Daunoxome 2 Mg/Ml, Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 04.04.2003 Gebrauchsinformation (deutsch) change

Diese Gebrauchsinformation enthält wichtige Informationen zur Verwendung von DaunoXome. Bitte lesen Sie diese vor Anwendung des Arzneimittels aufmerksam durch.

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GEBRAUCHSINFORMATION

DaunoXome^®

Wirkstoff: Daunorubicin

Zusammensetzung

1 Einzeldosis-Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen Dispersion zur intravenösen Infusion enthält:

Arzneilich wirksamer Bestandteil nach Art und Menge

Daunorubicin-Hydrochlorid EP 53,46 mg als Citratsalz; entsprechend 50 mg Daunorubicin, eingeschlossen in Liposomen.

Sonstige Bestandteile

Die angegebene Wirkstoffmenge ist in Liposome eingeschlossen, die Colfoscerilstearat, Cholesterol und Zitronensäure enthalten.

Ferner sind als Puffer Saccharose, Glycin, Calciumchlorid 2 H₂O sowie Wasser für Injektionszwecke und zur pH-Einstellung Natriumhydroxid und Salzsäure enthalten.

Darreichungsform und Inhalt

1 Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer liposomalen Dispersion zur intravenösen Infusion.

DaunoXome ist ein Zytostatikum

Name des pharmazeutischen Unternehmers

Gilead Sciences GmbH

Fraunhoferstrae 17

82152 Martinsried/München

Tel.: 089 899 890 0

Fax: 089 899 890 90

Name des Herstellers

Gilead Sciences Ltd.

Unit 13

Stillorgan Industrial Park

Blackrock, County Dublin

Ireland

Anwendungsgebiete

DaunoXome ist zur Behandlung des AIDS assoziierten (= epidemischen) Kaposi-Sarkoms (eine bösartige Erkrankung des Bindegewebes der Haut und von Organen, die von Schleimhäuten umgeben sind) bei Patienten mit niedrigen CD₄⁺-Zellzahlen (< 200 Zellen/mm³) (bestimmte weiße Blutzellen des Immunsystems) und ausgeprägtem mukokutanem (Haut- und Schleimhaut betreffendem) oder viszeralem (die Eingeweide betreffendem) Befall angezeigt.

DaunoXome sollte nicht zur Behandlung von AIDS-bedingten Kaposi-Sarkomen eingesetzt werden, die durch lokale Behandlung wirksam behandelt werden können.

Gegenanzeigen

Wann darf DaunoXome nicht angewendet werden?

DaunoXome darf nicht bei Patienten angewendet werden, die eine starke Überempfindlichkeitsreaktion gegen DaunoXome, gegen einen der Bestandteile oder andere Anthracycline/Anthracendione gezeigt haben, es sei denn, die Vorteile einer Behandlung rechtfertigen die Risiken.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:

Während Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung von DaunoXome kontraindiziert.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

DaunoXome ist ein Knochenmarksuppressor. Besondere Vorsicht ist geboten wenn DaunoXome mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird, die die Funktion des Knochenmarks ebenfalls beeinträchtigen.

Wegen der Zusammensetzung von DaunoXome ist erhöhte Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von parenteraler Lipid-Ernährung oder anderen liposomalen Produkten geboten.

Es sollte besonders darauf geachtet werden, dass es während der Verabreichung von DaunoXome zu keiner Extravasation kommt.

Eine paravenöse Verabreichung von DaunoXome hat zu Erythemen, Schmerzen und Schwellungen geführt, die gemäss den einrichtungsinternen Vorschriften zu behandeln sind. Die beobachteten Veränderungen waren vorübergehend und klangen innerhalb von 6 Monaten ab.

Eine Nekrose gilt weiterhin als mögliche Folge der Extravasation von DaunoXome._s Sollte es unter Gabe von DaunoXome zu einer Extravasation kommen, möglichst Maßnahmen vermeiden, durch die der Arzneistoff aus dem Liposom freigesetzt werden könnte (wie lokale Instillation eines Antidots, lokale Kompression etc.).

Daunorubicin kann vererbbare genetische Schäden verursachen. Patienten, die mit DaunoXome behandelt werden, sollten während der Therapie und bis zu 6 Monaten danach unbedingt ein empfängnisverhütendes Mittel verwenden. Im Falle einer Befruchtung in diesem Zeitraum ist eine genetische Beratung angezeigt.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit des Arzneimittels bei Patienten mit Splenektomie, mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor. Als Leberfunktionsstörung wurde ein Gesamtbilirubinwert in Höhedes 1,5fachen des oberen Normwertes und ein Verhältnis von SGOT/SGPT in Höhedes 3fachen des oberen Normwertes definiert. Als Nierenfunktionsstörung wurde ein Serumkreatininwert größer als 130 µmol/l definiert.

