jahre: wie für Erwachsene.

Die übliche Behandlungsdauer einer Sequenztherapie, die mit Clarithromycin Injektionslösung beginnt und danach mit Clarithromycin oral fortgesetzt wird, beträgt 6 bis 14 Tagen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z. B. Erythromycin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Cisaprid, Pimozid, Terfenadin oder Astemizol ist kontraindiziert, da Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden können.

-    Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit Dihydroergotamin oder Ergotamin angewendet werden.

-    Bei stark eingeschränkter Leberfunktion. Clarithromycin wird überwiegend über die Leber ausgeschieden. Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollten Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht mit Clarithromycin®-ratiopharm 500 mg behandelt werden.

-    bei gleichzeitiger Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin.

-    bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie (Gefahr der QT-Intervallverlängerung).

-    bei Patienten mit angeborener oder bekannter erworbener QT-Verlängerung.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

-    Bei Patienten mit Verdacht auf Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Verdacht auf Störungen der Leberfunktion sind die Konzentrationen der Transaminasen (AST, ALT), der y-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins im Serum sorgfältig zu kontrollieren.

-    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg nur unter genauer ärztlicher Beobachtung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

-    Bei Anwendung anderer Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin. Auf eine mögliche Kreuzresistenz von Erregern gegenüber Clarithromycin und anderen Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Anwendung mehrerer Präparate aus dieser Substanzgruppe erscheint deshalb nicht empfehlenswert.

-    Bei gleichzeitiger Einnahme von Colchicin (ein Mittel zur Behandlung der Gicht). Es liegen PostMarketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet.

-    Aufgrund des Risikos einer QT-Intervallverlängerung ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin an Patienten mit Erkrankungen der Herzkranzgefäße, mit Kammerarrhythmien in der Anamnese, mit schwerer Herzinsuffizienz, unkorrigierter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, mit Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) oder gleichzeitig mit anderen Arzneimittel mit QT-verlängernder Wirkung angewendet werden soll. Clarithromycin darf bei Patienten mit angeborener oder bekannter, erworbener QT-Verlängerung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

-    Pseudomembranöse Enterokolitis

Anhaltende schwere Durchfalle während und nach der Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Eine sofortige Beendigung der Therapie mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. ist sofort eine angemessene Behandlung durch den Arzt einzuleiten (z. B. Anwendung von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert.

-    Wie andere Makrolid-Antibiotika kann Clarithromycin eine Myasthenia gravis verstärken oder verschlimmern. Patienten mit Myasthenia gravis, die Clarithromycin anwenden, sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihre Symptome verschlimmern. Clarithromycin muss in diesem Fall abgesetzt und, je nach medizinischer Notwendigkeit, eine unterstützende Behandlung gegeben werden.

-    Längere oder wiederholte Anwendung von Clarithromycin kann zu einer Überwucherung der nicht empfindlichen Bakterien oder Pilze führen. Sollte eine Superinfektion auftreten, muss die Behandlung mit Clarithromycin beendet und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Einnahme/Anwendung der folgenden Arzneimittel ist aufgrund möglicher schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin

Es wurde berichtet, dass Clarithromycin den Plasmaspiegel von Cisaprid (Mittel, das die Darmbewegung anregt), Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen), Astemizol und Terfenadin (Mittel zur Behandlung von Allergien) erhöht. Die erhöhten Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können das Risiko lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere „Torsades de pointes“) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ergotamin/Dihydroergotamin

Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten (gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen, besonders an Fingern und Zehen) und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem dieser Wirkstoffe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-state-Konzentrationen (Cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC um 33 % bzw. 18 %. Die Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten, 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin, wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Ritonavir nehmen die systemische Verfügbarkeit (AUC), die maximale Konzentration (Cmax) und die minimale Konzentration (Cmin) von Clarithromycin zu. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduzierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Dosierung von

Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75 % reduziert werden. Diesen Patienten stehen andere Clarithromycin-Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren sollte eine Tagesdosis von 1 g Clarithromycin nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems, wie z. B. Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Efavirenz, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel und Bioverfügbarkeit von Clarithromycin um etwa 3040 % senken, diejenige des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts - 14-Hydroxy-Clarithromycin - um etwa den gleichen Betrag erhöhen. Da das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und seinem Hauptstoffwechselprodukt bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, ist bei einer gleichzeitigen Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin im Einzelfall zu prüfen, ob der beabsichtigte Therapieerfolg durch diese Tatsache beeinträchtigt werden könnte.

