Cyproteronacetat Dura 100 Mg Tabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cyproteronacetat dura 100 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Cyproteronacetat
Eine Tablette enthält 100 mg Cyproteronacetat (CPA).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 167,0 mg / Tablette
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Weiß bis gebrochen weiß, kapselförmig, mit Bruchkerbe auf einer Seite und dem Aufdruck 100 auf der anderen Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- zur palliativen Therapie des metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Prostatakarzinoms,
- wenn sich die Behandlung mit LHRH-Analoga oder der operative Eingriff als unzureichend erwiesen haben, kontraindiziert sind oder der oralen Therapie der Vorzug gegeben wird,
- initial zur Verhinderung von unerwünschten Folgeerscheinungen und Komplikationen, die zu Beginn einer Behandlung mit LHRH-Agonisten durch den anfänglichen Anstieg des SerumTestosteron hervorgerufen werden können,
- zur Behandlung von Hitzewallungen, die unter der Behandlung mit LHRH-Agonisten oder nach Hodenentfernung auftreten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Tabletten sollten mit etwas Flüssigkeit nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die tägliche Höchstdosis beträgt 300 mg.
Antiandrogen-Behandlung des Prostatakarzinoms
- Palliative Therapie des metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Prostatakarzinoms ohne Hodenentfernung oder Behandlung mit LHRH-Agonisten
Täglich 2- bis 3-mal 1 Tablette (= 200 - 300 mg).
Wenn es zur Besserung oder Remission gekommen ist, soll weder die Therapie abgesetzt noch die Dosis reduziert werden.
- Initial zur Verhinderung von unerwünschten Folgeerscheinungen und Komplikationen, die zu Beginn einer Behandlung mit LHRH-Agonisten durch
den anfänglichen Anstieg des Serum-Testosterons hervorgerufen werden können
Zunächst 5 - 7 Tage täglich 2-mal 1 Tablette (= 200 mg) Cyproteronacetat dura 100 mg, anschließend 3 bis 4 Wochen lang täglich 2-mal 1 Tablette (= 200 mg) Cyproteronacetat dura 100 mg mit einem LHRH-Agonisten in der vom Inhaber der Zulassung vorgesehenen Dosierung.
Bei der Behandlung mit LHRH-Agonisten sind die Angaben in der Gebrauchsinformation des verwendeten Präparates zu beachten.
- Zur Behandlung von Hitzewallungen, die unter der Behandlung mit LHRH-Agonisten oder nach Hodenentfernung auftreten
Die empfohlene Dosis beträgt % - 1 ^Tabletten (50 - 150 mg) täglich. Sie kann bei Bedarf bis zu 1 Tablette 3-mal täglich (= 300 mg) gesteigert werden.
Ergänzende Information über spezielle Gruppen von Patienten Kinder und Jugendliche
Cyproteronacetat dura 100 mg sollte bei männlichen Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da für diese Altersgruppe keine Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vorliegen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cyproteronacetat dura 100 mg bei weiblichen Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht.
Vor Abschluss der Pubertät darf Cyproteronacetat dura 100 mg bei männlichen und weiblichen Patienten nicht angewendet werden, weil ein ungünstiger Einfluss auf das Längenwachstum und die reifenden endokrinen Funktionskreise nicht auszuschließen ist.
Geriatrische Patienten
Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Cyproteronacetat bei älteren Patienten wurden nicht durchgeführt.
Patienten mit Lebererkrankungen
Die Anwendung von Cyproteronacetat dura 100 mg ist bei Patienten mit Lebererkrankungen kontraindiziert, solange sich die Leberlaborwerte noch nicht wieder normalisiert haben.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Cyproteronacetat bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Art der Anwendung Zum Einnehmen
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannaten sonstigen Bestandteile,
- Leberkrankheiten,
- Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom,
- vorausgegangene oder bestehende Lebertumore (nur, wenn sie nicht durch Metastasen des Prostatakarzinoms bedingt sind),
- bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen (außer bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom),
- bestehende Meningiome oder Meningiome in der Vorgeschichte,
- schwere chronische Depressionen,
- bestehende thromboembolische Ereignisse,
- Jugendliche vor Abschluss der Pubertät und Kinder (siehe Abschnitt 4.2).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom ist unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko über die Anwendung im Einzelfall zu entscheiden, wenn vorausgegangene thromboembolische Prozesse, schwerer Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen oder eine Sichelzellenanämie vorliegen.
