Clodron Hexal Pi
Zul.-Nr.: 49703.00.00
Fachinformation
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clodron HEXAL PI
300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Ampulle mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 374,90 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz 4 H2O, entsprechend 300 mg Clodronsäure, Dinatriumsalz
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren (z. B. Mamma-, Schildrüsen-Karzinom) oder infolge haematologischer Neoplasien (z. B. Plasmozytom).
Hypercalcämie infolge ausgedehnter Knochenmetastasierung oder durch maligne Tumore induzierte Knochenzerstörung ohne Knochenmetastasen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
1 Ampulle wird verdünnt und als einmalige Tagesdosis in einer intravenösen Infusion verabreicht (siehe "Art und Dauer der Anwendung"). Die Dauer der Infusion muss mindestens 2 Stunden betragen.
Art und Dauer der Anwendung
Clodron HEXAL PI darf nur in einer langsamen intravenösen Infusion, d. h. 300 mg Clodronsäure über mindestens 2 Stunden verabreicht werden. Dazu wird der Inhalt der Ampulle in 500 ml isotonische Natriumchlorid-Lösung oder 500 ml 5%ige Glucose-Lösung gegeben und langsam intravenös infundiert.
Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Clodron HEXAL PI gewährleistet sein muss.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Ansprechen auf die Behandlung. Zur Kontrolle der Therapie sind daher täglich Bestimmungen des Serum-Calciums vorzunehmen. In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serum-Calcium-Spiegel innerhalb von 2-5 Tagen in den Normbereich gesenkt werden.
Die Behandlungsdauer soll bei täglicher intravenöser Infusion von 300 mg Clodronsäure 10 Tage nicht überschreiten.
Nach Normalisierung des erhöhten Serum-Calcium-Spiegels sollte die Behandlung oral fortgesetzt werden, um die Normocalcämie langfristig aufrechtzuerhalten. Sollte der Serum-Calcium-Spiegel unter der oralen Behandlung wieder ansteigen, kann die intravenöse Infusionsbehandlung über maximal 10 Tage wieder aufgenommen werden.
Da die Wirkung von Clodron HEXAL PI bei intravenöser Verabreichung wesentlich stärker ist und schneller eintritt, sollte auch bei normocalcämischen Patienten die Therapie mit einer intravenösen Infusionsbehandlung begonnen werden. Im Anschluss an die Behandlung mit Clodron HEXAL PI über 5 Tage wird die Therapie oral fortgeführt. Dieses Vorgehen empfiehlt sich insbesondere bei drohenden Komplikationen, z. B. Metastasen in der Wirbelsäule oder in tragenden Knochen.
4.3 Gegenanzeigen
Clodron HEXAL PI darf nicht angewendet werden
– bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clodronsäure, Bisphosphonaten oder einen der sonstigen Bestandteile,
– bei Niereninsuffizienz mit Ausnahme der kurzfristigen Anwendung bei rein funktioneller Einschränkung der renalen Clearance durch Hypercalcämie,
– bei schweren akuten Entzündungen des Gastrointestinaltraktes.
Clodron HEXAL PI sollte nicht an Kinder verabreicht werden, da keine Erfahrungen über die Anwendung an Kindern vorliegen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor einer Hypercalcämiebehandlung mit Clodron HEXAL PI ist eine Rehydratation der Patienten angezeigt. Beim Flüssigkeitsausgleich ist wegen der Gefahr kardialer Dekompensation bei Patienten mit (latenter) Herzinsuffizienz besondere Vorsicht geboten.
Unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI sind regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion (Transaminasen), des Blutbildes sowie des Serum-Phosphat-Spiegels vorzunehmen.
Unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI ist der Serum-Calcium-Spiegel täglich zu kontrollieren.
Sollte eine Hypocalcämie auftreten, so muss die Therapie mit Clodron HEXAL PI unterbrochen werden.
Die Nierenfunktion ist unter der Therapie mit Clodron HEXAL PI engmaschig zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion infolge einer Hypercalcämie.
Bei Verschlechterung der Nierenfunktion ist Clodron HEXAL PI abzusetzen.
Sind die intravenös verabreichten Dosen an Clodronat-Infusionslösung wesentlich höher als empfohlen, so kann eine schwere Nierenschädigung hervorgerufen werden, insbesondere wenn die Infusion zu schnell verabreicht wird.