Warnhinweis:

Beim Umgang mit Daunorubicin ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung des Daunorubicins gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Die Zubereitung der Infusionslösungen hat in speziellen Sicherheitswerkbänken zu erfolgen. Besondere Vorsicht ist auch bei Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicin oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Anwendung bei Kindern und älteren Menschen

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von DaunoXome wurde bei Kindern und älteren Menschen bisher nicht nachgewiesen.

Therapieüberwachung

Eine bekannte Nebenwirkung der Therapie mit DaunoXome ist die Knochenmarksuppression, weshalb eine häufige Überprüfung der Knochenmarkfunktion empfohlen wird. Zur Behandlung neutropenischer Patienten wurde der Kolonie-stimulierende Faktor G-CSF angewendet.

Da mit DaunoXome eine kleine Anzahl kardialer Ereignisse beobachtet wurde, ist die Möglichkeit einer Kardiotoxizität,vor allem dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund von Kardiomyopathie und abnehmender linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) in Betracht zu ziehen. In einer Gruppe mit 979 an Kaposi-Sarkom leidenden Patienten entwickelte ein Patient CHF und bei acht Patienten trat eine Verringerung der LVEF ohne klinische Symptome auf. Die mittlere kumulative DaunoXome-Dosis lag bei diesen neun Patienten bei 320 mg/m². Alle Patienten, die mit DaunoXome behandelt werden, sollten routinemäßig durch EKG-Untersuchungen überwacht werden. Vorübergehende EKG-Veränderungen wie z.B. T-Wellen-Abflachung, S-T-Strecken-Senkung und leichte Arrhythmien sind keine zwingenden Gründe, um die Therapie mit DaunoXome zu unterbrechen.

Eine spezifischere Methode zur Bewertung und Überwachung der Herzfunktion im Vergleich zum EKG, ist die Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiographie oder vorzugsweise durch MUGA (Multiple Gated Acquisition; quantitative Sequenzszintigraphie). Patienten mit einem erhöhten Kardiomyopathie-Risiko sollten bereits vor Behandlungsbeginn untersucht werden und sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Außerdem wird bei allen Patienten die Messung der LVEF bei einer kumulativen Dosis von 320 mg/m² und alle 160 mg/m² danach empfohlen, um alle Veränderungen der LVEF, bei denen es sich bei weitergeführter DaunoXome-Therapie um ein Anzeichen einer Kardiomyopathie handeln kann, im Frühstadium zu erfassen. Bei Patienten, die pro Behandlungszyklus Dosen von 120 mg/m²oder mehr erhalten, ist ab dem zweiten Zyklus eine Bestimmung der LVEF zu erwägen.

Wenn eine Kardiomyopathie vermutet wird und/oder die LVEF gegenüber dem Wert vor Behandlungsbeginn deutlich verringert und/oder die LVEF geringer als ein prognostisch relevanter Wert (z.B. < 45 %) ist, sollte eine Biopsie des Endomyokards durchgeführt werden. Der Vorteil einer Weiterführung der Therapie muss danach sehr sorgfältig gegenüber dem Risiko einer dauerhaften Herzschädigung abgewogen werden.

Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige Veränderungen im EKG, und ebenso noch mehrere Wochen nach Abbruch der Therapie auftreten. Bei mit Anthracyclinen behandelten Patienten sind nur wenige Todesfälle bekannt, die möglicherweise auf dieser Art von Kardiotoxizität beruhten. Falls ein Testergebnis Hinweise auf eine mögliche Herzschädigung durch die Therapie mit DaunoXome ergibt, muss der Vorteil einer Fortsetzung der Therapie sehr sorgfältig gegenüber dem Risiko abgewogen werden.

Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung sollten DaunoXome nur erhalten, wenn der Vorteil die Nachteile überwiegt. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, die bereits andere Anthracycline erhalten haben, da hierdurch das Risiko für kardiale Ereignisse erhöht werden kann. Dabei ist auch jede vorhergehende (oder begleitende) Therapie mit kardiotoxischen Substanzen wie beispielsweise 5-FU zu berücksichtigen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und Benutzung von Maschinen:

Es liegen keine Daten vor über die Auswirkungen von DaunoXome auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Wechselwirkungen

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von DaunoXome?

Protease-Inhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind bekannte Hemmstoffe gegen Cytochrom P450 IIIA (CYP-3A) und spielen möglicherweise eine Rolle bei der Inhibition des Arzneistoff-Transportproteins, dem P-Glycoprotein (P-gp).