Thromboembolische Ereignisse
Über das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten unter Cyproteronacetat liegen Berichte vor. Bei Patienten mit vorausgegangenen arteriellen oder venösen thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt), mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Anamnese oder mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für weitere thromboembolische Ereignisse.
Nebennierenrinde
Unter der Behandlung sollte die adrenokortikale Funktion regelmäßig überprüft werden, da präklinische Ergebnisse auf eine Dämpfung infolge der kortikoidähnlichen Wirkung von Cyproteronacetat hinweisen (siehe Abschnitt 5.3).
Leber
Es wurde über direkte lebertoxische Reaktionen wie Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen bei Patienten berichtet, die mit Cyproteronacetat behandelt wurden. Bei Dosierungen von 100 mg und mehr wurden auch Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet. In den meisten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang handelte es sich um Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Die Toxizität ist dosisabhängig und entwickelt sich in der Regel mehrere Monate nach Behandlungsbeginn.
Vor Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sowie beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die eine Lebertoxizität vermuten lassen, sollte die Leberfunktion überprüft werden. Bestätigt sich der Verdacht auf Lebertoxizität, sollte Cyproteronacetat dura abgesetzt werden, es sei denn, die Lebertoxizität ist durch eine andere Ursache, z. B. Metastasen, erklärbar. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Cyproteronacetat dura nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko aufwiegt.
Infolge der Anwendung von Cyproteronacetat wurden gutartige und bösartige Lebertumore beobachtet (bei Männern in sehr seltenen Fällen), die zu lebensgefährlichen Blutungen in die Bauchhöhle führen können. Wenn schwere Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die Therapie sollte, wenn nötig, abgebrochen werden.
Hirnhaut
Im Zusammenhang mit längerer Anwendung (Jahre) von Cyproteronacetat in Dosierungen von 25 mg/Tag und mehr ist über das Auftreten (multipler) Meningiome berichtet worden. Wenn bei einem Patienten, der mit Cyproteronacetat dura 100 mg behandelt wird, ein Meningiom festgestellt wird, muss die Behandlung mit Cyproteronacetat dura 100 mg gestoppt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kohlenhydratstoffwechsel
Bei Diabetikern sind unter Cyproteronacetat Blutzuckeranstiege beobachtet worden. Es ist daher ratsam, bei Patienten mit Diabetes mellitus den
Kohlenhydratstoffwechsel besonders sorgfältig zu überwachen, da sich während der Behandlung mit Cyproteronacetat dura 100 mg die erforderliche Dosis für orale Antidiabetika oder Insulin verändern kann (siehe Abschnitt 4.3).
Atmung
Unter hoch dosierter Cyproteronacetat-Gabe kann es zum Gefühl der Kurzatmigkeit kommen (bei Männern häufig). Differentialdiagnostisch muss in solchen Fällen an den für Progesteron und synthetische Gestagene bekannten stimulierenden Effekt auf die Atmung gedacht werden, der mit Hypokapnie und kompensierter respiratorischer Alkalose einhergeht und nicht als behandlungsbedürftig gilt.
