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• 07.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 18.02.2010   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

DaunoXome 2 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Wirkstoff: Daunorubicin

Daunorubicin als Citratsalz; entsprechend 2 mg/ml Daunorubicinbase, eingeschlossen in Liposomen.

Jede DaunoXome Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 50 mg Daunorubicin.

Sonstige Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche enthält eine durchsichtige rote liposomale Dispersion, frei von sichtbaren Partikeln.

DaunoXome ist zur Behandlung des AIDS-assoziierten (= epidemischen) Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4+-Zellzahlen (< 200 Zellen/mm³) und ausgeprägtem mukokutanem oder viszeralem Befall angezeigt.

DaunoXome sollte nicht zur Behandlung von AIDS-bedingten Kaposi-Sarkomen eingesetzt werden, die durch lokale Therapie wirksam behandelt werden können.

DaunoXome wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die empfohlene Initialdosis von DaunoXome bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom beträgt 40 mg/m²alle zwei Wochen. Die Dosierung von DaunoXome muss für jeden Patienten individuell angepasst werden. Die Therapie sollte fortgeführt werden, solange keine Progression auftritt.

DaunoXome muss vor der Verabreichung mit 5 %-iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Die empfohlene Konzentration nach Verdünnung beträgt 0,2 –1 mg Daunorubicin/ml Lösung. DaunoXome soll über einen Zeitraum von mindestens 30 - 60 Minuten intravenös verabreicht werden (siehe auch Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).

DaunoXome darf nicht intramuskulär, subkutan oder als Bolusinjektion angewendet werden.

DaunoXome ist ein liposomales Präparat und soll nicht abwechselnd mit herkömmlichem Daunorubicin verwendet werden.

Pädiatrische Patienten: DaunoXome wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten: Über die Sicherheit und Wirksamkeit von DaunoXome bei Patienten über 65 liegen keine Daten vor. Bei älteren Patienten kann es zu einer erhöhten Kardiotoxizität kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Nierenfunktionsstörungen:

DaunoXome wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht, daher wird DaunoXome in solchen Fällen nicht empfohlen.

Überempfindlichkeit gegenüber DaunoXome, einem der sonstigen Bestandteile oder anderen Anthracyclinen/Anthracendionen.

Stillzeit.

Kardiotoxizität

Bei DaunoXome und anderen Anthracyclinen besteht die Möglichkeit einer Kardiotoxizität, vor allem einer dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund von Kardiomyopathie. Die Symptome können plötzlich und möglicherweise erst Wochen oder Monate nach dem Absetzen der Therapie auftreten. Es kann zu einer irreversiblen Herzschädigung kommen. Zudem gibt es seltene Berichte von Todesfällen, meist bei Risikopatienten.

Das Risiko einer Kardiotoxizität steigt mit der kumulativen Gesamtdosis an Anthracyclinen. Vorsicht ist also bei Patienten geboten, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden oder eine Vorbehandlung (oder Begleittherapie) mit anderen kardiotoxischen Verbindungen wie 5‑Fluorouracil (5‑FU) erhalten hatten.

Ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko scheint bei älteren Menschen sowie bei Patienten zu bestehen, die bereits an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden oder eine mediastinale Bestrahlung erhalten haben. Bei der Anwendung von DaunoXome bei solchen Patienten ist deshalb erhöhte Vorsicht geboten. Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung sollten DaunoXome nur erhalten, wenn der Vorteil die Risiken überwiegt.

Die Erfahrungswerte mit Patienten, denen DaunoXome in hohen Dosierungen (mehr als 60 mg/m²) zur Behandlung von anderen Malignomen als dem Kaposi-Sarkom verabreicht wurde, zeigen ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko bei diesen Patienten.

Überwachung der Herzfunktion

Eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist bei Patienten, die mit DaunoXome behandelt werden, unbedingt erforderlich.

Eine durch Anthracycline hervorgerufene Kardiomyopathie geht normalerweise mit einer verringerten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) einher. Diese wird durch Echokardiographie oder MUGA (Multiple Gated Acquisition; quantitative Sequenzszintigraphie) Scan gemessen. Die Messung der LVEF bietet eine spezifischere Methode zur Überwachung der Herzfunktion als das EKG.