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

Es ist bekannt, dass Clarithromycin den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel hemmt, daher kann die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Arzneimitteln, die bekannterweise CYP3A-Substrate sind, zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen.

Bei Patienten, die mit einem anderen Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3A-Substrat eine enge therapeutische Breite (z. B. Carbamazepin) aufweist und/oder stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird.

Bei der gleichzeitigen Einnahme/Anwendung eines der nachfolgenden Arzneimittel mit Clarithromycin sollte die Dosierung oder das Dosierungsschema dieser Arzneimittel angepasst werden oder eine Überwachung/Monitoring des Patienten vorgenommen werden.

Antiarrhythmika

Es wurde über „Torsades de pointes“ nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QTc-Verlängerung kontrolliert werden. Eine Therapiebegleitende Überwachung der Serumkonzentrationen dieser Wirkstoffe wird empfohlen. Carbamazepin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Carbamazepin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Carbamazepins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat für CYP3A und für den Efflux-Transporter, P-Glycoprotein (Pgp). Von Clarithromycin und anderen Makroliden ist bekannt, dass sie CYP3A und Pgp hemmen. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von CYP3A und/oder Pgp durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Colchicin führen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten bezüglich klinischer Symptome einer Colchicin-Vergiftung beobachtet werden.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Digoxin wurde über erhöhte Digoxin-Serumspiegel berichtet. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin anwenden, sorgfältig kontrolliert werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin, Cerivastatin, Lovastatin, Simvastatin) Clarithromycin inhibiert die Metabolisierung einiger HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Lipidsenker). Dies kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel zur Folge haben.

Selten wurde bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), wie z. B. Lovastatin oder Simvastatin, über das Auftreten einer Rhabdomyolyse (Schädigung von Muskelzellen) berichtet. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie zu beobachten. Eine Dosisanpassung des Statins oder gegebenenfalls die Verwendung eines anderen

Statins, das weniger von CYP3A-Metabolisierung abhängig ist, z. B. Pravastatin, ist in Betracht zu ziehen.

Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin, Acenocoumarol)

In Einzelfällen kann es bei kombinierter Gabe von Clarithromycin und oralen Antikoagulantien (gerinnungshemmende Arzneimittel) zur Wirkungsverstärkung bis hin zu toxischen Effekten dieser Arzneimittel kommen. Die Prothrombinzeit (Quickwert) sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulantien anwenden, sorgfältig kontrolliert werden.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Es wurde berichtet, dass Erythromycin die systemische Verfügbarkeit (Area Under the Curve, AUC) von Sildenafil erhöht.

Die gleichzeitige Gabe von Tadalafil und Erythromycin oder Clarithromycin wurde nicht untersucht, aber vermutlich wäre die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil erhöht. In einer Studie, in der Vardenafil gleichzeitig mit Erythromycin (500 mg t.i.d.) verabreicht wurde, wurde eine Vervierfachung der Vardenafil-AUC und eine Verdreifachung der maximalen Vardenafil-Konzentration (Cmax) beobachtet.

Gegebenenfalls ist eine Dosisreduzierung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin vorzunehmen.

Theophyllin

Während der Therapie mit Clarithromycin kann die Metabolisierung von Theophyllin gehemmt sein. Infolgedessen ist eine Erhöhung der Serumkonzentration des Theophyllins möglich, gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Tolterodin

Der primäre Weg der Metabolisierung von Tolterodin erfolgt über das 2D6-Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der kaukasischen Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung allerdings hauptsächlich über CYP3A. In dieser Population führt die Hemmung von CYP3A durch Ketoconazol zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Andere CYP3A-Inhibitoren, wie z. B. Clarithromycin, können ebenfalls zu erhöhten Tolterodin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann notwendig sein. Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Es wurde berichtet, dass Erythromycin die Elimination von Midazolam und Triazolam vermindert und daher die pharmakologische Wirkung dieser Benzodiazepine verstärkt. Es gibt Berichte über Arzneimittelwechselwirkungen und Wirkungen auf das ZNS (z. B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam.