Erythropoese
Unter der Behandung mit Cyproteronacetat traten Fälle von Anämie auf. Deshalb sollte bei Männern das rote Blutbild während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
Fortpflanzungsorgane und Veränderungen der Brust Aufgrund des antiandrogenen und des antigonadotropen Effektes von Cyproteronacetat wird im Verlaufe einer mehrwöchigen Behandlung sehr häufig die Spermatogenese gehemmt. Ebenso ist die Ejakulatmenge reduziert. Die sich während der Therapie langsam entwickelnde Einschränkung der Spermatogenese, die im Allgemeinen mit Infertilität einhergeht, ist nach Absetzen reversibel. Innerhalb weniger Monate, manchmal bis zu 20 Monaten, nach Beendigung der Therapie wird sich die Spermatogenese allmählich wieder von selbst normalisieren, so dass sich ein Zustand wie vor der Cyproteronacetat dura-Anwendung wieder einstellt. Auch der Effekt auf das Ejakulat ist vollständig reversibel. Sehr häufig treten Beeinträchtigungen der Libido auf, sowie Impotenz. Bei Männern im zeugungsfähigen Alter, für die die Fertilität nach Abschluss der Medikation von Bedeutung sein könnte, empfiehlt es sich, vorsorglich vor Behandlungsbeginn mindestens ein Kontrollspermatogramm anzufertigen. Damit lässt sich eventuellen ungerechtfertigten Behauptungen über eine spätere Infertilität infolge der Antiandrogentherapie am ehesten begegnen.
Bei behandelten Männern tritt häufig eine Gynäkomastie auf, die sich im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung oder einer Dosisreduktion zurückbildet.
Lactose-Hinweis
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cyproteronacetat dura 100 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Obwohl keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und andere starke CYP3A4-Hemmer den Metabolismus von Cyproteronacetat hemmen, da dieses Arzneimittel durch CYP3A4 metabolisiert wird. Andererseits können CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin und Produkte, die Johanniskraut enthalten, den Cyproteronacetat-Spiegel senken.
In-vitro Inhibitionsuntersuchungen belegen eine potenzielle Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 bei hohen therapeutischen Dosen von 100 mg Cyproteronacetat dreimal pro Tag.
Das Risiko einer statinbedingten Myopathie oder Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn solche HMG-CoA-Hemmer (Statine), die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, zusammen mit hohen therapeutischen Dosen
von Cyproteronacetat verabreicht werden, da sie demselben Stoffwechselweg unterliegen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Cyproteronacetat dura 100 mg ist nicht für die Anwendung an Frauen vorgesehen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Cyproteronacetat dura 100 mg kann zu Müdigkeit und verminderter Vitalität führen und die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen. Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Cyproteronacetat dura 100 mg das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Adverse Drug Reactions, ADRs) von Patienten, die Cyproteronacetat einnahmen, sind verringerte Libido, erektile Dysfunktion und reversible Hemmung der Spermatogenese.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen betrafen hepatotoxische Reaktionen, gutartige und bösartige Lebertumore, die zu intraabdominalen Blutungen führen können, sowie thromboembolische Ereignisse.
In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit Cyproteronacetat berichtet wurden. Die Nebenwirkungen, die ausschließlich als Post-Marketing-Daten berichtet wurden und für die eine Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, werden in der Häufigkeitskategorie „Häufigkeit nicht bekannt" aufgeführt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(> 1/10)
(> 1/100, < 1/10)
(> 1/1.000, < 1/100)
(> 1/10.000, < 1/1.000)
(<1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Der am besten geeignete MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion zu beschreiben. Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen sind nicht aufgelistet, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden.