Bei Krebspatienten unter Behandlungsschemen einschließlich Bisphosphonaten wurde über Osteonekrose des Kiefers berichtet. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle wurde mit zahnärztlichen Eingriffen wie z. B. Zahnextraktionen in Zusammenhang gebracht. Viele wiesen Zeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis auf.
Bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, mangelhafte Mundhygiene) sollte vor Behandlungsbeginn mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechenden prophylaktischen Maßnahmen in Erwägung gezogen werden.
Während der Behandlung sollten bei diesen Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickelt, kann sich durch zahnärztliche Operationen der Zustand verschlechtern. Es sind keine Daten darüber verfügbar, ob ein Absetzen der Bisphosphonate bei Patienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterziehen müssen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindern könnte. Der Behandlungsplan jedes einzelnen Patienten sollte sich an der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes basierend auf eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung orientieren.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Kinder
Bei Kindern sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3)
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, z. B. Milch und Milchprodukte, vermindern die Resorption von Clodronsäure nach oraler Gabe. Das gleiche bewirken auch Arzneimittel mit einem hohen Gehalt an Calcium, Eisen oder Magnesium (z. B. Antazida).
Die calciumspiegelsenkende Wirkung von Clodronsäure kann durch eine gleichzeitige und auch eine bis zu mehreren Wochen zeitlich versetzten Gabe von Aminoglykosiden verstärkt werden. In Einzelfällen wurden schwere Hypocalcämien beobachtet.
Auf eine möglicherweise zusätzlich vorliegende Hypomagnesiämie ist zu achten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor und die Tierversuche sind unzureichend (siehe auch Abschnitt 5.3).
Deshalb darf Clodron HEXAL PI während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Gebärfähigen Frauen ist eine wirksame Empfängnisverhütung anzuraten.
Untersuchungen zum Übergang von Clodronat in die Muttermilch wurden nicht durchgeführt. Ist eine Behandlung in der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Clodronat auf die Fahrtüchtigkeit.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wurden folgende Häufigkeitsangaben zugrundegelegt:
Sehr häufig (1/10), Häufig (1/100, <1/10), Gelegentlich (1/1,000, <1/100)
Selten (1/10,000, <1/1,000), Sehr selten (<1/10,000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Untersuchungen
Unter der Therapie Clodron HEXAL PI kann der Serum-Calcium-Spiegel bis auf hypocalcämische Werte abfallen.
Es wurden auch Veränderungen folgender Laborwerte beobachtet:
Verminderung des Serum-Phosphat-Spiegels, Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der LDH im Serum, Zunahme des Serum-Parathormons sowie Anstieg der Transaminasenaktivität (SGOT und SGPT).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea und Diarrhoe können auftreten, besonders zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung.
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Es wurde ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininwerte beobachtet.
In Einzelfällen wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
Nach intravenöser Anwendung von Clodronsäure wurde über das Auftreten eines akuten Nierenversagens berichtet.
Unmittelbar nach der intravenösen Infusion kam es bei einzelnen Patienten zu einer vorübergehenden Proteinurie.
Erkrankungen des Immunsystems
In Einzelfällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Hautreaktionen) beobachtet. In der Literatur wurde über bronchospastische Reaktionen bei einer Patientin mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nach Gabe von Clodronsäure berichtet.
4.9 Überdosierung
Vergiftungen mit Clodronsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Es muss jedoch mit Übelkeit und Erbrechen gerechnet werden.
Die Therapie besteht in symptomatischen Maßnahmen.
Bei Aufnahme einer größeren Substanzmenge kann es infolge der calciumkomplexierenden Wirkung der Substanz zur Hypocalcämie kommen. Die Therapie besteht in der Behebung der Hypocalcämie, z. B. durch Gabe calciumreicher Nahrung (Milch) oder in schweren Fällen durch intravenöse Gabe von Calcium.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonate
ATC-Code: M05B A02
Die Clodronsäure gehört zur Stoffklasse der Bisphosphonate, die spezifisch auf den Knochen wirken. Diese selektive Wirkung auf das Knochengewebe beruht auf der hohen Affinität der Bisphosphonate zu den Calciumsalzen des Knochens. Bisphosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten, der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.
In vivo verhindert Clodronsäure die durch Ausfall der Gonadenfunktion, Immobilisation, Corticosteroide, Heparin, Parathormone, Retinoide, Tumore oder Tumorprodukte experimentell induzierte Knochenzerstörung.
Weiterhin wurde durch kinetische Studien mit 45Ca, durch die Hydroxyprolinausscheidung sowie durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingelagertem radioaktiv markiertem Tetrazyklin auch die Hemmung der endogenen Knochenresorption nachgewiesen.
