Clodron Hexal Pi
Zul.-Nr.: 49703.00.00
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clodron HEXAL®PI
300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 374,90 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz 4 H2O, entsprechend 300 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z. B. Mamma-, Schilddrüsen-Karzinom) oder infolge haematologischer Neoplasien (z. B. Plasmozytom).
Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumore induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.
4.2 Dosierung, und Art der Anwendung
Dosierung
1 Ampulle wird verdünnt und als einmalige Tagesdosis in einer intravenösen Infusion verabreicht (siehe "Art und Dauer der Anwendung"). Die Dauer der Infusion muss mindestens 2 Stunden betragen.
Art der Anwendung
Clodron HEXAL PI darf nur in einer langsamen intravenösen Infusion, d. h. 300 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz über mindestens 2 Stunden verabreicht werden. Dazu wird der Inhalt der Ampulle in 500 ml isotonische Natriumchlorid-Lösung oder 500 ml 5%ige Glucose-Lösung gegeben und langsam intravenös infundiert.
Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Clodron HEXAL PI gewährleistet sein muss.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Ansprechen auf die Behandlung. Zur Kontrolle der Therapie sind daher täglich Bestimmungen des Serum-Calciums vorzunehmen. In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serum-Calcium-Spiegel innerhalb von 2-5 Tagen in den Normbereich gesenkt werden.
Die Behandlungsdauer soll bei täglicher intravenöser Infusion von 300 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz 10 Tage nicht überschreiten.
Nach Normalisierung des erhöhten Serum-Calcium-Spiegels sollte die Behandlung oral fortgesetzt werden, um die Normocalcämie langfristig aufrechtzuerhalten. Sollte der Serum-Calcium-Spiegel unter der oralen Behandlung wieder ansteigen, kann die intravenöse Infusionsbehandlung über maximal 10 Tage wieder aufgenommen werden.
Da die Wirkung von Clodron HEXAL PI bei intravenöser Verabreichung wesentlich stärker ist und schneller eintritt, sollte auch bei normocalcämischen Patienten die Therapie mit einer intravenösen Infusionsbehandlung begonnen werden. Im Anschluss an die Behandlung mit Clodron HEXAL PI über 5 Tage wird die Therapie oral fortgeführt. Dieses Vorgehen empfiehlt sich insbesondere bei drohenden Komplikationen, z. B. Metastasen in der Wirbelsäule oder in tragenden Knochen.
4.3 Gegenanzeigen
Clodron HEXAL PI darf nicht angewendet werden
– bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Clodronsäure, Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile
– bei Niereninsuffizienz mit Ausnahme der kurzfristigen Anwendung bei rein funktioneller Einschränkung der renalen Clearance durch Hypercalcämie
– bei schweren akuten Entzündungen des Gastrointestinaltrakts
– bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Bisphosphonaten.
Clodron HEXAL PI sollte nicht an Kinder verabreicht werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern vorliegen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor einer Hypercalcämiebehandlung mit Clodron HEXAL PI ist eine Rehydratation der Patienten angezeigt. Beim Flüssigkeitsausgleich ist wegen der Gefahr kardialer Dekompensation bei Patienten mit (latenter) Herzinsuffizienz besondere Vorsicht geboten.
Unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI sind regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion (Transaminasen), des Blutbildes sowie des Serum-Phosphat-Spiegels vorzunehmen.
Unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI ist der Serum-Calcium-Spiegel täglich zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.5).
Sollte eine Hypocalcämie auftreten, so muss die Therapie mit Clodron HEXAL PI unterbrochen werden.
Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI engmaschig zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion infolge einer Hypercalcämie.
Bei Verschlechterung der Nierenfunktion ist Clodron HEXAL PI abzusetzen.
Sind die intravenös verabreichten Dosen an Clodronsäure, Dinatriumsalz-Infusionslösung wesentlich höher als empfohlen, so kann eine schwere Nierenschädigung hervorgerufen werden, insbesondere wenn die Infusion zu schnell verabreicht wird.
Kieferknochennekrosen
Bei Krebspatienten, die im Rahmen eines Behandlungsschemas Bisphosphonate sowohl intravenös als auch oral erhielten, wurde eine Osteonekrose des Kiefers, in der Regel assoziiert mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschließlich Osteomyelitis), berichtet. Ein großer Teil dieser Patienten erhielt darüber hinaus Chemotherapeutika und Kortikosteroide.
Bei Patienten mit anderweitigen gleichzeitig vorliegenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) ist vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine präventive Zahnbehandlung in Betracht zu ziehen. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten sind invasive zahnmedizinische Eingriffe zu vermeiden.
Bei Patienten, die unter der Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich der Zustand durch einen zahnmedizinischen Eingriff verschlechtern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keinerlei Daten vor, die Aufschluss darüber geben, ob ein Abbruch der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.
Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf einer individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung orientieren.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clodronsäure mit nicht-steroidalen entzüdungshemmenden Analgetika (NSAIDs), meist Diclofenac, wurde über eine damit zusammenhängende Nierenfunktionsstörung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, z. B. Milch und Milchprodukte, vermindern die Resorption von Clodronsäure nach oraler Gabe. Das Gleiche bewirken auch Arzneimittel mit einem hohen Gehalt an Calcium, Eisen oder Magnesium (z. B. Antazida).
Die calciumspiegelsenkende Wirkung von Clodronsäure kann durch eine gleichzeitige und auch eine bis zu mehrere Wochen zeitlich versetzte Gabe von Aminoglykosiden verstärkt werden. In Einzelfällen wurden schwere Hypocalcämien beobachtet. Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clodronsäure mit Estramustinphosphat wurde ein Anstieg der Estramustinphosphatkonzentration im Serum von bis zu 80 % beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor und die Tierversuche sind unzureichend (siehe auch Abschnitt 5.3).
Deshalb darf Clodron HEXAL PI während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Gebärfähigen Frauen ist eine wirksame Empfängnisverhütung anzuraten.
Stillzeit
Untersuchungen zum Übergang von Clodronsäure in die Muttermilch wurden nicht durchgeführt. Ist eine Behandlung in der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
Fertilität
Clodronsäure verursachte keine fetalen Schäden in Tierversuchen, aber höhere Dosen verringerten die männliche Fruchtbarkeit. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Clodronsäure auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Clodronsäure auf die Fahrtüchtigkeit.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Untersuchungen
Unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI kann der Serum-Calcium-Spiegel bis auf hypocalcämische Werte abfallen.
Es wurden auch Veränderungen folgender Laborwerte beobachtet:
Verminderung des Serum-Phosphat-Spiegels, Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der LDH im Serum, Zunahme des Serum-Parathormons sowie Anstieg der Transaminasenaktivität (SGOT und SGPT).
Es wurde ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininwerte beobachtet.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt:Uveitis
Konjunktivitis wurde unter Clodronsäure-Behandlung bei 1 Patienten berichtet, der gleichzeitig auch mit anderen Bisphosphonaten behandelt wurde.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea und Diarrhö können auftreten, besonders zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate)
Es liegen vereinzelte Berichte über Osteonekrose des Kiefers vor, hauptsächlich bei Patienten, die zuvor mit Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat und Pamidronat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Schwere Knochen-, Gelenk- oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten, die mit Clodronsäure behandelt wurden, berichtet. Jedoch waren solche Berichte selten und in randomisierten, placebokontrollierten Studien zeigen sich keine Unterschiede zwischen Patienten unter Gabe von Placebo und Patienten unter Gabe von Clodronsäure. Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome variierte von Tagen bis zu mehreren Wochen nach Beginn der Behandlung mit Clodronsäure.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg des Serumkreatinins und Proteinurie), schwere Nierenschädigung, insbesondere nach schneller intravenöser Infusion hoher Clodronsäuredosen.
Es liegen Einzelfallberichte über Niereninsuffizienz vor, in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR, meist Diclofenac.
Erkrankungen des Immunsystems
In Einzelfällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautreaktionen) beobachtet. In der Literatur wurde über bronchospastische Reaktionen bei 1 Patientin mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nach Gabe von Clodronsäure berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
4.9 Überdosierung
Vergiftungen mit Clodronsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Es muss jedoch mit Übelkeit und Erbrechen gerechnet werden. Es wurde über erhöhte Serumkreatinin-Spiegel und Nierenfunktionsstörung nach intravenöser Infusion von hohen Clodronsäuredosen berichtet.
Die Therapie besteht in symptomatischen Maßnahmen.
Für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte gesorgt und die Nierenfunktion sowie der Serumcalcium-Spiegel sollten überwacht werden.
Bei Aufnahme einer größeren Substanzmenge kann es infolge der calciumkomplexierenden Wirkung der Substanz zur Hypocalcämie kommen. Die Therapie besteht in der Behebung der Hypocalcämie, z. B. durch Gabe calciumreicher Nahrung (Milch) oder in schweren Fällen durch intravenöse Gabe von Calcium.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate
ATC-Code: M05BA02
Die Clodronsäure gehört zur Stoffklasse der Bisphosphonate, die spezifisch auf den Knochen wirken. Diese selektive Wirkung auf das Knochengewebe beruht auf der hohen Affinität der Bisphosphonate zu den Calciumsalzen des Knochens. Bisphosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten, der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.
In vivoverhindert Clodronsäure die durch Ausfall der Gonadenfunktion, Immobilisation, Kortikosteroide, Heparin, Parathormone, Retinoide, Tumore oder Tumorprodukte experimentell induzierte Knochenzerstörung.
Weiterhin wurde durch kinetische Studien mit 45Ca, durch die Hydroxyprolinausscheidung sowie durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingelagertem radioaktiv markiertem Tetrazyklin auch die Hemmung der endogenen Knochenresorption nachgewiesen.
In Konzentrationen, die zur Hemmung der Osteolyse führen, hat Clodronsäure keine Wirkung auf die normale Mineralisation des Knochens.
Bei hypercalcämischen Patienten kam es nach intravenöser Anwendung von Clodronsäure zu einer Abnahme der Serum-Calcium-Spiegel. Eine Normocalcämie wurde nach 2–5 Tagen erreicht. In den meisten Fällen lag die Wirkdauer bei ca. 2–3 Wochen.
Bei normocalcämischen Patienten wurde die antiosteolytische Wirkung von Clodronsäure anhand der Abnahme der Calcium- und Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin nachgewiesen. Clodronsäure wirkt auch schmerzlindernd bei Knochenzerstörung aufgrund von Tumoren und verringert die Wahrscheinlichkeit von Frakturen bei solchen Patienten. Bei Langzeitgabe von Clodronsäure ist die Bildung neuer und das Wachstum bereits bestehender osteolytischer Läsionen verringert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Wie bei allen Bisphosphonaten ist die intestinale Resorption von Clodronsäure nach oraler Verabreichung gering. Von der resorbierten Menge werden ca. 70 % durch die Nieren ausgeschieden und die übrigen 30 % vorwiegend an Knochengewebe gebunden. Wegen der hohen Affinität zu Calcium-Salzen des Knochens wirkt die Clodronsäure selektiv auf den Knochen. Die Substanz wird nicht metabolisiert, sondern unverändert im Urin ausgeschieden. Bei der Bestimmung der Serum-Konzentration von Clodronsäure über mindestens 24 Stunden werden mehrere Halbwertszeiten beobachtet, die auf ein Mehrkompartimentverhalten hinweisen. Die Halbwertszeiten liegen im Bereich von 1–16 Stunden. Die über die Urinausscheidung berechnete Halbwertszeit liegt bei 10–13 Stunden. Aufgrund dieser Halbwertszeiten und der Langzeitbeobachtungen ist bei der empfohlenen Tagesdosis mit keiner Akkumulation im Serum zu rechnen. Eine Sättigungsdosis ist nicht notwendig. Aufgrund der geringen Resorption wird jedoch mit initial intravenöser Verabreichung eine stärkere und schnellere Wirkung erreicht. Die klinische Wirkung der Clodronsäure beruht auf der Konzentration der Substanz am Wirkort, d. h. im Knochengewebe. Die Halbwertszeit im Knochen ist abhängig von dessen Umbaurate. Wenn beim Knochenabbau die an Knochengewebe gebundene Substanz freigesetzt wird, entstehen am Ort der Osteolyse hohe lokale Konzentrationen, die eine direkte Wirkung auf die knochenresorbierenden Osteoklasten und andere knochenabbauende Zellen ausüben.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute, subchronische und chronische Toxizität
Experimentelle Untersuchungen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität zeigten keine spezifische Toxizität (siehe auch 4.8 "Nebenwirkungen").
Kanzerogenität und Mutagenität
Kanzerogenitätsstudien an Maus und Ratte erbrachten keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial bei Dosen, die eine geringgradige Toxizität und eine deutliche Veränderung der Knochenstruktur aufwiesen (d. h. bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 400 mg/kg/Tag bei Mäusen).
In vitro-und In vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien zeigte Clodronsäure keine fetotoxische Wirkung, verringerte in hohen Dosen jedoch männliche Fertilität. Nach einmonatiger subkutaner Gabe von Clodronsäure an neugeborene Ratten wurden osteopetroseähnliche Knochenveränderungen festgestellt, die mit der pharmakologischen Wirkung von Clodronsäure in Zusammenhang stehen.
Lokale Verträglichkeit
Untersuchungen mit Clodronsäure Dinatriumsalz Infusionslösung an Kaninchen zeigten kein Potenzial einer lokalen Unverträglichkeit.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
-
Natriumhydroxid
-
Wasser für Injektionszwecke
Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf Clodron HEXAL PI nur mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt und infundiert werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (mit und ohne Lichtschutz) oder im Kühlschrank (Lichtschutz) für 48 Stunden nachgewiesen. In Bezug auf die mikrobiologische Kontamination sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers und sollte eine Frist von 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Typ I klare Glasampullen in einem Karton.
Originalpackungen mit 5 und 10 Ampullen zu je 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Tel.: (08024) 908-0
Fax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
49703.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
03. November 2003
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Stand: September 2013 ÄA Seite 13 von 13