Daunorubicin und andere Anthracycline werden eventuell zu einem gewissen Grad von CYP-3A metabolisiert und dienen bekanntlich auch als Substrate für P-gp.Aus diesem Grund besteht theoretisch eine Wechselwirkung zwischen DaunoXome und diesen beiden Gruppen antiviraler Therapeutika.Derzeit liegt eine Studie vor, die zeigt, dass Protease-Inhibitoren (PI) und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von DaunoXome haben. Es ist eine begrenzte Datenmenge aus einer kleineren Studie vorhanden, bei der Patienten mit und ohne Protease-Inhibitoren behandelt wurden, und die darauf hinweist, dass keine größeren Veränderungen der Toxizität im Zusammenhang mit DaunoXome auftreten._}

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Wieviel und wie oft sollte DaunoXome verabreicht werden?

Die Dosierung von DaunoXome muss für jeden Patienten individuell angepasst werden. Die Therapie soll mit einer Infusion von 40 mg/m²Daunorubicin alle zwei Wochen begonnen werden.

Wie und wann sollte DaunoXome verabreicht werden?

DaunoXome muss vor der Verabreichung mit 5%iger Glucose-Infusionslösung verdünnt werden. Die so erhaltene Infusionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Die empfohlene Daunorubicin-Konzentration nach Verdünnung liegt zwischen 0,2 mg und 1 mg/ml Lösung.

DaunoXome soll über einen Zeitraum von 30-60 Minuten intravenös verabreicht werden.

Aseptische Kautelen müssen bei jedem Schritt der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung eingehalten werden, da DaunoXome und die zur Verdünnung empfohlene Infusionslösung weder Konservierungsmittel noch Bakteriostatika enthalten.

Das benötigte Volumen DaunoXome in eine sterile Spritze aufziehen. Diese DaunoXome-Menge in einen sterilen Behälter mit der genauen Menge an 5%igerGlucoseinfusionslösung instillieren. Die empfohlene Konzentration nach Verdünnung beträgt 0,2 mg bis 1 mg Daunorubicin/ml Lösung. Über einen Zeitraum von 30-60 Minuten infundieren. Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die Lösung vor Verabreichung auf eventuelle Partikel optisch kontrolliert werden.

Warnhinweis:

Die einzige Flüssigkeit, die mit DaunoXome gemischt werden darf, ist 5%ige Glucoseinfusionslösung. DaunoXome darf nicht mit salzhaltigen Mitteln oder Bakteriostatika, wie Benzylalkohol, oder mit irgendeiner anderen Lösung gemischt werden.

Ein In-line-Filter wird zur intravenösen Infusion von DaunoXome nicht empfohlen. Wird jedoch ein solcher Filter verwendet, sollte der durchschnittliche Porendurchmesser 5 m nicht unterschreiten.

Wie lange sollte DaunoXome verabreicht werden?

Die Therapie sollte fortgeführt werden solange keine Progression auftritt.

Hinweis für Diabetiker:

Eine Durchstechflasche DaunoXome enthält 2,125 g Saccharose, was ca. 0,18 BE entspricht.

Anwendungsfehler und Überdosierung

DaunoXome darf nur mit 5%iger Glucoselösung gemischt werden. Wenn DaunoXome mit salzhaltigen Mitteln gemischt wird, können die Liposomen agglutinieren.

Zusätze, die Bakteriostatika, wie Benzylalkohol, oder andere detergensähnliche Moleküle enthalten, sollten vermieden werden, da solche Verbindungen die doppelschichtige Wand der Liposomen brechen können, was zu einer vorzeitigen Freisetzung des Wirkstoffes führt.

Bisher wurden keine Inkompatibilitäten zwischen DaunoXome und anderen Arzneimitteln beobachtet. Jedoch ist bekannt, dass der Wirkstoff Daunorubicin mit Heparin-Natrium und Dexamethasonphosphat physikalisch unverträglich ist. Ein Niederschlag bildet sich mit beiden Arzneimitteln.

Das Arzneimittel soll alkalischen Lösungen (pH > 8,0) wegen der chemischen Instabilität der Glycosidbindung von Daunorubicin nicht zugesetzt werden.

Aus der Erfahrung mit nicht-liposomalen Anthracyclinzubereitungen würde sich eine Überdosierung erwartungsgemäß in einer Knochenmarksuppression äußern. Darüber hinaus können weitere Nebenwirkungen, wie Kardiomyopathie, deutlicher auftreten. Unter diesen Umständen sollte die Knochenmarkfunktion sorgfältig überwacht und schwere Nebenwirkungen entsprechend therapiert werden.