Die Patienten sollten bezüglich auftretender ZNS-Auffälligkeiten beobachtet werden. Gegebenenfalls ist während der Behandlung mit Clarithromycin eine Dosisreduzierung des Benzodiazepins vorzunehmen.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin und Zidovudin wurden bei Erwachsenen, infolge verminderter Aufnahme im Darm, verminderte Serumspiegel von Zidovudin nachgewiesen. Daher sollte bei diesen Patienten eine um vier Stunden versetzte Einnahme eingehalten werden.

Andere CYP3A-basierte Wechselwirkungen Omeprazol

Gesunden erwachsenen Probanden wurde alle 8 Stunden 500 mg Clarithromycin in Kombination mit 40 mg Omeprazol (Arzneimittel zur Senkung der Magensäureproduktion) gegeben. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Omeprazol waren bei der gleichzeitigen Gabe von Clarithromycin erhöht (maximale Omeprazol-Konzentration (Cmax), systemische Verfügbarkeit (AUC0-24) und Eliminationshalbwertszeit erhöhten sich jeweils um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der über 24 Stunden gemittelte gastrale pH-Wert war 5,2 bei alleiniger Gabe von Omeprazol und 5,7 bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin.

Es liegen keine In-vivo-Daten von Menschen vor, die eine Wechselwirkung von Clarithromycin mit den folgenden Arzneimitteln beschreiben: Aprepitant, Eletripan, Halofantrin und Ziprasidon. In-vitro-Daten weisen aber darauf hin, dass diese Arzneimittel CYP3A-Substrate sind, daher ist zur Vorsicht geraten, wenn diese gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Weitere Arzneimittel, von denen Spontanberichte oder Publikationen bezüglich einer Wechselwirkung mit Clarithromycin vorliegen:

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Es wurde über Wechselwirkungen von Erythromycin und/oder Clarithromycin mit Bromocriptin, Ciclosporin, Tacrolimus, Rifabutin, Methylprednisolon, Vinblastin und Cilostazol, die über CYP3A verstoffwechselt werden, berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin oder Clarithromycin mit einem Arzneimittel, das hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt wird, kann mit der Erhöhung der ArzneimittelKonzentrationen in Zusammenhang stehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentrationen, der hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel, bei Patienten, die gleichzeitig Erythromycin oder Clarithromycin erhalten, eng überwacht werden.

Nicht-CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Zusätzlich gibt es Berichte zu Wechselwirkungen von Erythromycin oder Clarithromycin mit Arzneimitteln, die nicht über CYP3A verstoffwechselt werden, dazu gehören Hexobarbital, Phenytoin und Valproat. Eine Bestimmung der Serumspiegel dieser Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Gabe mit Clarithromycin empfohlen.

Andere mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen von Bedeutung Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen. Eine Dosisreduzierung von Clarithromycin um 50 % sollte bei einer gleichzeitigen Gabe mit Atazanavir in Betracht gezogen werden. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin sind signifikant reduziert. Für Indikationen, die nicht auf Infektionen durch den M. avium-Komplex beruhen, sollte eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Patienten, die gleichzeitig Atazanavir und Clarithromycin anwenden, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Hinsichtlich der Wirkung von Itraconazol auf Clarithromycin wurde in einem publizierten Fallbericht über 3 Patienten berichtet, die bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol höhere ClarithromycinKonzentrationen als erwartet aufwiesen. In einer kleinen pharmakokinetischen Studie mit HIV-Patienten konnte gezeigt werden, dass Clarithromycin die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöht.

Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin anwenden, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.

Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg b.i.d.) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapsel, 1.200 mg t.i.d.) an 12 gesunde Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady state (AUC) und einer maximalen Konzentration (C_max) von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir. Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40 % höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig angewendet werden. Beobachtungen aus Arzneimittel-

Wechselwirkungsstudien mit Gelatine-Weichkapseln sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir-Tabletten.

Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ungeboostetem Saquinavir sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt „Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin“).

Chemische und physikalische Unverträglichkeiten

Zur Auflösung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg (Herstellung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösungen) dürfen nur die unter Abschnitt 4.2 angegebenen Lösungen verwendet werden. Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Clarithromycin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf das Ungeborene (embryo-/fetotoxische Effekte nach oraler Gabe von Clarithromycin). Deshalb darf Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg nur nach gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt, d. h. nur wenn keine wirksame Alternative zur Behandlung vorhanden ist, angewendet werden. Beim Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist die Patientin über die möglichen Gefahren für den Foetus zu informieren (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Clarithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit 14-Hydroxy-Clarithromycin erreichen bei Anwendung von 2-mal täglich 250 mg Clarithromycin 25 % bzw. 75 % der entsprechenden Konzentration im Serum. Daher soll während und bis einen Tag nach Abschluss der Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm^® 500 mg nicht gestillt werden (Gefahr von Sprosspilzbesiedlung, Durchfällen und Möglichkeit einer Sensibilisierung).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Bedeutsame Nebenwirkungen

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein. Darum ist sofort eine Ärztin/ein Arzt zu informieren, falls sich ein derartiges Ereignis plötzlich oder unerwartet stark entwickelt.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse) ist die Behandlung mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg sofort abzubrechen, und es sind entsprechende Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) einzuleiten.

Bei anhaltenden und schweren Durchfällen und Koliken, die während oder in den ersten Wochen nach der Anwendung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg auftreten, ist an eine in Einzelfällen auftretende pseudomembranöse Kolitis (Entzündung des Dickdarms) zu denken. In Abhängigkeit von der Indikation ist die Beendigung der Therapie mit Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg zu erwägen und, falls erforderlich, sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht angewendet werden.

Andere mögliche Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Hefepilzinfektionen der Schleimhäute

Nicht bekannt: Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Pilzen (bei Langzeitbehandlung), pseudomembranöse Kolitis

Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Behandlung mit Clarithromycin können Überempfindlichkeitserscheinungen auftreten: Gelegentlich: Haut- und Schleimhautreaktionen, wie Rötungen mit und ohne Juckreiz Sehr selten: Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt „Bedeutsame Nebenwirkungen“).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämien, meist im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung oraler Antidiabetika oder Insulin

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: meist vorübergehende Beeinträchtigung des Geschmackssinns und/oder des Geruchssinns Gelegentlich: Krampfanfälle

Selten: vorübergehende zentralnervöse Störungen, wie Schwindel, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Beeinträchtigung des Hörvermögens (Hörminderung, Tinnitus). Die klinische Erfahrung zeigt, dass dieser Effekt nach Absetzen von Clarithromycin meist reversibel ist.

Herzerkrankungen

Selten: Verlängerung der QT-Zeit und Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien und „Torsades de pointes“) (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl im Oberbauch, gelegentlich krampfartiger Natur, Krämpfe, weiche Stühle oder Durchfall. Bei anhaltenden und schweren Durchfällen und Koliken ist an eine sehr selten auftretende pseudomembranöse Kolitis zu denken (siehe Abschnitt „Bedeutsame Nebenwirkungen“).

Selten: Glossitis, Verfärbung der Zunge, Stomatitis. Verfärbung der Zähne, die in der Regel durch zahnärztliche Reinigung wieder entfernt werden kann.

Sehr selten: akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Störungen der Leberfunktion, einhergehend mit einer Erhöhung von Leberenzymen, hepatozelluläre und/oder cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus. Diese

Leberfunktionsstörungen, die auch schwerwiegend sein können, sind normalerweise von vorübergehender Natur.