|
Systemorgankl asse MedDRA |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
Häufigkeit nicht bekannt |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Gutartige und bösartige Lebertumore |
Meningiome5* | ||||
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Untersuchunge n |
Prolaktinspiegel leicht erhöht |
Kortisolspiegel erniedrigt | ||||
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Anämie* |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Gefühl der Kurzatmigkeit* | |||||
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes |
Hautausschlag |
Trockene Haut | ||||
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Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs- und Knochenerkran kungen |
Osteoporose | |||||
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Stoffwechsel- und Ernährungsstör ungen |
Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme |
Blutzuckeranstiege bei Diabetikern* | ||||
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Gefäßerkranku ngen |
Thromboembo- lische Ereignisse* | |||||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort |
Müdigkeit Hitzewallungen, Schweißaus brüche | |||||
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Erkrankungen des Immunsystems |
Überempfind- lichkeits- reaktionen | |||||
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Leber- und Gallenerkranku ngen |
Hepatotoxische Reaktionen wie Gelbsucht, Hepatitis, Leberversagen* | |||||
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Erkrankungen der Geschlechtsorg ane und der Brustdrüse |
Reversible Hemmung der Spermato-genese |
Gynäkomastie |
Berührungsempfindlichkeit der Mamillen | |||
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Psychiatrische Erkrankungen |
Verminderte Libido Erektile Dysfunktion |
Depressive Verstimmung Vorübergehende Unruhe Antriebsminderung | ||||
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Erkrankungen des Gastrointestinal trakts |
Intra abdominale Blutungen* |
§ Siehe Abschnitt 4.3
* Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4
Im Zusammenhang mit längerer Anwendung (Jahre) von Cyproteronacetat in Dosierungen von 25 mg/Tag und mehr ist über das Auftreten (multipler) Meningiome berichtet worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Unter hochdosierter Cyproteronacetattherapie wurden vereinzelt Anämien und eine Verminderung der körpereigenen Kortisolproduktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei männlichen Patienten sind unter der Behandlung mit Cyproteronacetat Sexualtrieb und Potenz vermindert und die Gonadenfunktion ist gehemmt. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Im Verlauf einer mehrwöchigen Behandlung wird bei Männern als Folge der antiandrogenen und antigonadotropen Wirkung die Spermatogenese gehemmt.
Innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie erholt sich die Spermatogenese allmählich wieder (siehe Abschnitt 4.4).
Bei behandelten Männern tritt häufig eine Gynäkomastie auf. Sie ist gelegentlich mit starker Berührungsempfindlichkeit der Mamillen verbunden. Nach Behandlungsende bilden sich diese Veränderungen meist zurück.
Wie auch bei anderen antiandrogenen Wirkstoffen kann die Langzeitanwendung von Cyproteronacetat bei Männern in sehr seltenen Fällen zu Osteoporose führen.
Zu Beginn der Behandlung führt Cyproteronacetat zu einer negativen Stickstoffbilanz, die sich aber im Verlauf der Anwendung ausgleicht. Wegen dieser initialen katabolen Wirkung soll Cyproteronacetat dura 100 mg vorsichtshalber bei bekannten oder vermuteten malignen Erkrankungen (Ausnahme: Prostatakarzinom) nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Eine Tendenz zu einer leichten Erhöhung des Prolaktinspiegels wurde unter höheren CPA-Dosen gelegentlich beobachtet.
Aufgrund verminderter Talgdrüsensekretion kann es zu trockener Haut kommen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt keine Hinweise auf schwere gesundheitsschädliche Effekte nach Überdosierung von Cyproteronacetat. Studien zur akuten Toxizität nach Gabe von Einzeldosen haben gezeigt, dass Cyproteronacetat, der wirksame Bestandteil von Cyproteronacetat dura 100 mg, als praktisch nicht toxisch einzustufen ist. Ebenso wenig ist eine akute Intoxikation nach einmaliger versehentlicher Einnahme eines Vielfachen der für die Behandlung erforderlichen Dosis zu erwarten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogen, rein, Cyproteron, ATC-Code: G03 HA01
CPA wirkt antiandrogen, gestagen sowie antigonadotrop. Diese drei Partialwirkungen lassen sich beim Tier und beim Menschen nachweisen.
Endokrinpharmakologische Untersuchungen am Tier Antiandrogene Wirkung
CPA verhindert die Wirkung von endogen gebildeten und exogen zugeführten Androgenen an den Erfolgsorganen durch kompetitive Hemmung. Es kommt zu einer Blockade der Translokation des DHT-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern. In in-wtro-Zellkulturexperimenten zur Prüfung der Wirkung von CPA auf Funktionen des Androgenrezeptors weist CPA hohe antiandrogene Wirkstärke (Potenz) auf. Zusätzlich tritt in einigen in-vitm-Testsystemen eine geringe partial-agonistische Wirkung von CPA am Androgenrezeptor auf. Der stimulierende Effekt von männlichen Sexualhormonen auf androgenabhängige Strukturen und Funktionen wird durch CPA abgeschwächt oder aufgehoben: CPA führt beim Tier dosisabhängig zur Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, d. h. der Prostata, der Samenblasen und Präputialdrüsen. Es beeinflusst die Hodenfunktion: Die Spermatogenese wird dosisabhängig gehemmt. Bei Hunden, Kaninchen, Schweinen und Affen wird durch CPA, ähnlich wie beim Menschen, die Libido gehemmt.