Vor Beginn einer Behandlung mit DaunoXome sollen bei allen Patienten ein EKG, eine Echokardiographie und eine LVEF-Messung durchgeführt werden, um die entsprechenden Ausgangswerte zu bestimmen. Diese Tests sollten dann regelmäßig während der Therapie wiederholt werden. Außerdem muss bei allen Patienten die LVEF gemessen werden, sobald eine kumulative Dosis von 320 mg/m²erreicht ist, und danach alle 160 mg/m², um jedwede Veränderungen der LVEF, bei denen es sich bei weitergeführter DaunoXome-Therapie um Anzeichen einer Kardiomyopathie handeln kann, im Frühstadium zu erfassen.

Bei Patienten, bei denen die Anwendung von DaunoXome das Risiko einer Kardiotoxizität birgt, oder denen DaunoXome in hohen Dosen verabreicht wird (z. B. 120 mg/m²oder mehr pro Zyklus), kann es bereits bei einer geringeren kumulativen Dosis DaunoXome zu einer eingeschränkten Herzfunktion kommen. Deshalb sollte in Betracht gezogen werden, die LVEF nach jedem Behandlungszyklus und vor jeder weiteren Gabe von DaunoXome zu messen.

Vorübergehende Veränderungen im EKG wie T-Wellen-Abflachung, S-T-Strecken-Senkung und leichte Arrhythmien sind keine zwingenden Gründe, um die Therapie mit DaunoXome abzubrechen. Eine verringerte QRS-Welle gilt als deutlicheres Anzeichen für eine Kardiotoxizität.

Bei Verdacht auf eine Kardiomyopathie und/oder wenn die LVEF gegenüber dem Wert vor Behandlungsbeginn deutlich verringert ist (z. B. um 20 %), und/oder wenn die LVEF geringer als erwartet ist (z. B. < 45 %) ist, muss der Vorteil einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer dauerhaften Herzschädigung abgewogen werden.

Bei klinischen Anzeichen einer Kardiotoxizität wird empfohlen, die Behandlung mit DaunoXome abzubrechen.

Hämatotoxizität

DaunoXome ist ein Knochenmarksuppressor. Der signifikanteste Effekt ist meist eine Neutropenie, mitunter in schwerer Ausprägung, die zu Fieber und einer Infektion führen kann. Auch eine Anämie oder eine Thrombozytopenie kann auftreten, ist aber meist weniger stark ausgeprägt. Eine längerfristige schwere  Knochenmarksuppression kann zu Sepsis oder Blutungen führen. Vor jeder Verabreichung von DaunoXome muss ein komplettes Blutbild erstellt und während der Therapie, soweit medizinisch erforderlich, überwacht werden.

Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von zwischenzeitlichen oder opportunistischen Infektionen hin beobachtet werden.

Bei Hämatotoxizität muss eventuell die DaunoXome-Dosis verringert bzw. die Behandlung unterbrochen oder verzögert werden. Zur Behandlung neutropenischer Patienten wurde der Kolonie-stimulierende Faktor G-CSF angewendet.

Vorsicht ist geboten, wenn DaunoXome mit anderen Wirkstoffen kombiniert wird, die die Funktion des Knochenmarks ebenfalls beeinträchtigen.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Es sollte besonders darauf geachtet werden, dass es während der Verabreichung zu keiner Extravasation von DaunoXome kommt. Eine paravenöse Verabreichung hat zu Hautrötungen, Schmerzen und Schwellungen an der Stelle der Gewebeinfiltration geführt. Diese Veränderungen sind normalerweise vorübergehend und klingen innerhalb von 6 Monaten ab. Dennoch muss eine lokalisierte Gewebsnekrose als mögliche Folge einer Extravasation in Betracht gezogen werden.

Bei Anzeichen oder Symptomen einer Extravasation (z. B. stechender Schmerz, Hautrötung) muss die Infusion sofort abgebrochen und über eine andere Vene fortgesetzt werden. Maßnahmen, durch die der Arzneistoff aus dem Liposom freigesetzt werden könnte (z. B. Aufbringen von Eis oder Kortikosteroiden, lokale Instillation eines Gegenmittels, lokale Kompression etc.) sollten vermieden werden.