Falls DaunoXome mit der Haut oder der Hornhaut in Kontakt kommt, muss das betroffene Gebiet mit ausreichenden Mengen Wasser gespült werden. Falls sich Zeichen einer Entzündung zeigen, soll der Patient einen Arzt aufsuchen (s. a. "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise").

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von DaunoXome auftreten?

Die dosislimitierende Toxizität von DaunoXome besteht in der Knochenmarksuppression und speziell in der Granulozytopenie.

Häufig treten auf:

(> 1/100)

Allgemein: Fieber, Rückenschmerzen, Erröten (Flushing) von Gesicht und Nacken,
Brustenge, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, Schleimhautentzündungen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Stomatitis

Blut: Knochenmarksuppression

Knochenmarksuppression (bei einer Dosis von 40 mg/m² alle zwei Wochen):

Leukopenie (WHO Grad 3 oder 4) bei 38% der Patienten und in 12% der Behandlungszyklen. Granulozytopenie (WHO Grad 3 und 4) bei 51% der Patienten und in 13% der Behandlungszyklen. Bei Patienten mit Malignomen oder HIV-Infektion ist das Immunsystem bereits beeinträchtigt. Zytotoxische Mittel einschließlich DaunoXome können die Zahl der Granulozyten reduzieren und folglich eine weitere Immunsuppression hervorrufen. Diese Patienten sind deshalb empfänglicher für febrile Neutropenie und Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen.

Es ist unklar, ob eine Behandlung mit Zytostatika die Progression der zugrundeliegenden HIV-Infektion beeinflusst.

Rückenschmerzen, Erröten (Flushing) von Gesicht und Nacken, Brustenge:

Diese Symptome können während der ersten Infusion des Patienten auftreten aber auch bei Patienten denen bereits DaunoXome ohne Zwischenfall verabreicht wurde. Diese Kombination von Symptomen ist nicht immer dosisabhängig und tritt im allgemeinen innerhalb der ersten zehn Minuten während der Infusion auf. Die Ätiologie ist unklar. Die Symptome klingen normalerweise ab, wenn die Infusion verlangsamt oder gestoppt wird. Acetaminophen kann zur Analgesie benutzt werden.

Allergische Reaktionen können ebenfalls auftreten und wurden in Zusammenhang mit niedrigem Blutdruck beschrieben.

Alopezie:Bei etwa 8% der Patienten wurde eine leichte Alopezie beobachtet.

Stomatitis:Bei 10% der Patienten wurde eine leichte Stomatitis beobachtet. Nur bei einem Patient trat eine schwere Stomatitis auf.

In klinischen Studien mit an Kaposi-Sarkom leidenden Patienten, die alle zwei Wochen mit einer Dosis von 40 mg/m²behandelt wurden, trat eine dekompensierte Herzinsuffizienz selten auf (1 Fall unter 979 behandelten Patienten). Aufgrund der begrenzten Erfahrung kann eine sichere Grenze für die kumulative Dosis nicht festgelegt werden.

Aus klinischen Studien mit höheren Dosen (alle drei Wochen 60 bis 180 mg/m²) geht hervor, dass ein Trend zu einer höheren Auftrittshäufigkeit von dekompensierter Herzinsuffizienz besteht. Folglich sollte während und nach der Therapie mit DaunoXome auf die Möglichkeit des Auftretens einer Anthracyclin/-cendion -induzierten Kardiomyopathie geachtet werden.

Treten Nebenwirkungen auf, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, ist dies dem Arzt oder Apotheker mitzuteilen.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Es wurde nachgewiesen, dass die gebrauchsfertige Zubereitung von DaunoXome mit 5%iger Glucoselösung chemisch und physikalisch stabil ist; Details siehe Tabelle unten.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte verdünntes DaunoXome möglichst sofort nach der Zubereitung angewendet werden. Erfolgt die Anwendung nicht sofort, ist der Anwender selbst für die Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich, wobei für die Zubereitung mit 5%iger Glucoselösung 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschritten werden sollten. Diese Empfehlung geht von einer Verdünnung unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen aus.

Verdünnungsmittel	Verdünnungsverhältnis in ml zu ml	Endkonzentration Daunorubicin mg/ml	Chemische Stabilität bei 25°C
5%ige Glucoselösung	1:2	1,0	24h
	1:4	0,5	24h
	1:8	0,25	6h
	1:10	0,.2	Nicht empfohlen

Wie ist DaunoXome aufzubewahren?

Bei 2°C - 8°C aufbewahren. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.

Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Restmengen des Infusionslösungskonzentrats oder der zubereiteten Lösung nicht zur Anwendung bei weiteren Patienten aufbewahren, sondern als Sondermüll entsorgen.

Stand der Information

März 2003

Juni 2001 1