In Konzentrationen, die zur Hemmung der Osteolyse führen, hat Clodronsäure keine Wirkung auf die normale Mineralisation des Knochens.
Bei hypercalcämischen Patienten kam es nach intravenöser Anwendung von Clodronsäure zu einer Abnahme der Serum-Calciumspiegel. Eine Normocalcämie wurden nach 2–5 Tagen erreicht. In den meisten Fällen lag die Wirkdauer bei ca. 2–3 Wochen.
Bei normocalcämischen Patienten wurde die antiosteolytische Wirkung von Clodronsäure anhand der Abnahme der Calcium- und Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin nachgewiesen. Clodronsäure wirkt auch schmerzlindernd bei Knochenzerstörung aufgrund von Tumoren und verringert die Wahrscheinlichkeit von Frakturen bei solchen Patienten. Bei Langzeitgabe von Clodronsäure ist die Bildung neuer und das Wachstum bereits bestehender osteolytischer Läsionen verringert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Wie bei allen Bisphosphonaten ist die intestinale Resorption von Clodronsäure nach oraler Verabreichung gering. Von der resorbierten Menge werden ca. 70 % durch die Niere ausgeschieden und die übrigen 30 % vorwiegend an Knochengewebe gebunden. Wegen der hohen Affinität zu Calcium-Salzen des Knochens wirkt die Clodronsäure selektiv auf den Knochen. Die Substanz wird nicht metabolisiert, sondern unverändert im Urin ausgeschieden. Bei der Bestimmung der Serumkonzentration von Clodronsäure über mindestens 24 Std. werden mehrere Halbwertzeiten beobachtet, die auf ein Mehrkompartimentverhalten hinweisen. Die Halbwertzeiten liegen im Bereich von 1–16 Std. Die über die Urinausscheidung berechnete Halbwertzeit liegt bei 10–13 Std. Aufgrund dieser Halbwertzeiten und der Langzeitbeobachtungen ist bei der empfohlenen Tagesdosis mit keiner Akkumulation im Serum zu rechnen. Eine Sättigungsdosis ist nicht notwendig. Aufgrund der geringen Resorption wird jedoch mit initial intravenöser Verabreichung eine stärkere und schnellere Wirkung erreicht. Die klinische Wirkung der Clodronsäure beruht auf der Konzentration der Substanz am Wirkort, d. h. im Knochengewebe. Die Halbwertzeit im Knochen ist abhängig von dessen Umbaurate. Wenn beim Knochenabbau die an Knochengewebe gebundene Substanz freigesetzt wird, entstehen am Ort der Osteolyse hohe lokale Konzentrationen, die eine direkte Wirkung auf die knochenresorbierenden Osteoklasten und andere knochenabbauende Zellen ausüben.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute, subchronische und chronische Toxizität
Experimentelle Untersuchungen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität zeigten keine spezifische Toxizität (siehe auch 4.8 "Nebenwirkungen").
Kanzerogenität und Mutagenität
Kanzerogenitätsstudien an Maus und Ratte erbrachten keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential bei Dosen, die eine geringgradige Toxizität und eine deutliche Veränderung der Knochenstruktur aufwiesen (d. h. bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 400 mg/kg/Tag bei Mäusen).
In vitro und in vivo Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.
Reproduktionstoxizität
Die vorliegenden Studien geben Hinweise auf Störungen der Knochenentwicklung beim Foetus. Bei hoher systemischer Exposition sind bei Mäusen Missbildungen beschrieben worden. Fertilitätsuntersuchungen sind mit Clodronsäure nicht durchgeführt worden.
Lokale Verträglichkeit
Untersuchungen mit Clodronsäure Dinatriumsalz Infusionslösung an Kaninchen zeigten kein Potential einer lokalen Unverträglichkeit.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf Clodron HEXAL PI nur mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung verdünnt und infundiert werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (mit und ohne Lichtschutz) oder im Kühlschrank (Lichtschutz) für 48 Stunden nachgewiesen. In Bezug auf die mikrobiologische Kontamination sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers und sollte eine Frist von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Typ I klare Glasampullen in einem Karton.
Originalpackungen mit 5 (N1) und 10 (N2) Ampullen zu je 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Tel.: (08024) 908-0
Fax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
49703.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
03.11.2003
10. STAND DER INFORMATION
September 2011
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
Stand: September 2011 ÄA Seite 12 von 12