Akute infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten, die mit DaunoXome behandelt wurden, wurden akute infusionsbedingte Reaktionen beobachtet. Zu den typischen Symptomen zählen Rückenschmerzen, Erröten (Flushing), Brustenge und Dyspnoe. Solche Infusionsreaktionen können sowohl beim ersten Kontakt des Patienten mit DaunoXome als auch bei der erneuten Exposition eines Patienten auftreten, der bereits früher ohne Probleme mit DaunoXome behandelt worden war. Infusionsbedingte Reaktionen treten meist innerhalb der ersten 10 Minuten der Infusion auf und klingen ab, wenn die Infusion verlangsamt oder gestoppt wird. Akute allergische/anaphylaktische Reaktionen, zu Teil in Kombination mit Hypotonie, wurden ebenfalls beschrieben.

Bei der begleitenden Anwendung von DaunoXome und anderen myelosuppressiven oder kardiotoxischen Wirkstoffen ist erhöhte Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Protease-Inhibitoren und Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind bekannte Hemmstoffe von Cytochrom P450 IIIA (CYP-3A) und spielen möglicherweise eine Rolle bei der Inhibition des Arzneistoff-Transportproteins, dem P-Glycoprotein (P-gp). Daunorubicin und andere Anthracycline werden eventuell zu einem gewissen Grad von CYP-3A metabolisiert und dienen bekanntlich auch als Substrate für P-gp. Aus diesem Grund besteht theoretisch eine Wechselwirkung zwischen DaunoXome und diesen beiden Gruppen antiviraler Therapeutika. Derzeit liegt eine Studie vor, die zeigt, dass Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von DaunoXome haben. Es ist eine begrenzte Datenmenge aus einer kleineren Studie vorhanden, bei der Patienten mit und ohne Protease-Inhibitoren behandelt wurden, und die darauf hinweist, dass keine größeren Veränderungen der Toxizität im Zusammenhang mit DaunoXome auftreten.

Bei der begleitenden Anwendung von DaunoXome und anderen myelosuppressiven oder kardiotoxischen Wirkstoffen ist erhöhte Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Daunorubicin, der wirksame Bestandteil von DaunoXome, Daunorubicin, zeigte in In‑vitro‑ und In‑vivo‑Studien mutagene, teratogene und kanzerogene Eigenschaften.

DaunoXome kann zu schweren Geburtsfehlern führen und sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer es ist eindeutig erforderlich. Die Mutter muss in diesem Fall über das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Für den Zeitraum, in dem sie selbst oder ihr Partner mit DaunoXome behandelt werden, sowie für 24 Wochen nach Absetzen der DaunoXome-Therapie müssen Frauen im gebärfähigen Alter unbedingt wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen.

Stillen ist während der Behandlung mit DaunoXome kontraindiziert.

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von DaunoXome auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten aber darauf hingewiesen werden, dass Schwindelgefühl während der Behandlung mit DaunoXome beobachtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung mit DaunoXome stehen, nach System-Organ-Klasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: Sehr häufig 10 %; häufig 1 % und < 10 %; gelegentlich 0,1 % und < 1 %; selten 0,01 % und < 0,1 %, sehr selten < 0,01 %.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen

Gelegentlich: Sepsis, septischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarksuppression, Agranulozytose, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und Anämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Allergische ReaktionenSelten: Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel

Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Gelegentlich: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie

Selten: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis, Schleimhautentzündungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie

Selten: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (siehe unten)

In seltenen Fällen trat bei Leukämie-Patienten, die mit hoch dosiertem DaunoXome und Cytarabin behandelt wurden, ein palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) auf. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch Schwellungen, Schmerzen, Kribbeln und Hautrötungen an den Handflächen und Fußsohlen und kann bei manchen Patienten zu einer Abschuppung der Haut führen. Als Gegenmaßnahme muss eventuell die Dosis verringert oder die Behandlung verzögert werden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Infusionsassoziierte Reaktionen (z.B. Rückenschmerzen, Erröten (Flushing) von Gesicht und Nacken, Brustenge und Dyspnoe) (siehe Abschnitt 4.4), Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost

Häufig: Eine Extravasation an der Einstichstelle kann zu Hautrötungen, Schmerzen und Schwellungen führen (siehe Abschnitt 4.4)

Aus der Erfahrung mit nicht-liposomalen Anthracyclinzubereitungen würde sich eine Überdosierung erwartungsgemäß in einer Knochenmarksuppression äußern. Darüber hinaus können weitere Nebenwirkungen, wie Kardiomyopathie, deutlicher auftreten. Bei einer Überdosierung sollten die Knochenmarks- und die Herzfunktion sorgfältig überwacht und schwere Nebenwirkungen entsprechend therapiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel, ATC-Code: L01DB02

Der arzneilich wirksame Bestandteil von DaunoXome ist Daunorubicin, ein aus Streptomyces coeruleorubidus gewonnenes zytotoxisches Anthracyclin-Antibiotikum. Der genaue Mechanismus der Anti-Tumor-Aktivität von Daunorubicin ist nicht bekannt. Es wird allgemein angenommen, dass die Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese für die meisten zytotoxischen Effekte verantwortlich ist. Diese Hemmung wird möglicherweise durch eine Einlagerung des Anthracyclins zwischen benachbarte Basenpaare der DNA-Doppelhelix hervorgerufen, wodurch eine zur Replikation notwendige Entspiralisierung verhindert wird. Daunorubicin hat außerdem antibakterielle und immunsuppressive Eigenschaften.

DaunoXome ist ein liposomales Präparat aus Daunorubicin, das so formuliert ist, dass der Wirkstoff möglichst lang im Blutkreislauf verbleibt und eine möglichst hohe Tumorselektivität von Daunorubicin erreicht wird. Solange es sich im Blutkreislauf befindet, wird das eingeschlossene Daunorubicin durch die Formulierung von DaunoXome vor chemischem und enzymatischem Abbau geschützt, die Proteinbindung vermindert und allgemein die Aufnahme durch normales (d. h. nicht zum retikuloendothelialen System gehöriges) Gewebe reduziert.

Tumorselektivität von DaunoXome wurde bei transplantierten Tumoren im Tierexperiment nachgewiesen. Der exakte Mechanismus der Freisetzung von Daunorubicin aus DaunoXome zur Penetration in feste Tumoren in situ ist nicht bekannt. Man nimmt jedoch an, dass dieser auf die verstärkte Permeabilität der tumorösen Gefäßneubildungen für Partikel in der Größe von DaunoXome zurückzuführen ist. Die DaunoXome-Vesikel dringen als ganze Liposomen in die Zellen ein. Dann erst kommt es zur Spaltung der Liposome mit intrazellulärer Freisetzung von Daunorubicin. Pharmakokinetische Studien zeigen auch messbare Spiegel von freiem Daunorubicin im Plasma, was zu einer zusätzlichen Antitumorwirkung führen kann. Ergebnisse aus In-vivo-Studien an der Maus, z. B. zur Antitumoraktivität, gemessen als zunehmende mittlere Überlebenszeit und verringerte Tumorgröße, zeigten bei optimaler Dosierung eine bessere Wirksamkeit von DaunoXome verglichen mit Daunorubicin. Klinische Studien, in denen liposomales und herkömmliches Daunorubicin verglichen werden, sind nicht durchgeführt worden.

Nach der Verabreichung von DaunoXome liegt Daunorubicin im Plasma an Liposome gebunden oder als freier Wirkstoff (proteingebunden und nicht-proteingebunden) vor.

Die pharmakokinetischen Daten für freies Daunorubicin sind unbefriedigend und teilweise mit Mängeln behaftet, da die analytischen Methoden nicht zwischen Daunorubicin und Daunorubicinol unterscheiden konnten. Nach der Verabreichung von herkömmlichem Daunorubicin (80 mg/m²) als intravenöser Bolus erreichten die Plasmaspiegel ungefähr 0,4 ± 0,6 µg/ml nach 15 Minuten. Die Spiegel fielen unter 0,1 µg/mlinnerhalb von etwa 24 - 36 Stunden. Das Verteilungsvolumen betrug 1055 ± 235 l; Daunorubicin weist eine beträchtliche Gewebsbindung auf. Die Clearance betrug ungefähr 223 ml/min, die AUC ungefähr 10,3 µg.h/ml. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zeigt einen Zweiphasen-Verlauf. Die langsame Elimination ist vermutlich durch die langsame Freisetzung aus der Gewebsbindung bedingt. Ein geringer Teil Daunorubicin wird mit dem Urin, der größte Teil wahrscheinlich biliär ausgeschieden.