Sehr selten: letale Verläufe von Leberversagen. Diese standen fast immer im Zusammenhang mit einer schweren Grunderkrankung und/oder der gleichzeitigen Gabe von zusätzlichen Arzneimitteln.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Myasthenia gravis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Serum. Ein Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

An der Infusionsstelle können Schmerzempfindlichkeit, Reizungen der Venenwand und Entzündungen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Clarithromycin führt in der Regel zu gastrointestinalen Beschwerden.

Ein Patient mit anamnestisch bekannter zyklothymer Depression nahm in suizidaler Absicht 8 g Clarithromycin ein und zeigte daraufhin paranoides Verhalten, einen verwirrten Geisteszustand sowie Hypokaliämie und geringgradige Hypoxämie.

Im Fall einer Überdosierung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg soll die Infusion sofort abgebrochen werden.

Clarithromycin ist nicht ausreichend hämo- oder peritoneal-dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA09

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Clarithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der

Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

-    Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

-    Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 1 mg/l	> 32 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Helicobacter pylori	< 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +_

Streptococcus pneumoniae_

Andere Mikroorganismen_

Mycobacterium ^ fortuitum_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Escherichia coli_

Klebsiella spp._

Pseudomonas aeruginosa_

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

¹ Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 10 %. ⁿ Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die einmalige intravenöse Applikation von Clarithromycinlactobionat über einen Zeitraum von 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte:

Dosis Clarithromycin (mg)	C max (qg/ml)	tmax (h)	t1/2 (h)	AUC (h qg/ml)
75	1,23	0,5	2,1	2,29
125	1,87	0,5	2,3	3,61
250	4,75	0,5	2,6	11,44

Im Steady state wurden in einer Studie mit 39 gesunden Probanden bei 2-mal täglicher intravenöser Applikation von Clarithromycinlactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gefunden:

Dosis Clarithromyci n (mg)	Infusionsdaue r (min)	C '-/max (qg/ml)	t1/2 (h)
125	30	2,1	2,8
250	30	3,2	3,4
500	60	5,5	6,3

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 qg pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzentration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum 10-fachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady state nach oraler Applikation von 2-mal 250 mg bzw. *2-mal 500 mg Clarithromycin:

	1 Std.	4 Std.	12 Std.
Lunge*	Keine Angaben	17,5	3,8
Nasenschleimhau t	4,2	8,3	2,8
Tonsillen	1,8	6,7	2,6

Biotransformation/Elimination

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-(R)-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzentrationen von 0,6 pg/ml nach oraler Gabe von 2-mal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertzeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1.200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Gabe von täglich 1.000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70-80 %) mit den Faeces erfolgt. 20-30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Gabe von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere ClarithromycinKonzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Gabe der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine Cmax von 2,4 pg/ml und bei den älteren Patienten eine Cmax von 3,28 pg/ml ermittelt. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter C_max, C_min, t_J/2 und AUC höhere Werte. Nach Anwendung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein C_max-Wert von 8,3 pg/ml gemessen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Intravenöse Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Clarithromycinlactobionat nach intravenöser Gabe wurde bei Ratten und Mäusen ermittelt. Bei Mäusen lag die LD₅₀ in 2 Studien bei 184 bzw. 227 mg/kg Körpergewicht. Bei Ratten lag die LD₅₀ bei 64 mg/kg Körpergewicht.

Bei toxischen Dosierungen wurden in beiden Spezies verminderte Aktivität, Ataxie, Zittern, Dyspnoe und Krämpfe beobachtet.

Histopathologisch konnten bei einigen Tieren Veränderungen der Lunge nachgewiesen werden.

Die akute Toxizität von verschiedenen Metaboliten nach intravenöser Gabe wurde bei Mäusen ermittelt. Die LD₅₀ von Desmethyl-Clarithromycin lag bei 200 mg/kg Körpergewicht, von Descladinosyl-Clarithromycin bei 256 mg/kg Körpergewicht und von Isohydroxy-Clarithromycin bei 337 mg/kg Körpergewicht. Die Toxizität der Metaboliten war sowohl qualitativ wie quantitativ mit Clarithromycin vergleichbar.