Bei Ratten kann der Beginn der Pubertät verhindert oder verzögert werden.
CPA hemmt den physiologischen Schluss der Epiphysenfugen und die Knochenreifung.
Es beeinträchtigt die Talgdrüsenfunktion, die Dicke der Epidermis nimmt ab.
Die Behandlung gravider Tiere mit CPA führt zu Entwicklungsstörungen bei männlichen Feten. Testosteronabhängige Differenzierungsvorgänge werden beeinflusst: Es kommt zu mehr oder weniger ausgeprägten Feminisierungserscheinungen.
Gestagene Wirkung
Im Clauberg-Test (Kaninchen), ist die Wirkstärke (Potenz) von CPA nach subkutaner Applikation 100-fach größer als die von Progesteron. In Tests auf Gestagenwirkung an der Ratte ist CPA nach subkutaner Applikation vergleichbar wirkstark (potent) wie Progesteron.
Antigonadotrope Wirkung
Wie alle stark wirksamen Gestagene hat CPA antigonadotrope Eigenschaften, die sich beim männlichen Geschlecht in einer Hemmung des Hodenwachstums, beim weiblichen in einer Hemmung der Ovulation manifestieren.
Endokrinpharmakologische Untersuchungen am Menschen Antiandrogene Wirkung
CPA hemmt kompetitiv die Wirkung von Androgenen an ihren Erfolgsorganen. Beim Menschen wurden u. a. folgende, damit zusammenhängende Effekte beschrieben: Hemmung des Geschlechtstriebs, Verminderung der Talgdrüsenaktivität, Beeinflussung des Haarwachstums, Verhinderung androgener Wachstumsimpulse auf das Prostatagewebe, Hemmung vorzeitiger puberaler Entwicklungsvorgänge, auch am Knochen.
Gestagene Wirkung
CPA ist ein stark wirksames Gestagen. Es führt im Aufbauversuch nach Kaufmann bereits bei einer Gesamtdosis von 20 - 30 mg zur Transformation des Endometriums.
Antigonadotrope Wirkung
Als stark wirksames Gestagen hat CPA einen zentral hemmenden Effekt. Wegen dieser antigonadotropen Wirkung kommt es nicht zum gegenregulatorischen Anstieg der LH-Sekretion, obwohl die Androgene durch die antiandrogene Wirkung von CPA auch von den Rezeptoren im Hypothalamus verdrängt werden, an denen sie ihre negative Rückkopplung ausüben.
Vielmehr wird die LH- und auch die FSH-Sekretion durch die gestagene Partialwirkung von CPA gehemmt. In der Folge kommt es zu einer Abnahme von Testosteron und Estrogenen im Plasma.
Dieser zentral hemmende Effekt von CPA kommt auch bei der Kombination mit LH-RH-Agonisten zum Tragen. Der durch diese Stoffgruppe ausgelöste initiale Testosteronanstieg wird durch CPA abgeschwächt.
Weitere Wirkungen auf endokrinologische Parameter
Die Konzentration von Testosteron und Estrogenen sinken unter CPA ab.
Ein deutlicher Einfluss auf 17-Ketosteroide und 17-ketogene Steroide ist nicht gefunden worden. Die Kortisolsekretion blieb unverändert oder war vermindert.