DaunoXome wurde intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten in Dosen von 10 bis 80 mg/m²verabreicht. Die AUC war etwas größer als es der Dosissteigerung entsprach. Durchschnittliche maximale Spiegel des Gesamt-Daunorubicins nach 40 mg/m²betrugen 18 µg/ml (Spannbreite 15 – 22 µg/ml). Die Gesamt-Clearance betrug ungefähr 10 ml/min (Spannbreite 7 – 15). Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 4 l (Spannbreite 2 – 6 l). Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit betrug 4 Stunden (Spannbreite 3 - 6 Stunden). Maximale Daunorubicinol-Spiegel betrugen weniger als 0,3 µg/ml nach i.v.-Verabreichung von 40 mg/m²DaunoXome.

Die Exposition, ausgedrückt als AUC des Gesamt- Daunorubicin-Spiegels, im Anschluss an die Verabreichung von 80 mg/m²DaunoXome war ungefähr 36-fach höher als bei der Verabreichung von 80 mg/m²konventionellem Daunorubicin.

Daunorubicin ist in vitround in vivomutagen, und in vivokarzinogen. Bei mit Daunorubicin behandelten Ratten wurde eine hohe Inzidenz von Brusttumoren beobachtet. Obwohl keine Untersuchungen mit DaunoXome gemacht wurden, ist es sehr wahrscheinlich, dass DaunoXome das gleiche mutagene Potenzial besitzt.

In Untersuchungen an Ratten führten sowohl DaunoXome als auch Daunorubicin zu renalen Schädigungen; jedoch wurden renale Schädigungen während der klinischen Anwendung von Daunorubicin nicht beobachtet. In Untersuchungen an Mäusen wurden kardiotoxische Effekte für DaunoXome beschrieben. In der klinischen Anwendung hat DaunoXome, soweit dies bisher geprüft ist, eine geringere Kardiotoxizität als Daunorubicin gezeigt.

Bei Mäusen zeigte die einmalige i.v.-Gabe von DaunoXome keine höhere myelosuppressive Wirkung als eine äquivalente Menge an freiem Daunorubicin.

Liposomen: Colfoscerilstearat, Cholesterol, Citronensäure

Puffer: Sucrose, Glycin, Calciumchlorid-Dihydrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

DaunoXome darf nur mit 5 %-iger Glucoselösung gemischt werden. Wenn DaunoXome mit salzhaltigen Mitteln gemischt wird, können die Liposome agglutinieren. Zusätze, die Bakteriostatika wie Benzylalkohol oder andere detergensähnliche Moleküle enthalten, sollten ebenfalls vermieden werden, da solche Verbindungen die doppelschichtige Wand der Liposome brechen können, was zu einer vorzeitigen Freisetzung des Wirkstoffes führt.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen DaunoXome und anderen Arzneimitteln beobachtet. Jedoch ist bekannt, dass der Wirkstoff Daunorubicin mit Heparin-Natrium und Dexamethasonphosphat physikalisch unverträglich ist. Ein Niederschlag bildet sich mit beiden Arzneimitteln. Das Arzneimittel soll alkalischen Lösungen (pH > 8,0), wegen der chemischen Instabilität der Glycosidbindung von Daunorubicin, nicht zugesetzt werden.

Die Haltbarkeit beträgt 12 Monate bei einer Lagerung bei 2 - 8° C.

Es wurde nachgewiesen, dass die gebrauchsfertige Zubereitung von DaunoXome mit 5 %-iger Glucoselösung chemisch und physikalisch stabil ist; Details siehe Tabelle unten.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte verdünntes DaunoXome möglichst sofort nach der Zubereitung angewendet werden. Erfolgt die Anwendung nicht sofort, ist der Anwender selbst für die Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich, wobei für die Zubereitung mit 5 %-iger Glucoselösung 24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden sollten.Diese Empfehlung geht von einer Verdünnung unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen aus.

Verdünnungs­mittel	Verdünnungs­verhältnis in ml zu ml	Endkonzentration Daunorubicin mg/ml	Chemische Stabilität bei 25°C
5 %-ige Glucoselösung	1:2	1,0	24 h
	1:4	0,5	24 h
	1:8	0,25	6 h
	1:10	0,2	Nicht empfohlen

Das Infusionslösungskonzentrat im Kühlschrank (bei 2 - 8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

DaunoXome ist in sterilen 50-ml-Glas-Durchstechflaschen vom Typ I Ph. Eur. erhältlich. Jede Durchstechflasche enthält 25 ml Infusionslösungskonzentrat. Der Verschluss besteht aus Butylkautschuk und einem Aluminiumsiegelring, der mit einer abnehmbaren Plastikkappe versehen ist. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche ist in einem weißen Karton verpackt. Jedem Karton ist eine Gebrauchsanweisung beigelegt.

Packungsgröße 1 x 25 ml.

Angebrochene Durchstechflaschen nicht zur Anwendung bei weiteren Patienten aufbewahren. Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach einem Anwendungsgang nicht verbrauchte Infusionslösung ist zu verwerfen. Das Infusionslösungskonzentrat optisch auf Unregelmäßigkeiten kontrollieren. Unregelmäßigkeiten können in Form von Niederschlägen oder Kristallbildungen sowie Veränderungen der roten durchsichtigen Farbe auftreten. Bei Beschädigungen der Durchstechflasche einschließlich Undichtigkeit oder Verfallserscheinungen das Produkt nicht verwenden und entsprechend den Bedingungen für den Umgang mit Zytostatika entsorgen.

Die üblichen Verfahren zum korrekten Umgang und zur Beseitigung von Zytostatika sind einzuhalten.

Aseptische Arbeitsweise beachten.Aseptische Kautelen müssen bei jedem Schritt der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung eingehalten werden, da DaunoXome und die zur Verdünnung empfohlenen Infusionslösungen weder Konservierungsmittel noch Bakteriostatika enthalten.

Das benötigte Volumen DaunoXome in eine sterile Spritze aufziehen. Diese DaunoXome-Menge in einen sterilen Behälter mit der genauen Menge an 5 %-iger Glucose-Infusionslösung instillieren. Die empfohlene Konzentration nach Verdünnung beträgt 0,2 mg bis 1 mg Daunorubicin/ml Lösung. Über einen Zeitraum von 30 - 60 Minuten infundieren. Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die Lösung vor Verabreichung auf eventuelle Partikel optisch kontrolliert werden.

Warnhinweis:Die einzige Flüssigkeit, die mit DaunoXome gemischt werden darf, ist 5 %-ige Glucose­-Infusionslösung.DaunoXome darf nicht mit salzhaltigen Mitteln oder Bakteriostatika wie Benzylalkohol oder mit irgendeiner anderen Lösung gemischt werden.

Ein In-line-Filter wird zur intravenösen Infusion von DaunoXome nicht empfohlen. Wird jedoch ein solcher Filter verwendet, sollte der durchschnittliche Porendurchmesser 5 m nicht unterschreiten.

Falls DaunoXome in Kontakt mit Haut oder Hornhaut kommt, sofort mit viel kaltem Wasser spülen. Falls Anzeichen einer Entzündung auftreten, einen Arzt aufsuchen.

DaunoXome und alle Restmengen entsprechend den Bedingungen für den Umgang mit Zytostatika handhaben. Nicht verbrauchte Arzneimitteloder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Gilead Sciences GmbH

Fraunhoferstraße 17

82152 Martinsried

Deutschland

Telefon: + 49 89 89 98 90-0

36640.00.00

Datum der Zulassung:19. März 1996

Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2000 / 24. Mai 2005 / 14. Februar 2008

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht gemäss § 48 Abs. 1 und Abs. 2 Nr. 1 AMG.