Lokale Verträglichkeit

Nach intravenöser Anwendung von Clarithromycinlactobionat beim Kaninchen kam es zu lokalen toxischen Reaktionen in Form von Ödemen, Erythemen, perivaskulären Blutungen, Zellulitis und herdförmigen Thrombosen. Zu ähnlichen Reaktionen kam es auch nach wiederholter Gabe von hohen Dosen bei Ratten und Affen.

Orale Anwendung:

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität (LD50) von Clarithromycin bei Ratten und Mäusen liegt bei 5 g Clarithromycin pro kg Körpergewicht, was der 700-fachen therapeutischen Tagesdosis beim Menschen (bei Gabe von 500 mg Clarithromycin pro Tag) entspricht.

Subakute, subchronische und chronische Toxizität

Die subakute, subchronische und chronische Toxizität wurde an verschiedenen Spezies untersucht. Hauptzielorgan bei toxischen Dosierungen war bei allen untersuchten Spezies die Leber. Die Entwicklung einer Hepatotoxizität war bei allen Spezies durch einen frühzeitigen Anstieg folgender Parameter charakterisiert: alkalische Phosphatase, AST, ALT, y-GT und Lactatdehydrogenase. Das Absetzen von Clarithromycin führte zu einer vollständigen oder zumindest weitgehenden Normalisierung dieser Parameter.

Pathologische Veränderungen wurden gelegentlich an Magen, Thymus, anderen lymphatischen Geweben und den Nieren beschrieben. Bei sehr hohen Dosierungen von 400 mg Clarithromycin pro kg Körpergewicht und Tag wurden bei einigen Hunden und Affen Hornhauttrübungen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei Mäusen traten nach oraler Gabe von 500 und 1.000 mg Clarithromycin/kg/Tag während der Embryonalentwicklung vermehrt Gaumenspalten auf. An Ratten wurden bei einer Dosis von 150 mg Clarithromycin/kg/Tag kardiovaskuläre Fehlbildungen beobachtet.

Bei Affen führte die orale Gabe von 70 mg/kg/Tag, eine Dosis, die etwa dem 4-fachen der maximalen Tagesdosis beim Menschen (1.000 mg Clarithromycin) entspricht, zu fetaler Wachstumsretardierung. Mutagenität und Kanzerogenität

Ausführliche In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Clarithromycin. Langzeit-Studien zur Erfassung eines kanzerogenen Potentials liegen noch nicht vor. Ein solches ist im Übrigen für Antibiotika aus der Gruppe der Makrolide nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2    Inkompatibilitäten

Zur Auflösung von Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg (Zubereitung der 5%igen Stammlösung) darf nur Wasser für Injektionszwecke verwendet werden. Lösungen, die anorganische Salze und/oder Konservierungsstoffe enthalten, dürfen zur Herstellung der Stammlösung nicht verwendet werden.

Zur Verdünnung der 5%igen wässrigen Stammlösung (Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung) dürfen nur die unter Abschnitt 4.2 angegebenen Lösungen verwendet werden.

Diesen gebrauchsfertigen Lösungen dürfen keine Arzneimittel oder sonstigen Stoffe zugemischt werden, außer wenn deren Kompatibilität aufgrund von Untersuchungen bekannt ist.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die 5%ige Stammlösung für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis zu 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für die gebrauchsfertigen Infusionslösungen für bis zu 48 Stunden bei 5 °C sowie für bis 24 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen unmittelbar nach ihrer Herstellung verwendet werden.

Werden die Zubereitungen nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -dauer.

Sofern die Herstellung dieser Zubereitungen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, sind sowohl die 5%ige Stammlösung als auch die gebrauchsfertigen Infusionslösungen nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C bzw. 6 Stunden bei 25 °C (Raumtemperatur) aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflasche Typ I mit Chromobutylstopfen und Aluminiumbördelkappe Clarithromycin-ratiopharm® 500 mg ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER

76879.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2012

10.    STAND DER INFORMATION

August 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

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