Die Funktion der Nebennierenrinden(NNR)-Hypophysenvorderlappen(HVL)-Hypothalamus-Achse war bei Erwachsenen überwiegend unbeeinflusst. Die Bewertung aller Ergebnisse lässt den Schluss zu, dass die Reaktionsfähigkeit des Systems in der Regel nicht beeinträchtigt wird.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird CPA rasch und vollständig über einen weiten Dosisbereich resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von CPA nach Verabreichung von Cyproteronacetat beträgt 88%. Nach oraler Gabe von 50 mg Cyproteronacetat können etwa 3 Stunden später maximale Wirkstoffspiegel von etwa 140 ng/ml erwartet werden. Nachfolgend sinken die Serumkonzentrationen während eines Zeitintervalls von etwa 24 bis 120 Stunden im Mittel mit einer terminalen Halbwertszeit von 43,9 ± 12,8 Stunden ab. Die totale Clearance von CPA aus dem Serum beträgt 3,5 ± 1,5 ml.min-1.kg-1. CPA wird über verschiedene Abbauwege metabolisiert, unter anderem über Hydroxylierungs- und Konjugationsschritte. Der Hauptmetabolit im Serum ist das 15ß-Hydroxy-CPA. Der Phase-1-Metabolismus von Cyproteronacetat wird hauptsächlich durch das Zytochrom-P450-Enzym CYP3A4 katalysiert.
Ein Teil der verabreichten Dosis an CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden. Der überwiegende Dosisanteil wird jedoch in Form von Metaboliten in Urin und Faeces in einem Verhältnis von 3:7 und mit einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit einer vergleichbaren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).
CPA liegt im Serum nahezu ausschließlich in proteingebundener Form vor.
Etwa 3,5 - 4% des CPA liegen in freier Form vor, der verbleibende Rest wird an Albumin gebunden. Eine Bindung des CPA an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) ist nicht nachweisbar, daher nehmen Veränderungen in der SHBG-Konzentration auch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA. Aufgrund der langen terminalen Halbwertszeit des CPA, ist bei täglicher Verabreichung innerhalb eines Behandlungszyklus eine Kumulation des Wirkstoffes im Serum etwa um den Faktor 3 zu erwarten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Systemische Toxizität
Basierend auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine spezifischen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Die vorübergehende Fertilitätshemmung bei männlichen Ratten durch die tägliche orale Behandlung ergab keine Hinweise darauf, dass nach Behandlung mit Cyproteronacetat Keimzellen in einer Weise geschädigt werden, die zu Fehlentwicklungen oder Fertilitätsstörungen bei den Nachkommen führen könnten.
Genotoxizität/Karzinogenität
Die Prüfung von CPA in einer anerkannten Standard-Testbatterie ergab keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung. In weiteren Untersuchungen führte CPA jedoch zu DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Leberzellen von Ratten, Affen und Menschen. Diese DNA-Adduktbildung wurde unter systemischen Expositionsbedingungen beobachtet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten könnten. Eine Folge der in-vivo-Behandlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicherweise präneoplastischer Leberzellherde mit veränderter Enzymexpression in weiblichen Ratten und eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein Bakteriengen als Mutationsmarker trugen.
Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Erfahrung und sorgfältig durchgeführte epidemiologische Studien weisen nicht auf eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beim Menschen hin. Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für CPA keine im Vergleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können. Insgesamt spricht aus den vorliegenden Daten nichts gegen den Einsatz von Cyproteronacetat beim Menschen, wenn diese Anwendung gemäß den angegebenen Indikationen und in der empfohlenen Dosierung erfolgt.
In experimentellen Untersuchungen führten höhere Dosen bei Ratten und Hunden zu kortikoidähnlichen Wirkungen auf die Nebennieren, was auf ähnliche Wirkungen beim Menschen bei der höchsten verabreichten Dosis (300 mg/Tag) hinweisen könnte.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Laktose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Povidon K30
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/AL Blisterpackungen
Cyproteronacetat dura 100 mg ist in Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt Telefon: (06151) 95 12-0 Telefax: (06151) 95 12-471 Email: info@mylan-dura.de www.mylan-dura.de
24-Std.-Telefondienst für Notfälle: 06131-19240 (Giftnotrufzentrale Mainz)
8. ZULASSUNGSNUMMER
64990.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG
04. September 2008 / 27. Mai 2015
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig