Daunoxome 2 Mg/Ml, Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 07.08.2014 Fachinformation (deutsch) change

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

DaunoXome 2 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Wirkstoff: Daunorubicin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Daunorubicin als Citratsalz; entsprechend 2 mg/ml Daunorubicinbase, eingeschlossen in Liposomen.

Jede DaunoXome Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 50 mg Daunorubicin.

Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält eine durchsichtige rote liposomale Dispersion, frei von sichtbaren Partikeln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

DaunoXome ist zur Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4+-Zellzahlen (< 200 Zellen/mm³) und ausgeprägtem mukokutanem oder viszeralem Befall angezeigt.

DaunoXome sollte nicht zur Behandlung von AIDS-bedingten Kaposi-Sarkomen eingesetzt werden, die durch lokale Therapie wirksam behandelt werden können.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

DaunoXome wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die empfohlene Initialdosis von DaunoXome bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom beträgt 40 mg/m² alle zwei Wochen. Die Dosierung von DaunoXome muss für jeden Patienten individuell angepasst werden. Die Therapie sollte fortgeführt werden, solange keine Progression auftritt.

DaunoXome muss vor der Verabreichung mit 5 %-iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Die empfohlene Konzentration nach Verdünnung beträgt 0,2 - 1 mg Daunorubicin/ml Lösung. DaunoXome soll über einen Zeitraum von mindestens 30 - 60 Minuten intravenös verabreicht werden (siehe auch Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).

DaunoXome darf nicht intramuskulär, subkutan oder als Bolusinjektion angewendet werden.

DaunoXome ist ein liposomales Präparat und soll nicht abwechselnd mit herkömmlichem Daunorubicin verwendet werden.

Kinder und Jugendliche: DaunoXome wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten: Über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von DaunoXome bei Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor. Bei älteren Patienten kann es häufiger zu einer Kardiotoxizität kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Nierenfunktionsstörungen:

DaunoXome wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht. Daher wird DaunoXome in solchen Fällen nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber DaunoXome, einem der sonstigen Bestandteile oder anderen Anthracyclinen/Anthracendionen.

Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Entscheidung für eine Behandlung sollte auf der Beurteilung des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten durch den Arzt basieren.

Kardiotoxizität

Bei DaunoXome und anderen Anthracyclinen besteht die Möglichkeit einer Kardiotoxizität, vor allem einer dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund von Kardiomyopathie. Die Symptome können plötzlich und möglicherweise erst Wochen oder Monate nach dem Absetzen der Therapie auftreten. Es kann zu einer irreversiblen Herzschädigung kommen. Zudem gibt es seltene Berichte von Todesfällen, meist bei Risikopatienten.

Das Risiko einer Kardiotoxizität steigt mit der kumulativen Gesamtdosis an Anthracyclinen. Vorsicht ist also bei Patienten geboten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden oder eine Vorbehandlung (oder Begleittherapie) mit anderen kardiotoxischen Verbindungen wie 5-Fluorouracil (5-FU) erhalten hatten.

Über die maximale kumulative Dosis von DaunoXome gibt es keine Informationen. Die Pharmakokinetik des liposomalen (DaunoXome) und des konventionellen Daunorubicin unterscheiden sich. Allerdings darf auf Grund der Erfahrungen mit dem konventionellen Daunorubicin, Daunorubicinhydrochlorid nicht verwendet werden, wenn bereits die maximale kumulative Dosis Daunorubicinhydrochlorid, 500-600 mg/m bei Erwachsenen, oder die maximale kumulative Dosis anderer kardiotoxischer Anthrazykline (z. B. Idarubicin, Epirubicin) oder Anthracendione (z. B. Mitoxantron) verabreicht wurde, da dadurch das Risiko für lebensbedrohliche Herzschäden deutlich zunimmt. Die kumulative Gesamtdosis sollte bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie im Thoraxbereich erhielten oder mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen (weniger als die maximale kumulative Dosis) behandelt wurden, auf 400 mg/m² begrenzt werden.

Ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko scheint bei älteren Menschen sowie bei Patienten zu bestehen, die bereits an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden oder eine mediastinale Bestrahlung erhalten haben. Bei der Anwendung von DaunoXome bei solchen Patienten ist deshalb erhöhte Vorsicht geboten. Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung sollten DaunoXome nur erhalten, wenn der Vorteil die Risiken überwiegt.

Die Erfahrungswerte bei Patienten, denen DaunoXome in hohen Dosierungen (mehr als 60 mg/m²) zur Behandlung von anderen Malignomen als dem Kaposi-Sarkom verabreicht wurde, zeigen ein möglicherweise erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko bei diesen Patienten.

Überwachung der Herzfunktion

Eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist bei Patienten, die mit DaunoXome behandelt werden, unbedingt erforderlich.

Eine durch Anthracycline hervorgerufene Kardiomyopathie geht normalerweise mit einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) einher. Diese wird durch Echokardiographie oder MUGA (Multiple Gated Acquisition; quantitative Sequenzszintigraphie) Scan gemessen. Die Messung der LVEF bietet eine spezifischere Methode zur Überwachung der Herzfunktion als das EKG.

Vor Beginn einer Behandlung mit DaunoXome sollte bei allen Patienten ein EKG, eine Echokardiographie und eine LVEF-Messung durchgeführt werden, um die entsprechenden Ausgangswerte zu bestimmen. Diese Tests sollten dann regelmäßig während der Therapie wiederholt werden. Außerdem muss bei allen Patienten die LVEF gemessen werden, sobald eine kumulative Dosis von 320 mg/m erreicht ist, und danach alle 160 mg/m , um jedwede Veränderungen der LVEF, bei denen es sich bei weitergeführter DaunoXome-Therapie um Anzeichen einer Kardiomyopathie handeln kann, im Frühstadium zu erfassen.

Bei Patienten, bei denen die Anwendung von DaunoXome das Risiko einer Kardiotoxizität birgt, oder denen DaunoXome in hohen Dosen verabreicht wird (z. B. 120 mg/m² oder mehr pro Zyklus), kann es bereits bei einer geringeren kumulativen Dosis DaunoXome zu einer eingeschränkten Herzfunktion kommen. Deshalb sollte in Betracht gezogen werden, die LVEF nach jedem Behandlungszyklus und vor jeder weiteren Gabe von DaunoXome zu messen.

Vorübergehende Veränderungen im EKG wie T-Wellen-Abflachung, S-T-Strecken-Senkung und leichte Arrhythmien sind keine zwingenden Gründe, um die Therapie mit DaunoXome abzubrechen. Eine verringerte QRS-Welle gilt als deutlicheres Anzeichen für eine Kardiotoxizität.

Bei Verdacht auf eine Kardiomyopathie und/oder wenn die LVEF gegenüber dem Wert vor Behandlungsbeginn deutlich verringert ist (z. B. um 20 %), und/oder wenn die LVEF geringer als erwartet ist (z. B. < 45 %), muss der Nutzen einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer dauerhaften Herzschädigung abgewogen werden.

Bei klinischen Anzeichen einer Kardiotoxizität wird empfohlen, die Behandlung mit DaunoXome abzubrechen.

Einige Langzeitstudien bei Kindern lassen auch vermuten, dass kongestive Kardiomyopathien nach einer Behandlung mit Anthrazyklinen mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten können

DaunoXome ist ein Knochenmarksuppressor. Der signifikanteste Effekt ist meist eine Neutropenie, mitunter in schwerer Ausprägung, die zu Fieber und einer Infektion führen kann. Auch eine Anämie oder eine Thrombozytopenie kann auftreten, ist aber meist weniger stark ausgeprägt. Eine längerfristige schwere Knochenmarksuppression kann zu Sepsis oder Blutungen führen. Vor jeder Verabreichung von DaunoXome muss ein komplettes Blutbild erstellt und während der Therapie, soweit medizinisch erforderlich, überwacht werden.

Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von zwischenzeitlichen oder opportunistischen Infektionen hin beobachtet werden.

Bei Hämatotoxizität muss eventuell die DaunoXome-Dosis verringert bzw. die Behandlung unterbrochen oder verzögert werden. Zur Behandlung neutropenischer Patienten wurde der Kolonie-stimulierende Faktor G-CSF angewendet.

Vorsicht ist geboten, wenn DaunoXome mit anderen Wirkstoffen kombiniert wird, die die Funktion des Knochenmarks ebenfalls beeinträchtigen.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Es sollte besonders darauf geachtet werden, dass es während der Verabreichung zu keiner Extravasation von DaunoXome kommt. Eine paravenöse Verabreichung hat zu Hautrötungen, Schmerzen und Schwellungen an der Stelle der Gewebeinfiltration geführt. Diese Veränderungen sind normalerweise vorübergehend und klingen innerhalb von 6 Monaten ab. Dennoch muss eine lokalisierte Gewebsnekrose als mögliche Folge einer Extravasation in Betracht gezogen werden.

Bei Anzeichen oder Symptomen einer Extravasation (z. B. stechender Schmerz, Hautrötung) muss die Infusion sofort abgebrochen und über eine andere Vene fortgesetzt werden. Maßnahmen, durch die der Wirkstoff aus dem Liposom freigesetzt werden könnte (z. B. Aufbringen von Eis oder Kortikosteroiden, lokale Instillation eines Gegenmittels, lokale Kompression etc.) sollten vermieden werden.

Akute infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten, die mit DaunoXome behandelt wurden, wurden akute infusionsbedingte Reaktionen beobachtet. Zu den typischen Symptomen zählen Rückenschmerzen, Erröten (Flushing), Brustenge und Dyspnoe. Solche Infusionsreaktionen können sowohl beim ersten Kontakt des Patienten mit DaunoXome als auch bei der erneuten Exposition eines Patienten auftreten, der bereits früher ohne Probleme mit DaunoXome behandelt worden war. Infusionsbedingte Reaktionen treten meist innerhalb der ersten 10 Minuten der Infusion auf und klingen ab, wenn die Infusion verlangsamt oder gestoppt wird. Akute allergische/anaphylaktische Reaktionen, zum Teil in Kombination mit Hypotonie, wurden ebenfalls beschrieben.

Bei der begleitenden Anwendung von DaunoXome und anderen myelosuppressiven oder kardiotoxischen Wirkstoffen ist erhöhte Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist auch bei vorausgegangenen, gleichzeitigen oder geplanten Strahlentherapien

erforderlich, da diese Patienten während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko für lokale Reaktionen im bestrahlten Bereich (Recall-Phänomen) haben.

Leber- und Nierenfunktion

Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege ausgeschieden. Vor Beginn und während der Therapie mit DaunoXome wird eine Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion empfohlen. DaunoXome wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, siehe Abschnitt 4.2.

Immunsuppressive Effekte/erhöhte Infektanfälligkeit

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschließlich Daunorubicin) immunkompromittierten Patienten kann zu schwerwiegenden oder potenziell letalen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Daunorubicin zu vermeiden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Daunorubicin wirkt fertilitätshemmend. Basiert auf Erfahrungen mit konventionellem Daunorubicin können Amenorrhö und Azoospermie auftreten. Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Daunorubicinhydrochlorid und infolgedessen die Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen.

Protease-Inhibitoren (PIs) und nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) sind bekannte Hemmstoffe von Cytochrom P450 TTTA (CYP-3A) und spielen möglicherweise eine Rolle bei der Inhibition des Arzneistoff-Transportproteins, dem P-Glycoprotein (P-gp). Daunorubicin und andere Anthracycline werden eventuell zu einem gewissen Grad von CYP-3A metabolisiert und dienen bekanntlich auch als Substrate für P-gp. Aus diesem Grund besteht theoretisch die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen DaunoXome und diesen beiden Gruppen antiviraler Therapeutika. Derzeit liegt jedoch eine Studie vor, die zeigt, dass PIs oder NNRTIs keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von DaunoXome haben. Es ist eine begrenzte Datenmenge aus einer kleineren Studie vorhanden, bei der Patienten mit und ohne Protease-Inhibitoren behandelt wurden, und die darauf hinweist, dass keine größeren Veränderungen der Toxizität im Zusammenhang mit DaunoXome auftreten.

Bei der begleitenden Anwendung von DaunoXome und anderen myelosuppressiven oder kardiotoxischen Wirkstoffen ist erhöhte Vorsicht geboten. Das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen steigt mit der gleichzeitigen Verabreichung anderer Zytostatika. Mukositis (oral und gastrointestinal), die im Rahmen einer Daunorubicin-haltigen Chemotherapie auftreten, beeinträchtigen die Resorption von oralen Arzneimitteln. Impfungen mit einem

Lebendimpfstoff sind zu vermeiden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe sollten mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn DaunoXome gleichzeitig mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Aspirin (Acetylsalicylsäure), Clopidogrel, Dipyridamol, Eptifibatid und anderen Mitteln, die die Thrombozyten-Aggregation hemmen, verabreicht wird. Bei thrombozytopenischen Patienten muss mit einer zusätzlich gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität und empfängnisverhütende Maßnahmen

Daunorubicin könnte bei menschlichen Spermatozoen Chromosomenschäden auslösen. Männer sollten vor Beginn der Behandlung mit Daunorubicin eine Beratung zur Kryokonservierung von Sperma erhalten, da die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht. Mit Daunorubicin behandelte Männer sollten während der Behandlung sowie bis 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben, während sie oder ihr männlicher Partner DaunoXome erhalten sowie bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie mit DaunoXome. Frauen, die nach dem Abschluss der Behandlung mit DaunoXome schwanger werden möchten, wird außerdem eine genetische Beratung empfohlen.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Wie die meisten anderen Krebsarzneimittel hat Daunorubicin bei Tieren embryotoxisches, teratogenes, mutagenes und karzinogenes Potential gezeigt. Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Daunorubicin bei Schwangeren vor, obwohl einige im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester mit Daunorubicin behandelte Frauen offensichtlich normale Kinder geboren haben.

Versuchsdaten weisen darauf hin, dass das Arzneimittel bei Verabreichung an Schwangere als potentielle Ursache fetaler Fehlbildungen betrachtet werden muss. Daunorubicin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Daunorubicin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist und das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die sich einer Therapie mit Daunorubicin unterziehen müssen, sollten über das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden und darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung den Eintritt einer Schwangerschaft vermeiden sollten. Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft verwendet oder wird die Patientin schwanger, während sie das Arzneimittel erhält, sollte sie über das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Auch von der Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte Gebrauch gemacht werden. In jedem Fall wird bei ungeborenen Kindern und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Daunorubicin behandelt wurden, eine kardiologische Untersuchung und die Erstellung eines Blutbilds empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Daunorubicin/Metabolite in die Muttermilch übergehen; andere Anthracycline gehen in die Muttermilch über. DaunoXome ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von DaunoXome auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten aber darauf hingewiesen werden, dass Schwindelgefühl während der Behandlung mit DaunoXome beobachtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung mit DaunoXome stehen, nach System-Organ-Klasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: Sehr häufig > 10 %; häufig > 1 % und < 10 %; gelegentlich > 0,1 % und < 1 %; selten > 0,01 % und < 0,1 %, sehr selten < 0,01 %, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit der Nebenwirkungen
Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen		Sepsis, Septischer Schock*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochenmarkinsuffi zienz, Agranulozytose, Neutropenie febrile Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und Anämie*
Erkrankungen des Immunsystems	Allergische Reaktionen			Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Dehydratation
Psychiatrische Erkrankungen		Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel
Herzerkrankungen*		Verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion	Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie	Vorhofflimmern, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Blutungen				Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis, Schleimhautulzerati onen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen				Vorübergehende Erhöhungen der Konzentrationen von Serumbilirubin, Aspartataminotran sferase (ASAT) und alkalischer Phosphatase (ALP), Hepatitis, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie		Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Rotfärbung des Urins
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Amenorrhö, Azoospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	InfusionsReaktionen (einschließlich Rückenschmerzen, Hitzewallungen, Engegefühl in der Brust und Atemnot)*, Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost	Extravasation an der Injektionsstelle kann zu Rötung, Schmerzen und Schwellungen führen*

* Siehe Abschnitt 4.4

** Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) wurde bei Patienten, die gegen ihre Leukämie mit hohen Dosen DaunoXome und Cytarabin behandelt wurden, selten berichtet. Die Erkrankung ist durch Schwellung, Schmerzen, Kribbeln und Rötung der Handflächen und Fußsohlen, die bei einigen Patienten zu Abschuppungen der Haut führen können, charakterisiert. Eine Dosisreduktion oder verzögerte Dosierung kann erforderlich werden, um den Zustand zu behandeln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus der Erfahrung mit nicht-liposomalen Anthracyclinzubereitungen würde sich eine Überdosierung erwartungsgemäß in einer Knochenmarksuppression äußern. Darüber hinaus können weitere Nebenwirkungen, wie Kardiomyopathie, deutlicher auftreten. Bei

einer Überdosierung sollten die Knochenmarks- und die Herzfunktion sorgfältig überwacht und schwere Nebenwirkungen entsprechend therapiert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel, ATC-Code: L01DB02

Der Wirkstoff von DaunoXome ist Daunorubicin, ein aus Streptomyces coeruleorubidus gewonnenes zytotoxisches Anthracyclin-Antibiotikum. Der genaue Mechanismus der AntiTumor-Aktivität von Daunorubicin ist nicht bekannt. Es wird allgemein angenommen, dass die Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese für die meisten zytotoxischen Effekte verantwortlich ist. Diese Hemmung wird möglicherweise durch eine Einlagerung des Anthracyclins zwischen benachbarte Basenpaare der DNA-Doppelhelix hervorgerufen, wodurch eine zur Replikation notwendige Entspiralisierung verhindert wird. Daunorubicin hat außerdem antibakterielle und immunsuppressive Eigenschaften.

DaunoXome ist ein liposomales Arzneimittel aus Daunorubicin, das so formuliert ist, dass der Wirkstoff möglichst lang im Blutkreislauf verbleibt und eine möglichst hohe Tumorselektivität von Daunorubicin erreicht wird. Solange es sich im Blutkreislauf befindet, wird das eingeschlossene Daunorubicin durch die Formulierung von DaunoXome vor chemischem und enzymatischem Abbau geschützt, die Proteinbindung vermindert und allgemein die Aufnahme durch normales (d. h. nicht zum retikuloendothelialen System gehöriges) Gewebe reduziert.

Tumorselektivität von DaunoXome wurde bei transplantierten Tumoren im Tierexperiment nachgewiesen. Der genaue Mechanismus der Freisetzung von Daunorubicin aus DaunoXome zur Penetration in feste Tumoren in situ ist nicht bekannt. Man nimmt jedoch an, dass dieser auf die verstärkte Permeabilität der tumorösen Gefäßneubildungen für Partikel in der Größe von DaunoXome zurückzuführen ist. Die DaunoXome-Vesikel dringen als ganze Liposomen in die Zellen ein. Dann erst kommt es zur Spaltung der Liposomen mit intrazellulärer Freisetzung von Daunorubicin. Pharmakokinetische Studien zeigen auch messbare Spiegel von freiem Daunorubicin im Plasma, was zu einer zusätzlichen Antitumorwirkung führen kann. Ergebnisse aus /n-vivo-Studien an der Maus, z. B. zur Antitumoraktivität, gemessen als zunehmende mittlere Überlebenszeit und verringerte Tumorgröße, zeigten bei optimaler Dosierung eine bessere Wirksamkeit von DaunoXome verglichen mit Daunorubicin. Klinische Studien, in denen liposomales und herkömmliches Daunorubicin verglichen werden, sind nicht durchgeführt worden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der Verabreichung von DaunoXome liegt Daunorubicin im Plasma an Liposomen gebunden oder als freier Wirkstoff (proteingebunden und nicht-proteingebunden) vor.

Die pharmakokinetischen Daten für freies Daunorubicin sind unbefriedigend und teilweise mit Mängeln behaftet, da die analytischen Methoden nicht zwischen Daunorubicin und Daunorubicinol unterscheiden konnten. Nach der Verabreichung von herkömmlichem Daunorubicin (80 mg/m²) als intravenöser Bolus erreichten die Plasmaspiegel ungefähr 0,4 ± 0,6 gg/ml nach 15 Minuten. Die Spiegel fielen unter 0,1 gg/ml innerhalb von etwa 24 - 36 Stunden. Das Verteilungsvolumen betrug 1.055 ± 235 l; Daunorubicin weist eine beträchtliche Gewebsbindung auf. Die Clearance betrug ungefähr 223 ml/min, die AUC ungefähr 10,3 pg*h/ml. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt einen ZweiphasenVerlauf. Die langsame Elimination ist vermutlich durch die langsame Freisetzung aus der Gewebsbindung bedingt. Ein geringer Teil Daunorubicin wird mit dem Urin, der größte Teil wahrscheinlich biliär ausgeschieden.

DaunoXome wurde intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten in Dosen von 10 bis 80 mg/m verabreicht. Der Anstieg der AUC des Gesamt-Daunorubicin-Spiegels war etwas größer als es der Dosissteigerung entsprach. Durchschnittliche maximale Spiegel des Gesamt-Daunorubicins nach 40 mg/m² betrugen 18 pg/ml (Spannbreite 15 - 22 pg/ml). Die Gesamt-Clearance betrug ungefähr 10 ml/min (Spannbreite 7 - 15). Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 4 l (Spannbreite 2 - 6 l). Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit betrug 4 Stunden (Spannbreite 3 - 6 Stunden). Maximale Daunorubicinol-Spiegel betrugen weniger als 0,3 pg/ml nach i.v.-Verabreichung von 40 mg/m DaunoXome.

Die Exposition, ausgedrückt als AUC des Gesamt-Daunorubicin-Spiegels, im Anschluss an die Verabreichung von 80 mg/m² DaunoXome war ungefähr 36-fach höher als bei der Verabreichung von 80 mg/m konventionellem Daunorubicin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Daunorubicin ist in vitro und in vivo mutagen, und in vivo karzinogen. Bei mit Daunorubicin behandelten Ratten wurde eine hohe Inzidenz von Brusttumoren beobachtet. Obwohl keine Untersuchungen mit DaunoXome gemacht wurden, ist es sehr wahrscheinlich, dass DaunoXome das gleiche mutagene Potenzial besitzt.

In Untersuchungen an Ratten führten sowohl DaunoXome als auch Daunorubicin zu renaler Toxizität; jedoch wurden renale Schädigungen während der klinischen Anwendung von Daunorubicin nicht beobachtet. In Untersuchungen an Mäusen wurden kardiotoxische Wirkungen für DaunoXome beschrieben. In der klinischen Anwendung hat DaunoXome, soweit dies bisher geprüft ist, eine geringere Kardiotoxizität als Daunorubicin gezeigt.

Bei Mäusen zeigte die einmalige i.v. -Gabe von DaunoXome keine höhere myelosuppressive Wirkung als eine äquivalente Menge an freiem Daunorubicin.

Studien zur Evaluierung der Wirkungen von liposomalem Daunorubicin auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Allerdings verursachte der Wirkstoff Daunorubicin testikuläre Atrophie und eine völlige Aplasie von Spermatozyten in den Hodenkanälchen männlicher Hunde bei Gabe von 0,25 mg/kg täglich (ungefähr das 8-fache der empfohlenen Dosis beim Menschen berechnet auf Basis von mg/m²).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Liposomen:

Colfoscerilstearat

Cholesterol

Citronensäure

Puffer:

Sucrose

Glycin

Calciumchlorid-Dihydrat Salzsäure Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

DaunoXome darf nur mit 5 %-iger Glucoselösung gemischt werden. Wenn DaunoXome mit salzhaltigen Mitteln gemischt wird, können die Liposomen agglutinieren. Zusätze, die Bakteriostatika wie Benzylalkohol oder andere detergensähnliche Moleküle enthalten, sollten ebenfalls vermieden werden, da solche Verbindungen die doppelschichtige Wand der Liposomen brechen können, was zu einer vorzeitigen Freisetzung des Wirkstoffes führt.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen DaunoXome und anderen Arzneimitteln beobachtet. Jedoch ist bekannt, dass der Wirkstoff Daunorubicin mit Heparin-Natrium und Dexamethasonphosphat physikalisch unverträglich ist. Ein Niederschlag bildet sich mit beiden Arzneimitteln. Das Arzneimittel soll alkalischen Lösungen (pH > 8,0), wegen der chemischen Instabilität der Glycosidbindung von Daunorubicin, nicht zugesetzt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit beträgt 12 Monate bei einer Lagerung bei 2 - 8° C.

Es wurde nachgewiesen, dass die gebrauchsfertige Zubereitung von DaunoXome mit 5 %-iger Glucoselösung chemisch und physikalisch stabil ist (Details siehe Tabelle unten).

Verdünnungs mittel	Verdünnungsverhältnis in ml zu ml	Endkonzentration Daunorubicin mg/ml	Chemische Stabilität bei 25°C
5 %-ige Glucoselösung	1:2	1,0	24 h
	1:4	0,5	24 h
	1:8	0,25	6 h
	1:10	0,2	Nicht empfohlen

Aus mikrobiologischen Gründen sollte verdünntes DaunoXome möglichst sofort nach der Zubereitung angewendet werden. Erfolgt die Anwendung nicht sofort, ist der Anwender selbst für die Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich, wobei für die Zubereitung mit 5 %-iger Glucoselösung 24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden sollten. Diese Empfehlung geht von einer Verdünnung unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen aus.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Kühlschrank (bei 2 - 8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

DaunoXome ist in sterilen 50-ml-Durchstechflaschen vom Typ I Ph. Eur. erhältlich. Jede Durchstechflasche enthält 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Der Verschluss besteht aus Butylkautschuk und einem Aluminiumsiegelring, der mit einer abnehmbaren Plastikkappe versehen ist. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche ist in einem weißen Karton verpackt. Jedem Karton ist eine Gebrauchsanweisung beigelegt.

Packungsgröße: 1 x 25 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Angebrochene Durchstechflaschen nicht zur weiteren Anwendung an Patienten aufbewahren. Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach einem Anwendungsgang nicht verbrauchte Infusionslösung ist zu entsorgen. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. optisch auf Unregelmäßigkeiten kontrollieren. Unregelmäßigkeiten können in Form von Niederschlägen oder Kristallbildungen sowie Veränderungen der roten durchsichtigen Farbe auftreten. Bei Beschädigungen der Durchstechflasche einschließlich Undichtigkeit oder Verfallserscheinungen das Arzneimittel nicht verwenden und entsprechend den Bedingungen für den Umgang mit Zytostatika entsorgen.

Die üblichen Verfahren zum korrekten Umgang und zur Beseitigung von Zytostatika sind einzuhalten.

Aseptische Arbeitsweise beachten. Aseptische Maßnahmen müssen bei jedem Schritt der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung eingehalten werden, da DaunoXome und die zur Verdünnung empfohlenen Infusionslösungen weder Konservierungsmittel noch Bakteriostatika enthalten.

Das benötigte Volumen DaunoXome in eine sterile Spritze aufziehen. Diese DaunoXome-Menge in einen sterilen Behälter mit der genauen Menge an 5 %-iger GlucoseInfusionslösung instillieren. Die empfohlene Konzentration nach Verdünnung beträgt 0,2 mg bis 1 mg Daunorubicin/ml Lösung. Über einen Zeitraum von 30 - 60 Minuten infundieren. Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die Lösung vor Verabreichung auf eventuelle Partikel optisch kontrolliert werden.

Warnhinweis: Die einzige Flüssigkeit, die mit DaunoXome gemischt werden darf, ist 5 %-ige Glucose-Infusionslösung. DaunoXome darf nicht mit salzhaltigen Mitteln oder Bakteriostatika wie Benzylalkohol oder mit irgendeiner anderen Lösung gemischt werden.

Ein In-line-Filter wird zur intravenösen Infusion von DaunoXome nicht empfohlen. Wird jedoch ein solcher Filter verwendet, sollte der durchschnittliche Porendurchmesser 5 pm nicht unterschreiten.

Falls DaunoXome in Kontakt mit Haut oder Hornhaut kommt, sofort mit viel kaltem Wasser spülen. Falls Anzeichen einer Entzündung auftreten, einen Arzt aufsuchen.

DaunoXome und alle Restmengen entsprechend den Bedingungen für den Umgang mit Zytostatika handhaben. Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

InterGal Pharma Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

36640.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung Datum der Zulassung: 19. März 1996

Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2000 / 24. Mai 2005 / 08. September 2011

10. Stand der Information 29 Juli 2014

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig